알츠하이머병에 대한 잠재적인 치료 옵션으로서의 리포솜 기반 약물 전달

ali.ma@wecistanche.com

Carely Hernandez, Surabhi Shukla*

추상적인

알츠하이머병뇌의 위축을 초래하고 미국에서 65세 이상인 거의 580만 명이 인지 기능을 상실하는 신경퇴행성 질환입니다.알츠하이머질병치매와 관련이 있으며 기억력, 사고력, 사회성 기술의 점진적인 쇠퇴는 결국 개인이 더 이상 독립적으로 일상 활동을 수행할 수 없는 지점에 이르게 합니다. 현재 시판되고 있는 약물은 일시적으로 증상을 완화시켜주지만 알츠하이머병의 진행을 늦추는 데는 성공하지 못합니다. 혈뇌장벽으로의 약물 전달의 어려움으로 인해 치료 및 치료법이 제한되었습니다. 여러 연구를 통해 일반적으로 전신 전달 약물을 통해 표적 영역에 도달하지 못하는 혈액-뇌 장벽을 통해 필요한 약물을 수송하기 위한 소포의 식별이 이루어졌습니다. 최근 리포솜은 혈액뇌장벽을 넘지 못하는 약물을 운반하는 실용적인 약물전달물질로 떠오르고 있다. 리포솜은 나노입자 약물 전달의 구성 요소로 사용되고 있습니다. 생체 적합성으로 인해 친유성 및 친수성 치료제를 혈액 뇌 장벽을 통해 뇌 세포로 운반하는 능력을 보유합니다. 연구는 신경퇴행성 장애의 치료에서 리포솜 기반 약물 전달의 중요성을 나타냅니다. 아이디어는 적절하게 조작된 리포솜 내부에 약물을 캡슐화하여 치료에 대한 반응을 생성하는 것입니다. 리포솜은 특정 질병 부위를 표적으로 하도록 설계되었으며 리포솜의 여러 표면 변형은 알츠하이머병 관리에 대한 임상적 경로를 만들기 위한 연구 중입니다. 이 리뷰는알츠하이머질병뇌로의 약물 전달과 관련된 문제와 리포솜 약물 전달이 알츠하이머병 치료를 위한 약물 전달 방법으로서 중요한 역할을 할 수 있는 방법을 강조합니다. 이 리뷰는 또한 리포솜의 변이에 대해 약간의 조명을 제공합니다. 또한 현재 연구되고 있거나 치료에 사용되는 리포솜 제형에 중점을 둡니다.알츠하이머질병또한 알츠하이머병에서 리포솜 기반 약물 전달의 미래 전망에 대해 논의합니다.
핵심어: 알츠하이머병; 베타-아밀로이드; 혈액뇌장벽; 뇌 전달; 약물 전달 시스템; 캡슐화된 약물; 리포솜; 나노입자; 신경퇴행성 질환; 페길화; 표적 배달; 타우

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소개

알츠하이머병(AD)는 기억력, 추리력, 판단력에 문제를 일으키는 신경퇴행성 장애입니다. 현재 알츠하이머병에 대한 치료법이나 치료법은 없습니다. 사용 가능한 약물은 증상 관리에만 도움이 됩니다. 알츠하이머병의 진단은 알츠하이머병과 관련된 뇌 위축을 유발할 수 있는 주범 단백질 중 하나인 베타-아밀로이드 단백질 축적을 확인하기 위한 양전자 방출 단층촬영을 수반합니다(Varghese, 2005; Kasem et al., 2020). 알츠하이머병 환자는 2019년 기준으로 500만 명 이상의 미국인을 구성하며 2050년까지 그 숫자가 1600만 명으로 추산됩니다. 현재 알츠하이머병은 미국에서 6번째로 두드러진 사망 원인입니다. 2018년 미국의 알츠하이머 치료 비용은 2,770억 달러 이상이었습니다(Kassem et al., 2020; 저자 목록 없음, 2020). 말기에 알츠하이머병을 앓고 있는 환자는 신체적 위치 변경의 어려움, 이동 지원 필요, 상당한 체중 증가 또는 감소, 점진적인 언어 상실, 장단기 보유에 상당한 어려움과 같은 합병증으로 고통받습니다(저자 목록 없음, 2020). 생리학적으로 건강한 성인의 뇌는 약 1000억 개의 뉴런을 포함합니다. 뉴런은 다른 뉴런 간의 연결을 허용하는 긴 분기 확장으로 구성됩니다. 이러한 연결을 시냅스라고 합니다. 시냅스는 한 뉴런에서 다른 뉴런으로 식별되는 이동하는 화학물질의 급증을 방출합니다(Vermunt et al., 2019; No 저자 목록, 2020; Zameer et al., 2020). 약 100조 개의 시냅스가 뇌의 신경 회로를 담당합니다. 이러한 회로는 기억, 생각, 지각, 감정, 운동 및 인지 기술의 세포 기반을 만드는 것입니다(Vermunt et al., 2019). 신경퇴행성 질환으로 식별되는 이러한 시냅스 연결의 역효과; 기원 후. 생리학적 역효과는 베타-아밀로이드와 타우 두 단백질에 의해 발생합니다(Liet al., 2020; 저자 목록 없음, 2020). 알츠하이머병은 베타-아밀로이드 플라크로 알려진 단백질 조각의 축적을 통해 발생하거나 타우로 알려진 단백질의 엉킴(Vermunt et al., 2019)을 통해 발생합니다. 이러한 축적은 뉴런이 기억 회상으로 이어질 필요한 연결을 수행할 수 없도록 억제합니다.베타- 아밀로이드 플라크는 건강한 뉴런을 둘러싸서 서로 연결되는 것을 방해합니다. 올리고머에 의해 선행되는 베타-아밀로이드 플라크는 뉴런의 파괴 및 죽음으로 이어진다. 시냅스를 처리할 수 없게 만듭니다(Ostro and Cullis, 1989; Vermunt et al., 2019). 올리고머는 유사하거나 동일한 소분자의 반복된 사본입니다. 올리고머는 베타-아밀로이드 플라크가 발생하기 전에 알츠하이머병의 초기 발병 동안 발생하는 경향이 있습니다. 베타-아밀로이드의 올리고머는 가장 독성이 강한 베타-아밀로이드 그룹으로 식별됩니다(Harilal et al., 2019; 저자 목록 없음, 2020). 질병 진행을 더 잘 이해하기 위한 여러 연구와 임상 시험이 있지만 AD에 대한 치료법은 아직 발견되지 않았습니다. 베타-아밀로이드 펩타이드 축적을 제거하고 그 생성을 조절하는 방법의 개발을 목표로 하는 연구는 알츠하이머병 치료의 잠재적 전략입니다(Ostroand Cullis, 1989). 연구자들은 뇌와 혈류의 베타-아밀로이드 펩타이드의 균형이 뇌에서 과도한 베타-아밀로이드를 제거하는 데 도움이 될 수 있다는 이론을 가지고 있습니다(Mourtas et al., 2019; Vermunt et al., 2019). 문제는 베타 아밀로이드를 표적으로 하는 것이었습니다. 아이디어는 나노기술 치료가 이제 베타-아밀로이드를 표적으로 하도록 지정될 수 있다는 것입니다. 소량의 베타 아밀로이드 단백질을 혈액에 도입(Vermunt et al., 2019). 타우 단백질은 알츠하이머병의 두 번째 특징이며 신경 세포의 축삭에 존재합니다. 타우 단백질의 예비 기능은 신경 세포 전체에 필요한 영양소의 수송을 위해 미세소관을 형성하는 것입니다. 신경 세포 내의 영양소는 세포가 똑바르고 강하게 유지되도록 합니다. Tau 얽힘은 뉴런 내부에서 발생하여 효과가 없게 만듭니다(Ostro and Cullis, 1989; Villemagneet al., 2013). 뉴런 내부에서 발견되는 타우 엉킴은 뉴런에서 중요한 분자나 영양소를 빼앗아 결과적으로 뉴런이 소멸됩니다. 이러한 생리학적 현상은 뇌의 염증 및 위축을 유발합니다. 이러한 변화는 뇌가 포도당을 처리하는 것을 억제합니다. 뇌의 주요 에너지원(Ostroand Cullis, 1989; Vermunt et al., 2019). AD 환자는 뉴런 내에서 분해되는 타우 단백질의 증거를 보여줍니다.

