유전 연구에서 상염색체 우성 다낭성 신장 질환에 대한 통찰력

추상적인

상염색체 우성 다낭성신장 질환ESKD의 가장 흔한 단일유전자성 원인입니다.유전 연구환자 및 동물 모델에서 질병 병리학을 알렸습니다. 생식계열 및 체세포 PKD1 및 PKD2 돌연변이, 유전자 돌연변이(예: SEC63, SEC61B, GANAB, PRKCSH)로 인해 개별 관형 상피 세포 내 임계 임계값 미만으로 감소된 기능성 폴리시스틴 투여량에 의해 낭종 형성이 유발되는 "임계 모델"을 강력하게 지원합니다. , DNAJB11, ALG8 및 ALG9) 소포체 단백질 생합성 경로 또는 체세포 모자이즘.유전자 검사잠재적으로 낭포에 대한 진단 및 예후 정보를 제공할 수 있습니다.신장 질환. 그러나 PKD1의 돌연변이 스크리닝은 크기가 크고 복잡하기 때문에 비용이 많이 들고 노동 집약적입니다.

또한 기존의 Sanger sequencing 기반 유전자 검사는 현재 비정형의 원인 규명에 한계가 있습니다.다낭성 신장 질환, 가족 내 질병 불일치, 비정형신장영상 패턴, 총 신장 용적과 eGFR 감소율 사이의 불일치 질병 중증도. 또한 환경적 요인,유전수정자 및 체세포 모자이즘은 또한 질병 가변성에 기여하여 개별 환자의 돌연변이 클래스에 의한 예후를 더욱 제한합니다. 차세대 시퀀싱의 최근 혁신은 합리적인 비용으로 분자 진단을 변형하고 확장할 준비가 되어 있습니다. 다중 낭성 질환 및 변형 유전자의 포괄적인 스크리닝을 통해 표적 유전자 패널, 전체 엑솜 또는 전체 게놈 시퀀싱은 진단 및 예후 정확도를 향상시켜 상염색체 우성 다낭성 신장 질환에서 맞춤 의학을 발전시킬 것으로 기대됩니다.

클릭 투 Cistanche Tubulosa

추가 정보:david.deng@wecistanche.com

소개

상염색체 우성 다낭성 신장 질환(ADPKD)다수의 성장을 특징으로 하는 다중 시스템 장애입니다.신장 낭종대부분의 환자에서 ESKD로 이어지는 신장 부피의 확장. 고혈압, 육안적 혈뇨, 낭종 파열 및 감염, 신장 결석 및 옆구리 통증은 일반적인 신장 합병증입니다. 동시에 신장 외 증상에는 간 및 췌장 낭종, 혈관 동맥류, 심장 판막 이상, 탈장 및 게실증이 포함됩니다. 유병률 추정ADPKD다양한 연령에 따른 침투력과 일반 인구의 불완전한 임상 확인으로 인해 어려움을 겪었습니다. ADPKD의 임상적으로 확인된 사례에 대한 역학 연구는 10000당 2.4–9.0의 점 유병률을 보고했습니다. 대조적으로, 대규모 집단의 게놈 시퀀싱에 대한 최근 연구는 1000명당 1명의 최소 추정치를 산출했습니다. 1995년 PKD1과 1996년 PKD2의 식별은 DNA 서열 기반 분자 진단의 개발을 촉진했습니다. 그 이후로 시퀀싱 기술의 발전에 힘입어 낭포성 신장 질환의 유전적 기초의 복잡성에 대한 우리의 이해가 발전했습니다. 이 검토의 기본이 되는 중요한 메시지는 다발성 신장 낭종이 있는 모든 환자가ADPKD그리고 그ADPKD그리고 상염색체 우성 다낭성 간 질환(ADPLD)은 표현형 스펙트럼을 나타내며 두 ​​질병 모두 폴리시스틴 기능의 변화로 인해 발생합니다. 우리는 유전 연구가 ADPKD의 병리생물학에 대한 우리의 이해를 어떻게 알렸는지 논의합니다. 또한 의심되는 유전자 검사에 대한 현재 임상 적응증에 대해 논의합니다.ADPKD그리고 비정형의 유전적 원인을 밝히는 데 있어 진화하는 역할다낭성 신장 질환(PKD). 이 검토에서 사용된 용어의 용어집은 상자 1에 제공됩니다.

ADPKD의 유전 연구 정보 질병 메커니즘

두 유전자 PKD1과 PKD2(각각 2개의 통합 막 단백질, 폴리시스틴-1 및 폴리시스틴-2[또는 TRPP2]를 암호화함)의 돌연변이는 ADPKD의 대부분의 유전적으로 해결된 사례를 담당합니다. 폴리시스틴-1은 알려지지 않은 기능의 수용체를 암시하는 기능적 특징을 가진 큰 단백질인 반면, 폴리시스틴-2은 비특이적 양이온 채널입니다. 둘 다 세포질 꼬리를 통해 상호 작용하여 1차 섬모에서 새로운 신호 전달 경로를 조절합니다. 다양한 질병 발현은 ADPKD의 주목할만한 특징입니다. 유전적 생식선 결손이 모든 세포에 존재하지만 세뇨관의 5%에서 낭포가 형성되고 낭성 팽창은 각 세뇨관 내에서 집중적입니다. 이러한 관찰은 다음과 같은 환자의 신장 및 간 낭종에서 체세포 PKD1 또는 PKD2 돌연변이의 발견과 함께ADPKD, 개별 관형 상피 세포에서 PKD1 또는 PKD2의 두 사본 모두가 비활성화되는 낭종 형성에 대한 열성 세포 메커니즘의 가설을 이끌어 냈습니다.

낭종 형성을 시작하는 데 필요합니다. 그러나이 가설은 PKD1의 복제되지 않은 영역 만 이전 연구에서 선별되었지만 생식 세포 PKD1 돌연변이가있는 환자의 낭종에서 확인 된 체세포 PKD1 돌연변이의 비율이 낮기 때문에 초기에 도전을 받았습니다. 유전자좌 특이 PCR 및 차세대 시퀀싱(NGS)을 사용하여 최근 연구에서는 9명의 환자의 128개 낭종 중 90%에서 개인 체세포 PKD1 및 PKD2 돌연변이를 종합적으로 스크리닝하고 식별하여 위의 가설을 뒷받침하는 가장 결정적인 증거를 제공했습니다. 그러나 PKD1 또는 PKD2 사본의 완전한 불활성화는 포낭 개시에 필요하지 않습니다. 저형 돌연변이 마우스 모델에 대한 연구에서 낮은 수준(약 20%)의 폴리시스틴-1으로 포낭 발달이 나타났기 때문입니다. 현재, 낭종 형성의 "임계값" 모델은 현재까지 인간 및 동물 연구에 대한 최상의 설명을 제공합니다. 따라서 생식계열 및 체세포 PKD1 또는 PKD2 돌연변이로 인해 관형 상피 세포 내에서 중요한 임계값(즉, 약 20% –30%) 미만의 기능적 폴리시스틴-1 용량 감소, 유형(즉, 단백질 절단 대 비절단) 돌연변이 및 국소 확률적 요인이 개별 낭종 형성을 유발하는 것으로 보입니다. 그러나 타이밍도 중요한 것 같습니다. 마우스 모델에서 출생 후 13일 전에 Pkd1 비활성화는 3주 이내에 심각한 낭성 질환을 초래했습니다. 대조적으로, 동일한 모델에서 14일령 후 Pkd1 불활성화는 5개월 후에만 낭종 발생과 함께 무통성 과정을 초래했습니다. 게다가,낭성 신장 질환후기 유도 모델에서신장 손상, 허혈-재관류 및 결정 증착으로 인한 관형 폐쇄("세 번째 적중 모델"이라고도 함)와 같은. 종합적으로, 이러한 발견은 "두 번째 적중" 이상의 추가 요인이 확장된 세뇨관이 거대낭으로 확장되는 데 기여한다는 것을 시사합니다. 흥미롭게도, Pkd1 돌연변이 생쥐에 대한 최근 연구는 개별 낭종에서 발생하는 국소 요인이 인접한 확장된 세뇨관을 촉진하여 클러스터의 솔직한 낭종으로 진화할 수 있음을 시사합니다("눈덩이 효과"라고도 함).