현재 사용 가능한 알츠하이머병 치료 계획은 주로 콜린에스테라제 억제제(도네페질, 갈란타민, 리바스티그민), N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체 길항제(메만틴), 아세틸콜린에스테라제 억제제(타크린)로 구성됩니다(Spuch and Navarro, 2011). 콜린에스테라제 또는 아세틸콜린에스테라제 억제제는 기억, 사고, 언어 및 사고 처리를 개선합니다(Vermunt et al., 2019). 알츠하이머병 환자는 아세틸콜린(Ach) 수치가 낮은 것으로 확인되었습니다. 콜린에스테라제 억제제는 시냅스 틈에서 아세틸콜린의 분해를 억제하고 뉴런 흥분을 증가시켜 Ach의 수준을 증가시킵니다(Kuo andLee, 2016; Binda et al., 2018). ACh는 바이탈린 학습 및 회상 화학 전달자입니다(Binda et al., 2018). NMDA 수용체 길항제는 기억력, 집중력, 추론, 언어 및 총체적 과제 회상을 향상시킵니다. NMDA 작용 기전은 뇌와 척수 신경총에 있는 뉴런 사이에서 전기 지표의 전달을 가능하게 합니다. NMDA 수용체는 열려 있어야 하며 글리신 및 글루타메이트와 결합해야 합니다. 이온 채널을 엽니다. 글루타메이트는 인지 기능이 일어나도록 하는 신경 전달 물질입니다. 메만틴과 같은 NMDA 수용체 길항제와 함께 NMDA 수용체의 이러한 조절을 통해 신경 흥분성이 감소될 수 있습니다. AD 환자는 글루타메이트의 양이 증가합니다. 불균형한 신경 흥분은 신경 손상을 유발합니다. 치료에 대한 임상 리뷰는 간병인의 부담이 경감되고 전반적인 삶의 질에 약간의 개선이 있음을 나타냅니다. 치료는 주로 경증에서 중등도의 증상을 보이는 환자에서 가장 좋은 결과를 나타냈습니다(Johnson and Kotermanski, 2006).

신경퇴행성 질환 치료에 사용되는 약물은 일반적으로 경구 투여됩니다. 그들은 질병의 증상을 관리하는 데 도움이 되지만 진행을 지연시키는 데는 큰 성과를 거두지 못합니다. 한 번 섭취한 경구 약물은 간에서 대사되어 실제 질병을 관리하는 데 유용하지 않게 되어 뇌에 완전한 효과를 발휘하지 못합니다(Spuch and Navarro, 2011). 리포좀을 사용하여 혈액뇌장벽(BBB)을 통해 운반하는 치료는 치료가 필요한 뇌 영역에 도달하여 실제 질병 진행에 잠재적인 영향을 미칠 수 있습니다. 이 검토의 목적은 약물 전달 시스템으로서 리포솜이 알츠하이머병에 대한 잠재적인 치료 옵션으로 중요한 역할을 할 수 있는 방법에 대한 최신 정보를 수집하는 것입니다. 이 검토는 또한 뇌로의 약물 전달과 관련된 문제를 간략하게 다룹니다. 이 리뷰에서는 리포솜의 변형과 변형 중 일부를 설명하고 AD에 대한 잠재적인 치료 옵션으로서 리포솜의 역할을 다루는 리포솜에 대한 현재 연구도 다룹니다.