최근의 유전 연구소포체(ER) 단백질 생합성 경로에서 기능하는 단백질을 암호화하는 여러 유전자의 돌연변이가 폴리시스틴-1 용량을 조절하여 ADPLD를 유발하는 새로운 메커니즘을 확인했습니다(표 1). 구체적으로, SEC63 및 SEC61B에 의해 암호화된 전좌 단백질은 초기 단백질이 ER로 들어가는 데 필요한 반면, ALG8, ALG9 및 PMM2에 의해 암호화된 단백질은 초기 단백질의 N-글리코실화를 위해 ER에서 필요합니다. GANAB에 의해 암호화된 a-소단위체와 PRKCSH에 의해 암호화된 b-소단위체로 구성된 글루코시다제 II는 골지 복합체로 내보내지기 전에 calnexin/calreticulin 주기에 의한 품질 관리 후 초기 단백질에서 포도당 분자를 제거합니다(그림 1). 또한 DNAJB11에 의해 암호화된 binding-Ig 단백질의 보조인자는 폴리시스틴-1 및 폴리시스틴-2을 포함하여 단백질 폴딩, 트래피킹 및 분해를 제어하기 위해 ER에서 샤페론으로 기능합니다. 위의 유전자 중 임의의 돌연변이는 번역 후 수정 및 세포막으로의 트래피킹을 손상시켜 기능적 폴리시스틴-1 용량을 감소시킬 수 있으므로 ADPKD 설정에서 낭포성 질환의 중증도를 수정할 수 있습니다.

그림 1.|초기 폴리시스틴-1(PC-1) 및 폴리시스틴-2(PC-2)의 소포체 성숙 및 N-글리코실화의 도식적 표현. PKD1 및 PKD2의 돌연변이는 상염색체 우성 다낭성 신장 질환(ADPKD)을 유발합니다. SEC61B, SEC63, ALG8, GANAB 및 PRKCSH의 돌연변이는 상염색체 우성 다낭성 간 질환을 유발하고; PKHD1의 돌연변이는 상염색체 열성 다낭성 신장 질환을 유발합니다. ALG9 및 GANAB의 돌연변이는 비정형 ADPKD를 유발합니다. 모든 조건은 표현형 중복이 있고 어느 정도의 신장 및 간 낭종을 포함하며 성숙한 PC-1/PC-2 복합체의 기능적 용량 변경과 관련이 있습니다.

관 상피 세포의 일차 섬모에서 감소된 폴리시스틴 신호 전달이 낭포성 질환을 유발하는 메커니즘은 불완전하게 이해되고 있습니다. 증가된 cAMP, mTORC1(mammalian target of rapamycin complex 1)의 활성화 및 감소된 5'-AMP 활성화 단백질 키나아제 신호 전달을 목표로 하는 실험적 치료법은 낭성 질환 진행을 늦추는 것으로 나타났습니다(그림 2). 바소프레신 ​​수용체 2 길항제인 톨밥탄은 cAMP 신호를 감소시켜 인간의 ADPKD 진행을 늦추는 데 성공했습니다. 흥미롭게도 쥐 PKD 모델에 대한 최근 연구에서 섬모 유전자(Kif3 또는 Ift20)의 불활성화에 의한 1차 섬모의 절제는 가벼운 질병을 유발하는 반면 Pkd1 또는 Pkd2의 불활성화는 심각한 질병을 초래하는 것으로 나타났습니다. 예기치 않게, 이 모델에서 Pkd1 또는 Pkd2의 불활성화에 더하여 일차 섬모의 절제는 감쇠를 초래했습니다.신장 질환Pkd1 또는 Pkd2 비활성화 단독과 비교. 종합하면, 이러한 데이터는 낭종 질환의 중증도를 조절하기 위해 폴리시스틴 복합체와 상호작용하는 아직 확인되지 않은 섬모 기반 신호 전달 경로의 존재를 의미하며 섬모 기능의 손실은 ADPKD의 맥락에서 보호적인 것으로 보입니다.