검색 전략 및 선택 기준

1997년부터 2020년까지 발행된 이 리뷰에서 인용된 기사는 NCBI PubMed, Web ofScience, Scopus 및 Google Scholar를 포함한 데이터베이스에서 검색되었습니다. 다음 키워드가 사용되었습니다: 알츠하이머병; 베타-아밀로이드; 혈액뇌장벽; 뇌 전달; 약물 전달 시스템; 캡슐화된 약물; 리포솜; 나노입자; 신경퇴행성 질환;페길화; 표적 배달 및 타우.

혈액-뇌장벽으로 약물 전달의 문제

AD는 보호 장벽의 존재로 인해 약물 전달 및 치료와 관련된 신체의 일부인 뇌에 영향을 미칩니다. 중추 신경계에는 뇌와 척수를 보호하기 위해 미리 설정된 장벽이 있습니다. 불행히도 이러한 보호층은 치료학적으로 장벽이 됩니다(Vermuntet al., 2019). 중추신경계는 혈액-뇌척수액 장벽과 BBB로 구성된다. 이 두 구획은 순환 혈액을 뉴런으로부터 분리합니다(Forlenza et al., 2010; Vieira and Gamarra, 2016). BBB에 내인성 수송체가 존재하기 때문에 영양소의 선택적 유입과 이물질 유입을 제한할 수 있습니다(Mourtas et al., 2019). 수많은 내인성 수송체는 혈액뇌장벽을 통해 필요한 영양소와 미네랄을 선택적으로 뇌로 전달합니다. 동일한 선택적 진입은 약물을 포함한 외부 물질의 유입을 제한합니다(Spuch and Navarro, 2011). 뇌를 보호하는 이 검사 시스템은 또한 기존의 치료 방법을 무용지물로 만듭니다. 중추 신경계의 영역을 치료하십시오. 전신 약물은 뇌에 도달하기 위해 혈액 뇌 장벽을 극복해야 합니다(Misra et al., 2003; Mourtas et al., 2019). 이러한 장벽은 알츠하이머병의 치료 및 진단을 방해할 뿐만 아니라 치매, 수막염 바이러스 및 세균 감염, 파킨슨병, 정신 질환 및 후천성 면역 결핍 증후군을 방해합니다. 이러한 질병 상태는 뇌를 표적으로 하는 치료 모델의 개발이 필요합니다. 다양한 invitro 시험의 실패로 인해 뇌를 표적으로 하는 필요한 부위로 약물을 운반할 수 있는 소포체를 찾게 되었습니다(Spuch and Navarro, 2011; Davtyan et al., 2014; Vermunt et al., 2019; 저자 목록 없음). , 2020). BBB에 의해 설정된 경계는 전달 시스템의 친화성, 흡수 및 기능 영역을 초과하는 나노 치료제에 대한 새로운 한계를 설정했습니다. 내피 세포에 대한 친유성 나노입자의 친화도 및 결합을 증가시키는 변형은 엔도사이토시스 또는 친유성 경로를 통해 약물의 수송을 증가시킨다(Ostro and Cullis, 1989). 안전한 치료 지수를 얻으려면 약물의 흡수가 필요합니다. 나노입자는 약물이 모세혈관으로 더 잘 방출되도록 하여 약물이 BBB를 통해 수송될 가능성을 높입니다. 표적 부위 전달은 구강 및 장 흡수 장벽의 우회를 허용하고 표적 부위에서 약물의 생체 이용률을 증가시킵니다(Ostro and Cullis, 1989). BBB를 우회하려면 추가 수정이 여전히 필요합니다. 나노 입자의 표면 변화로 인해 나노 입자가 BBB에 들어갈 수 있습니다. 뇌에 전달되는 약물 농도의 진행을 표현하는 식세포 옵소닌화 방지(Karthivashan et al., 2018). 마지막으로, 나노 수송체의 기능은 약물이 BBB를 통과하여 뇌에 도달하도록 하는 수용체 매개 트랜스사이토시스를 촉진합니다. 리포솜은 BBB를 통한 약물 수송을 가능하게 하는 잠재적인 나노운반체로서 광범위하게 연구되어 왔습니다(Karthivashan et al., 2018; Naqvi et al., 2020).

시스탄체 추출물

리포솜 및 약물 전달 전략

리포솜은 불투과성 외부 친유성 인지질층(그림 1)과 함께 수성 코어를 포함하는 지질 이중층으로 구성된 구형의 유기 나노입자 형성물입니다(Ross et al., 2018; Harilal et al., 2019). 수성 센터는 대상 지역으로의 도착을 보장하는 수송을 위해 수용성 에이전트를 둘러싸고 있습니다(Sokolikand Maltsev, 2015). 수성 중간체는 분자의 극성 부분이 비극성 부분을 계속 보호하면서 극성 환경과 계속 연결되도록 합니다. 수성 중심을 둘러싼 외부 코팅은 인지질 이중층이라고 하는 지방으로 구성됩니다(Harilal et al., 2019; Mourtas et al., 2019). 이중층 인지질 층은 세포막의 지용성 층에서 지용성 제제를 수송하는 데 도움이 됩니다(그림 1). 기존의 리포솜은 일반적으로 모노시알로강글리오사이드, 1,{10}디스테아로릴-sn-글리세로{13}포스파티딜 콜린, 계란 포스파티딜콜린, 스핑고미엘린과 같은 생물학적 인지질 및 지질을 포함합니다(Yu et al., 2011, Bender et al. ). 리포솜 제형 방법은 리포솜 소포의 독특한 형태를 분류하는 한 가지 방법입니다(Harilal et al., 2019; Mourtas et al., 2019). 리포솜은 세 그룹으로 분류할 수 있습니다. 다층 소포(MLV), 작은 단층 소포(SUV) 및 큰 단층 소포(Corace et al., 2014; Dreier et al., 2016; Kong et al., 2020). MLV는 수용액으로 나누어진 수많은 지질층으로 구성됩니다. 준비는 즉흥적이다. MLV는 부드러운 흔들림에 의해 형성됩니다. 작은 단층 소포 또는 큰 단층 소포는 크기가 다양하며 단일 지질층으로 MLV를 균질화하여 생성됩니다(Varghese, 2005; Kassem et al., 2020). 리포솜은 콜레스테롤과 인지질 및 활성 약물 분자를 수반합니다(Ostro and Cullis, 1989; Vermunt et al., 2019). 약물 캡슐화의 위치는 약물 최적 환경에 의해 결정됩니다. 리포좀 인지질 구성을 이해하면 약물의 수송에 필요한 위치를 더 잘 이해할 수 있습니다. 인지질은 소수성 꼬리({26}} 탄소 원자를 포함하는 2개의 지방산)와 친수성 머리(수용성 분자에 결합된 인산)로 구성됩니다(Harilal et al., 2019;Fonseca-Gomes et al. , 2020). 지질은 25 nm에서 5000 nm의 미세한 지방 물질의 크기 범위일 수 있습니다. 치료학적으로 리포솜은 약물의 효능, 안정성, 제어 방출, 다중 경로를 통한 투여, 표적 조직 작용을 증가시키고 불필요한 약물 독성의 감소를 도울 수 있습니다(Corace et al., 2014; Dreier et al., 2016; Fonseca-Gomes et al., 2020). 리포솜은 이물질을 차단하는 경향이 있는 내인성 장벽에 호소하도록 조작할 수 있는 소포로 오랫동안 연구되어 왔습니다(Yadav et al., 2017).

이러한 우수한 소포가 되도록 하는 리포솜의 특성은 양친매성, 친수성 및 소수성 약물을 운반하는 능력, 최소 독성, 외부 환경과의 우수한 상용성, 면역 체계 유발 없음 및 효과적인 약물 전달을 위한 표적 작용 부위입니다(Harilal et al., 2019; Mourtas et al., 2019). 리포솜 캡슐화 제제는 외부 환경으로부터 즉각적인 분해로부터 보호를 강화합니다(Yu et al., 2011). 리포좀 사용의 이점은 비표적 부위에 대한 노출로 인한 약물 독성의 감소와 치료 효과의 증가입니다(Yu et al., 2011; Bender et al., 2019).

리포솜 제형은 많은 장점이 있고 약물 개발 과정에서 성공하지만 생체 내에서 리포솜의 안정성 및 보관 상태가 좋지 않아 제한이 없는 것은 아닙니다. 안정성이 좋지 않음은 잠재적인 지질 산화, 가수분해, 누출, 분열 및 융합 및 입자의 융합 및 환원으로 인한 것입니다. 친수성 담체에서(Akbarzadeh et al., 2013; Randles and Bergethon, 2013; Pattni et al., 2015). 리포솜 약물 전달 시스템의 다른 한계는 약물 로딩 또는 약물의 캡슐화 효율입니다. 약물의 캡슐화 효율이 약물이 적절한 양의 지질에서 치료 용량으로 전달될 수 있는 정도라면 약물의 리포솜 제형이 생성될 수 있습니다. 더 많은 양의 지질은 독성을 일으킬 수 있고 약물의 포화 가능한 약동학을 유발할 수 있습니다. 리포솜 약물 전달의 한계는 약물 로딩입니다. 약물 로딩 인리포좀은 수동적(리포좀 형성 동안 약물 로딩 또는 캡슐화 또는 리포좀 형성 후), 소포 형성 동안 약물을 용해시킨 리포좀의 용량에 의존하는 친수성 약물의 수동적 캡슐화(Sharma 및 Sharma, 1997; Sharma et al., 2018).포집 효율은 30% 미만이며 리포좀에 제한된 포획 부피와 약물의 용해도에 의해 제한됩니다. 기술의 발전으로 친수성 약물의 캡슐화 효율을 개선하는 방법이 제공되었습니다. 예를 들어 아민기가 있는 친수성 약물은 100% 효율로 이어지는 pH 구배를 사용하여 능동적으로 포획될 수 있습니다. 또한 양친매성 약산성 또는 염기성 약물의 활성 로딩은 캡슐화 효율을 증가시킬 수 있습니다(Sharma andSharma, 1997; Sharma et al., 2018).