ADPKD 돌연변이 스크리닝 기술의 진화

PKD1 돌연변이 스크리닝은 큰 크기, 복잡성 및 높은 GC 함량으로 인해 어려웠습니다. 이 유전자는 46개의 엑손으로 구성되며 50-kb 게놈 영역에 걸쳐 있는 12,912-bp 전사를 인코딩합니다. 처음 33개의 엑손은 약 98%의 DNA 서열 동일성을 가진 6개의 위유전자에서 복제됩니다. 위유전자와의 높은 수준의 DNA 서열 동일성은 위양성 및 음성 유전자형 호출 모두에 대한 가능성을 생성합니다. 왜냐하면 위유전자 돌연변이는 PKD1에 존재하는 것으로 잘못 호출될 수 있고 신호가 정상 시퀀스에 의해 압도되면 PKD1 돌연변이를 놓칠 수 있기 때문입니다. DNA 포획 분석이 사용될 때 pseudogenes에서. 포괄적인 PKD1 돌연변이 스크리닝을 위한 첫 번째 프로토콜은 PKD1의 복제된 영역과 그 유사 유전자 사이의 드문 불일치를 이용하여 후속 중첩 시퀀싱 반응을 위한 유전자좌별 템플릿을 생성했습니다. 복제된 영역에서 PKD1- 특정 앰플리콘을 생성하기 위해 5개의 장거리 PCR이 필요하고 전체 유전자를 스크리닝하기 위해 65개의 중첩 PCR이 필요합니다. 이 프로토콜은 PKD1 pseudogenes의 가짜 게놈 증폭에 대한 강력한 보호 장치를 제공하고 선택된 임상 코호트에서 약 80~90%의 높은 진단율을 산출했지만 노동 집약적이고 비용이 많이 듭니다.

그림 2.|인간 및 동물 유전 연구에서 ADPKD의 병리생물학에 대한 통찰력. AMPK, 5'-AMP-활성화 단백질 키나아제; ER, 소포체; ERK, 세포 외 신호 조절 키나아제; JAK-STAT, 야누스 키나아제-신호 변환기 및 전사 신호 경로의 활성제; 라파마이신의 포유류 표적인 mTOR.

후속 프로토콜은 두 유전자(즉, PKD1의 경우 8개, PKD2의 경우 6개)에 대한 장거리 유전자좌 특이적 PCR 앰플리콘을 생성하고 높은 처리량 시퀀싱을 위한 바코드 라이브러리로 개별 환자 샘플에서 다중화했습니다. 이 후자의 접근 방식은 실험실 작업량과 비용을 크게 줄이고 현재 여러 연구 실험실에서 사용하고 있습니다. 그러나 여전히 상당한 전문 지식이 필요합니다. 보다 최근에는 DNA 캡처 또는 전체 게놈 시퀀싱을 사용하는 맞춤형 유전자 패널에 의한 표적 엑솜 시퀀싱이 PKD1 및 PKD2 돌연변이 스크리닝에 적용되었으며, 유망한 결과와 이전에 해결된 사례에 대해 0.95%의 정확도를 보였습니다. 그러나 정교한 생물 정보학 분석이 필요합니다.

돌연변이 클래스는 ADPKD의 평균 신장 질환 심각도를 예측합니다.

진행에 대한 고위험 임상 특징이 풍부한 ADPKD 환자의 돌연변이 스크리닝은 사례의 75%가 PKD1 돌연변이를 수반하고, 약 15%가 PKD2 돌연변이를 수반하며, 적어도 10%의 사례에서 돌연변이가 검출되지 않는다고 보고합니다. 대조적으로, 정상 또는 거의 정상으로 확인된 환자의 돌연변이 스크리닝신장 기능케이스의 60%가 PKD1 돌연변이, 25%는 PKD2 돌연변이, 15%는 돌연변이가 검출되지 않았다고 보고했습니다. 1250개 이상의 PKD1 돌연변이와 200개 이상의 PKD2 돌연변이가 Mayo Polycystic에 보관되었습니다.신장 질환 데이터베이스, 단일 돌연변이가 사례의 0.2%를 차지하지 않습니다. 여러 연구에서 돌연변이 종류와 신장 질환 중증도 사이에 강한 상관관계가 있음을 확인했습니다. 평균적으로 단백질 절단 PKD1 돌연변이(즉, 프레임이동, 넌센스, 표준 스플라이스 부위 돌연변이 및 대규모 결실)는 가장 심각한 질병(평균 연령 ESKD: 50-55세), 절단되지 않는 PKD1 돌연변이(즉, 잘못된 의미 및 인프레임 삽입/삭제) 및 PKD2 돌연변이(ESKD의 평균 연령: 약 75-80세)가 뒤따릅니다. 그러나 동일한 주요 효과 돌연변이를 가진 영향을 받은 친척의 가족 내에서 상당한 질병 변동성이 잘 문서화되어 있으며 수정자 효과를 강력하게 시사합니다. 또한 강력한 시험관 내 분석이 없는 경우 절단되지 않는 변이체에서 병원성을 지정하는 데 불확실성이 있습니다. American College of Medical Geneticists는 인구 데이터베이스에서 대립유전자 빈도 평가, 질병 데이터베이스에서 병원성 존재, 시험관 내 또는 생체 내 기능 특성화, 생물정보학적 평가 및 질병과의 공동 분리를 포함하는 희귀 서열 변이의 해석을 위한 지침을 개발했습니다. 다수의 영향을 받거나 영향을 받지 않은 가족 구성원의 부재. 그런 다음 변이체는 "병원성", "병원성 가능성", "의미가 불확실한 변이체" 또는 "양성"으로 보고됩니다. 그러나 PKD1 및 PKD2에서 "병원성일 가능성이 있는" 변이의 누적 인구 빈도는 ADPKD의 유병률에 대한 역학적 추정치를 초과하여 이러한 변이 중 일부의 침투에 의문을 제기합니다.

PKD1 및 PKD2 이외의 PKD의 유전적 원인

포괄적인 스크리닝에도 불구하고 ADPKD가 의심되는 환자의 10~15%는 PKD1 또는 PKD2에서 돌연변이가 발견되지 않았습니다. 전체 엑솜 시퀀싱을 사용하여 원래 "돌연변이가 감지되지 않음"으로 표시된 환자의 몇 가지 추가 희귀 낭성 질환 유전자에서 돌연변이가 확인되었습니다. 위에서 기술한 바와 같이, ER 생합성 경로에서 기능하는 단백질을 암호화하는 다중 유전자(즉, ALG8, ALG9, GANAB, PRKCSH, SEC61B 및 SEC63)는 ADPLD를 유발하는 것으로 나타났으며, ADPKD와 중첩되는 임상상이 나타났다. PMM2의 상염색체 열성 돌연변이는 치명적인 소아 다기관 장애를 일으키지만, PMM2 발현을 감소시키는 드문 프로모터 돌연변이는 15개 가족에서 소아기 발병 고인슐린혈증 저혈당증 및 다낭성 신장을 유발하는 것으로 확인되었습니다. DNAJB11의 돌연변이는 작은 신장 낭종, 작거나 정상적인 신장 크기, 세뇨관 위축 및 간질 섬유증과 관련된 후기 발병 신부전이 있는 비정형 PKD를 유발하는 것으로 나타났습니다.ADPKD그리고상염색체 우성 세뇨관간질 신장병(ADTKD). 신장 크기와 기능의 불일치는 ADPKD에서는 매우 드물지만 ALG9 돌연변이와 관련된 ADPLD에서도 나타납니다.

체세포 모자이즘은 돌연변이가 검출되지 않은 환자에서 ADPKD의 또 다른 중요한 원인입니다. 모자이크 현상은 배아 발생 과정에서 체세포 돌연변이로 인해 한 개체 내에 두 개의 유전적으로 구별되는 세포 집단이 존재하는 것을 말합니다. 세포 유형과 돌연변이가 발생하는 발달 단계에 따라 세 가지 임상 증후군이 발생할 수 있습니다. 체세포만을 포함하는 체세포 모자이즘(somatic mosaicism); 생식계 및 체세포 모두를 포함하는 생식선 및 체세포 모자이즘. 비정형 신장 영상 패턴(즉, 비대칭, 편측, 편향 패턴)이 있는 새로운 PKD의 존재는 체세포 모자이즘을 의심하는 임상 소견입니다. 모자이크 현상의 진단은 영향을 받은 세포의 다양한 참여로 인해 낮은 돌연변이 신호 대 잡음비를 초래하기 때문에 어렵고 Sanger 시퀀싱에서 자주 누락됩니다. 그러나 임상적으로 확인된 3개의 코호트에서 유 전적으로 해결되지 않은 사례의 약 10%가 NGS에 의해 신체 모자이크 현상을 품고 있는 것으로 밝혀졌습니다. 확인된 모든 체세포 돌연변이는 5%에서 20% 사이의 변이 대립 유전자 분획에서 말초 혈액 DNA로부터 시퀀싱된 PKD1에서 발견되었습니다. 다른 조직(예: 볼 점막 및 요로 상피)의 주형 DNA의 "분자 바코드"를 사용하는 향후 연구는 훨씬 더 낮은 변형 대립유전자 분율(즉, 판독의 2%)로 모자이크 케이스의 검출률을 향상시킬 수 있습니다.