리포솜과 관련된 몇 가지 다른 단점은 혈장 불안정성, 빠른 약물 방출 및 세망내피계로의 흡수에 대한 우려입니다. 리포솜 기반 약물 전달과 관련된 이러한 문제는 리포솜에 대한 일부 수정으로 해결할 수 있습니다. 리포솜은 또한 크기 및 지질 구성 요소의 단기 변화를 수정하기 위해 수정을 겪을 수 있습니다(Kuo and Lin, 2014; Hubin et al., 2019). 리포솜의 구조와 특성을 수정합니다. 약물에 따라 캡슐화되고 원하는 치료 환경이 필요합니다. 구조적 첨가제의 예는 콜레스테롤의 첨가입니다(Corace et al., 2014; Dreier et al., 2016). 주로 인지질 리포솜에 콜레스테롤 또는 1,{5}}다이올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민을 추가하면 혈장 내 리포솜 불안정성 및 빠른 방출 감소 문제를 해결하는 데 도움이 됩니다. 또한 리포솜 표면에 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 첨가하면 약물의 순환 시간이 최대 55시간까지 증가하여 캡슐화된 제제의 반감기가 증가하는 것으로 나타났습니다(Ostro and Cullis, 1989; Morgan, 2011; Harilal et 알., 2019). 리포솜 표면에 PEG의 존재는 또한 단핵포식세포 시스템 흡수(스텔스 리포솜)를 감소시킵니다. 스텔스리포좀은 단핵포식세포 흡수를 피하는 데 성공했지만 은폐 리포좀은 세망내피 흡수를 피하는 데 성공하지 못했습니다. ). 리포솜에 대한 다른 변형에는 표적 리간드 매개 리포솜, 리포솜 안정화 및 성공적인 치료를 보장하기 위해 PEG에 의해 접합된 항체가 포함됩니다(그림 1). 리간드 표적은 표적 조직에서 약물 축적 속도를 향상시킬 수 있는 맞춤형 리포솜을 제공합니다. 리간드는 약제가 로딩된 리포솜의 인지질 헤드 또는 PEG 사슬에 직접 부착된 항체, 펩티드 및 단백질로 구성될 수 있습니다(그림 1). 아미노산으로 구성된 리간드는 표적 세포에 높은 친화성을 제공하고 환자에게 덜 독성 치료를 제공하여 전신 노출을 줄입니다(Kuo and Lin, 2014; Balklava et al.,2015; Kuo and Tsao, 2017). 음전하를 띤 약제는 약물 전달에 문제가 있습니다. 음전하를 갖는 리포솜은 순환계에서 신속하게 제거되어 치료 가용성을 감소시키는 것으로 생각됩니다(Spuch and Navarro, 2011; Kuo et al., 2017). 중성 또는 양전하를 띤 리포솜은 세망내피 흡수율을 감소시켜 효과적인 약물 효능이 표적 부위에 도달할 수 있도록 합니다(Harilal et al., 2019; Mourtas et al., 2019). 리포솜의 이러한 조작은 BBB를 통과하는 리포솜의 능력을 감소시킵니다(Kuo et al., 2017). 리포솜에 의한 약물 전달은 수동확산, 소포 보유 및 소포 침식을 사용하여 발생합니다. 리포솜은 작용제 흡착, 융합 및 세포내이입을 위한 세포 상호작용의 세 가지 특정 모델과 관련이 있습니다. 리포솜은 치료제가 순환계에서 보내는 시간의 양에 대한 개선된 제어를 허용하여 독성 부작용을 줄이고 치료 작용을 연장합니다(Kuo and Tsao, 2017; Kong et al., 2020).

리포솜은 많은 양의 약물을 한 소포로 운반할 수 있는 능력을 제공합니다. 리포솜이 매우 유망해 보이지만 한계가 없는 것은 아닙니다(Kuo and Lin, 2014; Balklava et al., 2015). 경구 투여된 리포솜은 위의 낮은 pH로 실현 가능하지 않으며 담즙염과의 가능한 상호 작용으로 리포솜이 불안정해질 수 있습니다. 최적의 치료 환경에서 기능하도록 리포솜을 조작하면 온도, 초음파, 자기, 빛 및 pH에 취약합니다(Kong et al., 2020). 리포솜은 대식세포를 포함한 모든 가능한 위협에서 관찰되었습니다(Kuo and Lin, 2014). 리포솜이 안정적인지 확인하는 것은 이중층이 경구로 복용할 때 예상대로 투여 시 분해되지 않고 표적 부위로의 약물 방출을 제어하는 ​​것을 수반했습니다(Pillot et al., 1997). 약물 시스템이 실패하지 않도록 하기 위해 이 나노캐리어의 여러 변형이 연구 중입니다. 리포솜 표면에 대한 일부 변경으로 인해 BBB에 침투할 수 없게 되는 방법과 표적 리간드를 추가하면 BBB에 들어가는 능력이 향상되는 방법에 대한 이전 언급 예(그림 1)는 뇌에 침투할 수 있는 일부 변형된 리포솜을 보여줍니다. 리포솜의 목적은 표적 부위에 치료 수준의 약물을 전달하고 면역학적 공격을 피하는 것입니다(Harilal et al., 2019; Mourtas et al., 2019). 현재 연구에서 평가되고 있는 다른 유형의 리포솜은 아래에 설명된 바이로솜, 면역리포솜 및 유전자 기반 리포솜입니다(표 1).

바이로솜의 기초

Virosome은 fusogenic 바이러스 외피와 aliposome의 비공유 결합 경계에서 공식화 된 리포솜 유형입니다 (Spuch and Navarro, 2011; Carrera et al., 2013; Onodera et al., 2014). 바이로솜의 구성은 비바이러스 수송체와 함께 바이러스 단편을 사용하여 수행됩니다. 의사 비리온은 또한 치료가 가능하도록 구성될 수 있습니다. 일본의 혈구응집 바이러스 또는 B형 간염 바이러스는 바이로솜의 사용에 대해 연구되었습니다(Spuch and Navarro, 2011;Onodera). et al., 2014, Kuo 및 Tsao, 2017). 리포솜에 포장된 일본 유도체의 혈구응집바이러스는 DNA, siRNA 및 항암제를 효과적으로 수송하는데 사용되고 있다(Carrera et al., 2013). 일본의 혈구응집 바이러스는 암에 대해 선택적 항종양 활성을 촉발시켰다. Virosomes는 AD에 대한 예방 및 치료 접종의 개발을 위해 최근에 연구되었습니다(Kuo andChou, 2014). 아밀로이드 펩타이드를 함유한 접종은 많은 ADmice 모델에서 긍정적인 결과를 보였다고 보고되었습니다. 접종의 효과는 감염된 쥐뇌 조직에서 아밀로이드 플라크의 억제 및 제거를 전달했습니다. 백신 접종의 추가 개발에 대한 향후 연구는 바이러스가 신경퇴행성 치료에 제공해야 하는 약속에 대한 더 많은 정보를 제공할 것입니다(Carreraet al., 2013; Kuo and Chou, 2014).

면역리포좀의 기초

면역리포솜은 약물이 로딩된 리포솜이며 표적 특이적 세포에 설정된 단일 클론 항체와 접합됩니다. 리포솜 외부의 변형은 표적 종양 세포에 대한 친화도를 증가시키고 항체는 치료 지수를 향상시킵니다(Harilal et al., 2019; Mourtaset al., 2019). 면역리포좀은 생체 내 종양 억제 요법에 성공했습니다. 리포좀은 변형을 통해 대식세포로부터 캡슐화된 제제를 보호하지만 면역리포좀은 면역 반응을 유발합니다. 면역리포좀의 사용에 의한 면역반응의 감소는 IgG 항체의 Fc 부분을 사용하고 인간화 항체를 사용함으로써 발생한다(Spuch and Navarro, 2011; Carrera et al., 2013; Onodera et al., 2014). Fc 단편은 인간 트랜스페린 수용체를 표적으로 하도록 변형된다. 트랜스페린 수용체는 막 당단백질이며 다른 조직 및 세포에서 발현됩니다. 트랜스페린은 뇌 내피 세포, 적혈구 및 특정 종양 세포에 존재합니다. 트랜스페린 수용체는 철이 세포로 전달되는 것을 제어하여 세포와 뇌에서 유리 철 수준을 조절하는 철 결합 혈장 당단백질로서 중요한 역할을 합니다. 최근 연구는 트랜스페린이 세포내이입을 통해 BBB를 통과할 수 있음을 나타냅니다. 최근의 시험관 내 연구는 트랜스페린과 결합된 리포솜이 BBB를 관통할 수 있음을 나타냅니다. Boostaffinity에 대한 두 가지 변형 기술은 리포솜의 인지질 헤드에 항체를 직접 결합하는 것입니다. 두 번째 기술은 항체를 PEG 사슬에 부착하는 것입니다. PEG 사슬의 사용은 또한 항체 보유력을 향상시켰습니다(Carrera et al., 2013; Mourtas et al., 2019). 약물의 간 대사는 Fc 단편에 의해 해결되는 또 다른 문제입니다. 면역리포솜에 사용된 활성 모델은 Fab-PEG-리포솜입니다. Fab-PEG-리포솜은 식균 작용으로 인한 흡수를 피하기 때문에 혈액에 더 오래 머무릅니다(Carrera et al., 2013; Onodera et al., 2014).

유전자 기반 리포솜의 기초

크기가 큰 음이온 분자인 DNA는 세포를 가로질러 수송하기가 어렵습니다(Carrera et al., 2013; Onodera et al., 2014). 순환하는 데옥시리보뉴클레아제 효소는 DNA를 분해하여 표적 위치에 손상되지 않은 상태로 도달하는 것을 불가능하게 만듭니다. Inmouse 모델, 리포솜은 DNA를 세포 내로 효과적으로 수송하는 능력을 입증했습니다. 유전자 기반 리포솜의 구성 요소는 아민 친수성 헤드와 인지질로 구성됩니다(Carrera et al., 2013). 아민 헤드를 추가하면 이 리포솜을 양이온 리포솜으로 분류할 수 있습니다(그림 1)는 양이온 리포솜을 보여주고 양전하와 음전하를 띤 분자 사이의 상호작용을 설명합니다. 양이온 리포솜은 기존의 생물학적 pH 내에서 양의 외부 전하를 가집니다(Kuo and Tsao, 2017). 유전자 기반 리포솜에서 교정의 초점은 신속한 제거를 통해 활성제의 감소 없이 치료 역치에 효과적으로 도달하는 것입니다. 아이디어는 양이온성 리포솜의 치료 이점을 희생하지 않고 세포 수준 내에서 영향을 받은 조직을 표적으로 할 수 있는 리간드를 추가하는 것입니다(Kuoand Tsao, 2017).

AD 치료에서 리포솜 기반 약물 전달

다양한 리포솜 기반 약물 전달 시스템이 AD의 잠재적 치료법으로 연구되고 있습니다(표 2). AD 병리를 표적화함과 함께 BBB를 통한 약물 수송을 돕는 다기능 및 변형 리포솜에 대한 연구가 싹트고 있습니다. AD의 잠재적인 치료를 위한 리포솜 제형 및 다기능 리포솜 중 일부가 아래에 설명되어 있습니다.

산화적 손상은 알츠하이머병을 포함한 신경 퇴행성 질환의 특징이며 항산화제가 베타 아밀로이드 독성으로부터 보호할 수 있다는 증거가 있습니다. 커큐민은 강황 뿌리 줄기에서 추출한 것으로 영양 보조제로 사용됩니다. 약리학적으로 커큐민은 항산화 특성으로 인해 항균, 항암, 항진균, 항염, 항알츠하이머 특성을 나타냈습니다.(Morgan, 2011; Davtyan et al., 2014; Qi et al., 2017 ; Chenet al., 2020). 그러나 낮은 용해도, 순환계의 불안정성 및 빠른 신진대사로 인해 커큐민은 전신 투여에 직접적으로 사용되는 치료적 이용 가능성이 제한적입니다(Morgan, 2011; Davtyan et al., 2014). 나노 수송함으로써 용해도가 향상되는 것으로 생각되었다. 연구에 따르면 커큐민을 알리포솜에 넣으면 안정성이 증가하고 커큐민의 용해도가 즉흥적으로 증가합니다(Davtyan et al., 2014; Qi et al., 2017). 커큐민은 A를 표적으로 하고 아밀로이드 플라크 형성을 감소시켜 아밀로이드 관련 독성을 감소시킵니다. Mourtasetal. (2011)은 커큐민으로 장식된 리포솜을 개발했습니다. 커큐민 유도체는 A 42 피브릴샌드에 대해 높은 친화성을 나타내어 A 응집 및 아밀로이드 플라크 형성을 감소시켰습니다. 같은 그룹이 아밀로이드를 표적으로 하는 다기능 나노크기 리포솜을 만들기 위해 수행한 다른 연구에서는 항트랜스페린 항체로 추가로 장식된 PEG-커큐민 리포솜이 APP/PS1 마우스의 해마에서 A 침착 및 형성의 감소를 입증했습니다. 외, 2011, 2014)