ADPKD의 유전자 검사에 대한 현재 적응증

양성 가족력이 있는 대부분의 위험 대상자의 경우, ADPKD 진단은 신장 낭종 수를 기반으로 하는 잘 검증된 연령별 기준을 사용하여 초음파 또는 자기 공명 영상으로 확인할 수 있습니다(표 2). 그러나 초음파에 의한 40세 미만의 위험 대상자에서는 완전한 확실성을 가진 질병 배제가 불가능할 수 있습니다. 대조적으로, 작은 낭종을 검출하기 위한 더 높은 해상도로 자기 공명 영상은 높은 확실성을 가진 질병 배제에 사용될 수 있습니다. 객관적인유전자 검사~을 위한ADPKD현재 진단에 대해 의심이 가는 경우(예: 가족력 또는 모호한 영상 소견의 부족) 또는 정밀 검사의 경우와 같이 어린 나이에 확실하게 질병 배제가 필요한 경우에 표시됩니다. 잠재적인 살아있는 신장 기증자 또는 산전 및 착상 전 유전 진단(표 3). 위험에 처한 피험자에서 ADPKD의 조기 배제는 특정 가족 돌연변이에 대한 유전자 검사를 통해 수행할 수 있습니다. 우리는 BP 모니터링 이외의 ADPKD 위험이 있는 미성년자를 선별하는 것을 권장하지 않습니다. 이 집단에서는 질병 수정 치료가 부족하고 증상 전 상태에서 진단을 받으면 심리적 스트레스를 유발할 수 있기 때문입니다. ADPKD에 대한 유전자 검사를 받는 모든 피험자는 국가마다 다른 유전자 검사의 잠재적 파급 효과에 대해 알려야 하며 유전 상담사로부터 사전 및 사후 검사 상담을 받아야 합니다.

ADPKD의 유전자 검사에 대한 적응증의 진화

NGS의 발전은 높은 정확도와 합리적인 비용으로 여러 낭성 질환 및 잠재적 변형 유전자의 동시 돌연변이 스크리닝을 제공함으로써 ADPKD의 유전자 검사에 혁명을 일으킬 준비가 되어 있습니다(28). 따라서 비정형 형태의 PKD를 대상으로 하는 고처리량 시퀀싱 방법론이 발전함에 따라 몇 가지 새로운 적응증이 발전할 것으로 기대합니다(그림 3, 표 3). 그들은 (1) 초기 및 심각한 질병, (2) 현저한 가족 내 질병 가변성, (3) 명백한 가족력 없음, (4) 비정형을 포함합니다.신장 영상, 및 (5) 신드롬 프리젠테이션. 이러한 비정형 시나리오의 누적 유병률은 ADPKD 환자의 1/3만큼 높을 수 있습니다. 이러한 시나리오 중 하나를 나타내는 환자 또는 가족은 추가 검사를 위해 전문 센터에 의뢰해야 합니다.