다기능 리포솜에 대한 연구에는 mAPO 및 포스파티드산(PA)이 포함된 리포솜이 포함되었습니다. PA는 A의 결합에 대한 증가된 친화도를 나타내는 반면 mAPO는 혈액 뇌 장벽의 교차를 향상시킵니다. 이 이중 기능 mAPO-PA 로딩 리포솜은 시험관 내에서 A 섬유소의 분해를 유도했습니다. mAPO와 PA 둘 다의 상승 효과는 둘 중 하나 이상이었습니다(Balducci et al., 2014). ApolipoproteinE2가 탑재된 리포솜은 유전자 적응을 통해 알츠하이머병에 치료 효과가 있는 것으로 나타났습니다. 표적 뇌조직에 로딩된 ApoE2는 AD에서 치료 이점을 나타냈다. 사용된 모델은 전신 리포솜을 둘러싸는 치료 유전자를 투여한 마우스 AD 뇌를 사용하여 시험관 내에서였습니다(Szoka 및 Papahadjopoulos, 1980; dos Santos Rodrigues et al., 2019). 표면 개질(트랜스페린-페네트라틴) 리포솜을 사용한 정맥 주사의 결과는 BBB를 지나 치료제를 전달하는 데 효과적이었습니다(Davtyan et al., 2014; Qi et al., 2017). 마우스 뇌는 AD에 대한 잠재적인 치료를 나타내는 ApoE 수준이 증가했습니다(dos Santos Rodrigues et al., 2019).

비강내 H102 펩티드 로딩된 리포솜이 AD에 대한 잠재적인 치료 옵션으로 연구됩니다. β-시트 브레이커 펩티드 H102를 포함하는 나노입자 약물 전달 시스템을 포함하는 연구는 H102와 리포솜의 접합이 혈뇌 장벽과 A42 표적의 이중 기능을 가지고 있음을 보여주었습니다. 이 연구는 H102가 로딩된 리포솜의 신경보호 효과를 나타냈습니다. AD 마우스 모델의 공간 학습 및 기억은 대조군에 비해 H102 로딩 리포솜에서 개선되었습니다. H102가 로딩된 리포솜은 AD 병변에 대한 뇌로의 표적 약물 전달을 위한 유망한 후보인 것으로 보입니다(Davtyan et al., 2014; Zheng et al., 2015).

리바스티그민은 FDA 승인을 받은 유일한 알츠하이머 치료제이다. 그러나 리바스티그민의 경구 투여와 관련된 문제는 안정성이 떨어지고 BBB를 우회하는 투과성이 낮아 약물의 효능 수준을 제한한다. 이러한 문제를 극복하기 위해 리바스티그민이 로딩된 리포좀에 대한 대체 비강 전달 방법이 연구되고 있습니다. 안정성을 유지하기 위해 리포솜에 양전하 유도제인 DDAB(Didecyldimethyl ammoniumbromide)를 첨가하여 정전기적 반발력과 리포솜 간의 상호작용 감소를 돕습니다. PEG를 추가로 첨가하면 매우 안정적인 ESS가 형성됩니다. 이 변형은 리바스티그민 자체(전기입체 스텔스리포솜)와 비교하여 약물의 혈장 및 뇌 수준을 증가시켰습니다(Malekpour-Galogahi et al., 2017; Kong et al., 2020). 리바스티그민이 로딩된 리포솜이 대사 없이 뇌에 도달할 수 있는지 확인하기 위한 연구가 진행되고 있어 질병의 진행을 늦출 수 있습니다(Mutlu et al., 2011; Malekpour-Galogahi et al., 2017; Nageeb El-Helaly et al., 2017). ).

나노 스위퍼는 Pegylated A 타겟팅 시퀀스와 Beclin{0}}(자가포식 유도제)이 있는 키토산 코어로 구성된 작은 입자입니다. 이 나노 스위퍼는 세포외 A를 포착하여 세포로의 흡수를 촉진하고 A의 소화 및 자가포식을 증가시킵니다. 이 나노 스위퍼린 APPswe/PS1dE9 형질전환 마우스를 조사한 연구는 불용성 및 가용성 A의 분해가 A 독성을 감소시키고 신경 세포 생존도 증가시키는 것으로 나타났습니다. 그 과정을 쥐의 뇌가 휩쓸었다고 합니다. 이 마우스는 기억력 문제가 더 적은 것으로 밝혀졌습니다(Luo et al., 2018).

최근 연구에서 밀 배아 결합이 있는 리포솜을 사용하여 알츠하이머병의 신경 생존을 개선했습니다. 리포솜에는 커큐민이 포함되어 있고 신경 성장 인자 표면은 밀 배아 응집소로 변형됩니다. 다기능 리포솜은 신경 생존과 세포자멸사에 중요한 MAPK(미토겐 활성화 단백질 키나제) 경로에서 두 가지 중요한 키나제의 인산화를 하향 조절합니다. 이러한 다기능 리포솜에서 커큐민은 A의 응집을 억제하고 또한 세포자멸 경로에 관여하는 키나제의 활성을 변경합니다. NGF는 신경 생존에 중요한 역할을 하는 Tyrosine Kinase A 수용체를 활성화합니다. 밀 배아 응집소 및 PEG화는 BBB를 통한 약물 전달을 개선하는 데 도움이 됩니다(Kuo and Lin, 2015; Kuo et al., 2017).

알츠하이머병의 비강 전달 동물 모델을 통한 케르세틴 로드 리포솜에 대한 연구에서 케르세틴 로드 리포솜이 콜린성 뉴런의 변성을 감소시키는 것으로 나타났습니다. 케르세틴 부하 리포좀의 가능한 신경 보호 기전은 과산화물 디스뮤타제 증가에 의해 입증된 바와 같이 산화 스트레스의 감소를 통해 어느 정도 있었습니다(Phachonpai et al., 2010).