(1) 초기 및 중증 질환

자궁 내 또는 유아기에 나타나는 중증 PKD는 잘 설명된 임상적 실체입니다. 예를 들어, 인접한 PKD1 및 TSC2 결실은 낭포성 신장 비대, 결절성 경화증(TSC)의 다양한 징후, 일반적으로 10대에 ESKD와 관련된 드문 증후군입니다. 보다 최근의 연구에서는 이러한 심각한 사례 중 일부를 뒷받침하는 유전적 복잡성이 입증되었습니다. , 복합 이형접합체(예: 두 번째 비절단 PKD1 돌연변이가 있는 트랜스에서 하나의 단백질 절단 PKD1 돌연변이로 인해) 또는 유전성 질환(예: 하나의 PKD1 돌연변이 및 PKD2, COL4A1과 같은 다른 낭성 질환 유전자의 두 번째 돌연변이로 인해) 포함 , 또는 HNF1B). 동형접합 기능 상실 PKD1 또는 PKD2 돌연변이는 인간에서 배아적으로 치명적인 것으로 여겨집니다. 드물기는 하지만 이중 ADPKD 가족을 식별하는 것은 유전 상담에 중요한 의미가 있습니다. 가족력에서 암시될 수 있지만 영향을 받은 부모 중 한 명이 가벼운 형태의 ADPKD를 가질 수 있기 때문에 그렇지 않은 경우가 많습니다(즉, 절단되지 않는 PKD1 또는 PKD2 돌연변이로 인해). ADPKD에서 잠재적인 이중 직계 질환에 대한 임상적 단서에는 다음이 포함될 수 있습니다.신장 질환2개의 독립적으로 분리되는 돌연변이로 인해 상염색체 우성 상태에서 예상되는 50%와 달리 큰 가계의 어린이의 약 75%에 영향을 미치는 가족 구성원 간의 불일치 및 높은 질병 분리 비율.

그림 3.|비정형 ADPKD 프레젠테이션의 임상 시나리오 및 잠재적인 유전적 설명.

(2) 현저한 가족내 ​​질병 변이

두드러진신장 질환영향을 받는 친척 쌍의 불일치(즉, 연령에 맞게 조정된 총 신장 용적 또는 eGFR 기준)는 비교적 흔하여 ADPKD 가족의 최소 12%에 영향을 미치며 두 번째의 일치로 인해 발생할 수 있습니다.신장 질환(예: 당뇨병 또는 GN) 더 심각하게 영향을 받는 구성원 또는 비정상적인 유전적 토대(즉, 위에서 논의한 유전성 질병을 포함한 체세포 모자이즘 또는 유전적 변형자)의 존재. ADPKD 환자에서 서로 다른 유전자 또는 대립유전자 효과와 관련된 유전성 또는 이중 대립유전자 질환이 보고되었으며 세포 기능 폴리시스틴 투여량이 질병 중증도와 반비례하는 낭종 형성의 "역치 모델"을 강력하게 뒷받침합니다(그림 4). 또한 동반질환(예: 고혈압 및 비만)과 환경적 요인(예: 흡연 및 수분 섭취)도 가족 내 질병 불일치에 기여할 수 있습니다.

（3）명백한 가족력 없음

ADPKD가 의심되는 환자의 최대 28%는 뚜렷한 가족력이 없다고 보고합니다. 이러한 환경에서는 유전자 검사가 필요할 수 있으며 감별진단은 낭포성 질환의 다른 유전적 및 비유전적 원인을 포함하도록 확장되어야 합니다.신장 질환, 특히 비정형 또는 신드롬 기능이 있는 경우. 다른 감별 진단에는 새로운 돌연변이, 부모의 의료 기록을 사용할 수 없음, 체세포 또는 생식 계열 모자이크 현상 또는 영향을 받는 부모에서 인식할 수 없는 경미한 ADPKD가 포함됩니다. 체세포 모자이즘이 의심되는 경우 높은 판독 깊이로 스크리닝하는 것도 유전적 원인을 해결하는 데 도움이 될 수 있습니다.

그림 4.|기능적 폴리시스틴 용량 및 낭포성 질환 중증도에 대한 유전성 질환의 영향. hp, hypomorphic 변형.