Coarce et al. (2014) 비강 경로를 통한 전달을 위한 항알츠하이머 약물 타크린 염산염 전달을 위한 다기능 리포솜을 개발했습니다. 이러한 리포솜 제형은 포스파티딜 콜린 및 콜레스테롤로 구성되어 있으며, 이는 α-토코페롤 및/또는 오메가3 지방산으로 보충됩니다. 이 방법론은 with -tocopherol 및 Omega3 지방산의 존재로 인한 신경 보호 효과의 향상과 함께 비강 점막을 통한 타크린의 투과를 증가시켰습니다(Corace et al., 2014).

많은 리포솜 제형이 암 치료, 진균 감염, 카포시 사르코메인 후천성 면역 결핍 증후군에 대해 미국에서 임상 시험 중입니다. 불행히도 임상 실습에서 뇌 특이적 약물 전달을 위한 리포솜 제형은 제한적입니다(Pattni et al., 2015; Bulbake et al., 2017). 뇌 약물 전달을 위한 Fewliposomal 약물은 표 3에 나열되어 있습니다.

알츠하이머병에서 리포솜 기반 약물 전달의 미래 및 전망

알츠하이머병은 전 세계적으로 치매 진단의 주요 원인입니다. 신경 퇴행성 치료는 진단과 치료가 모두 어렵기 때문에 주의 사항이 다양합니다. 생리학적 장벽인 BBB는 불투과성 구조로 인해 생존 가능한 경구 치료의 사용을 제한했습니다. AD 환자는 일반적으로 인지 기능 상실, 언어 장애, 합리화 능력 상실 및 행동 장애를 기준으로 진단됩니다. AD는 또한 환자의 삶의 질에 영향을 미칩니다. 환자뿐만 아니라 간병인의 삶의 질이 저하되어 환자를 돌보는 일에 피로가 쌓이게 됩니다. AD의 증상 관리에 사용할 수 있는 FDA 승인 옵션은 치료학적으로 거의 없습니다. 콜린에스테라제 억제제인 ​​콜린에스테라제 억제제는 알츠하이머 치료의 표준입니다. 현재 사용 가능한 약물은 증상 관리에 도움이 되지만 질병의 진행을 지연시키지는 않습니다. 나노 기술의 발전으로 특정 지역에 표적 약물을 전달할 수 있는 연구가 이루어졌습니다. 진단 및 치료 소포로서의 리포솜 약물 전달은 신경퇴행성 장애의 치료에 가능성이 있습니다. 리포솜 약물 로딩 기술의 진화는 제제의 생물학적 분포를 개선하고 대식세포에 의한 세망내피 흡수를 감소시키며 유리 약물을 감소시켜 전신 독성을 감소시킵니다. 변형을 통한 인리포좀의 변형은 BBB를 극복하여 뇌에 도달하는 특정 표적화를 허용합니다. 다기능 리포솜은 신경퇴행성 질환의 하나 이상의 병리를 표적으로 하여 질병 진행을 늦출 가능성이 있습니다.

리포좀은 높은 로딩 용량, 세포에 대한 융합 촉진(융합성), 친수성 및 소수성 약물 로딩 능력 및 융합을 통한 세포내 약물 방출과 같은 많은 이점을 제공합니다. 로딩된 리포솜은 약물의 효능, 안정성, 제어 방출, 표적 작용 및 치료 지수를 증가시킬 수 있습니다. 그러나 리포좀은 고비용, 외피제의 누출 및 융합, 낮은 용해도, 짧은 반감기 등의 몇 가지 단점이 있다. 리포솜은 매우 전략적인 저장 표준을 가지고 있습니다. 온도, 빛, 심지어 동요에 대한 민감성으로 인해 부적절하게 보관된 경우 리포솜 안정성이 의심됩니다. 그럼에도 불구하고 리포솜 기반 약물 전달은 가장 효과적이고 안전한 투여 경로를 더 잘 이해하기 위해 추가 실험이 필요합니다. 약물 전달 시스템으로 리포좀을 사용하는 많은 경우에 투여 농도는 아직 결정되지 않았습니다. 리포솜은 약물 축적을 촉진하므로 제거율이 치료학적으로 적절하고 독성이 없는지 확인해야 합니다.

리포솜이 제공해야 하는 이점의 확대를 구현하기 위한 향후 연구 노력이 예상됩니다. 크기의 변화, 큰 부하 수송 능력, 지속적인 약제 전달 능력, 효능 증가, 치료 지수 향상, 약제 안정성 향상, 선택적 수동 표적화 및 수송 약제 독성 감소. 리포솜 조성의 변화, 균일성은 배치마다 관찰되어야 합니다. 리포좀의 제조 공정이 균일하지 않은 경우에 대한 우려는 리포좀의 생산 비용을 증가시키는 원인이 됩니다. 이 방향에 대한 향후 연구는 리포솜 기반 약물 전달 시스템의 저렴한 비용으로 이어질 것입니다. 리포솜의 세망내피계 흡수는 여전히 추가 연구 개발이 필요합니다. 리포솜 투여 경로는 다양합니다. 최근 연구의 대부분은 약물 전달의 접종 또는 비강 내 경로로서의 리포솜에 초점을 맞추고 있지만 안전한 약물 투여 경로에 대한 연구가 필요합니다.

리포솜은 많은 도전을 가지고 있지만, 여전히 AD 치료를 위한 리포솜 기반 약물 전달은 AD 병인의 진행을 늦추기 위한 유망하고 잠재적인 치료 옵션을 보여줍니다. 리포솜 및 변형의 변형은 혈액 뇌 장벽을 가로질러 뇌의 표적 영역에 도달하는 특이적 표적화를 허용합니다. 미래의 연구는 뇌 병리의 하나 이상의 측면을 표적화할 수 있는 다기능 리포솜의 개발 방향으로 예상됩니다. 또한, 리포솜 약물 전달체의 안전한 투여를 위해서는 추가적인 전략과 연구가 필요하다.

Cistanche는 알츠하이머 병을 치료합니다.