(4) 비정형 신장 영상

비정형 신장 영상 패턴(즉, Mayo Clinic Imaging Class 2)은 ADPKD가 의심되는 환자의 최대 16%에 나타납니다. 편측성, 비대칭성, 분절성 또는 편향된 낭성 질환을 보이는 ADPKD의 가족력이 없는 환자는 체세포 모자이즘을 의심합니다. 대조적으로, 양성 가족력과 비정형 신장 영상을 가진 환자는 절단되지 않은 PKD1 또는 PKD2 돌연변이와 관련된 경미한 낭성 질환을 나타내는 경향이 있습니다. 중등도에서 진행성 신부전이 있지만 신장 비대 없이 경미한 낭성 질환을 보이는 신장 영상 검사를 받은 환자는 두 번째 신부전을 의심해야 합니다.신장 질환당뇨병성 신증, GN 또는 다른 낭성 질환과 같은 이 설정에서 감별 진단에는 DNAJB11 또는 ALG9의 돌연변이로 인한 PKD, 얇은 기저막 질환(이형 접합 COL4A3 또는 COL4A4 돌연변이로 인한) 또는 단백뇨가 있는 흑인 환자의 apoL1 신장 질환도 포함되어야 합니다.

(5) 신드롬 발현

표 1은 돌연변이 시 낭포성 신장 질환을 유발할 수 있는 유전자 목록을 제공합니다. 참고로, 이러한 장애의 증상 발현은 종종 단서를 제공할 수 있습니다.

그들의 진단에. 예를 들어, 상염색체 열성 PKD는 선천성 간 섬유증 또는 Caroli 증후군과 함께 젊은 성인기에 나타날 수 있습니다. 표적 장기에 과오종의 존재는 일반적으로 TSC의 명확한 진단을 허용합니다. 그러나 ADPKD에서 TSC(PKD1-TSC2 연속 유전자 결실 증후군 포함)를 구별하는 것은 체세포 모자이즘이 있는 경우 어려울 수 있습니다. 추가 낭성신장 질환DNAJB11 또는 ALG9의 돌연변이로 인한 것과 같이 신장 신장 비대와 관련이 없는 경우를 고려해야 합니다. ADTKD에는 저등급 단백뇨 및 단순 요검사와 관련된 진행성 CKD를 특징으로 하는 여러 장애가 포함됩니다. 작은 신장 낭종은 후기 임상 과정에서 발생할 수 있으며 추가적인 임상 특징이 이러한 상태를 구별하는 데 도움이 될 수 있습니다. 예를 들어, 통풍 및 고요산혈증의 존재는 유로모둘린 돌연변이와 관련된 ADTKD를 암시하는 반면, 젊은 성인 및/또는 비뇨 생식기 기형의 존재는 HNF1B 돌연변이와 관련된 ADTKD를 암시합니다. 독특한 증후군 특징을 가진 다른 드문 형태의 PKD에는 폰 히펠-린다우병; 신장결석; X-연관 우성 orofaciodigital 증후군; 유전성 혈관병증, 신장병증, 동맥류 및 근육 경련 증후군; 및 PKD를 동반한 고인슐린혈증 저혈당증. 알려져 있거나 잠재적인 낭성 질환 유전자 목록을 종합적으로 스크리닝함으로써 높은 처리량 시퀀싱을 사용한 유전자 검사는 낭성 신장 질환 환자의 진단 정확도를 향상시킬 것으로 기대됩니다.

환자 및 동물 모델의 유전 연구는 ADPKD의 질병 병리학에 정보를 제공했습니다. 우리는 이제 유전적 및 비유전적 메커니즘을 통해 임계 임계값 이하로 기능적 폴리시스틴 용량을 줄이면 개별 관형 상피 세포 내에서 낭종 형성을 유발한다는 것을 이해합니다. 그러나 낭종 성장 및 질병 진행의 기본이 되는 정확한 분자 메커니즘은 불완전한 상태로 남아 있습니다. NGS 기반 유전자 검사는 낭포성 신장 질환의 진단 정확도를 향상시킬 것으로 기대되며 ADPKD에 대한 예후 정보도 제공할 수 있습니다. 기존의 Sanger 시퀀싱 기반 유전자 검사는 가족 내 질병 불일치, 비정형 신장 영상 패턴, eGFR 감소와 총 신장 부피 사이의 불일치 질병 심각도 및 다른 증후군성 낭성 신장과 같은 임상 시나리오에서 나타나는 비정형 PKD의 원인을 밝히는 데 제한이 있습니다. 질병. 높은 처리량 시퀀싱의 혁신은 ADPKD의 분자 진단을 변형하고 확장할 것입니다. 다중 낭성 질환 및 변형 유전자의 포괄적인 스크리닝과 체세포 모자이즘의 향상된 검출을 통해 표적 유전자 패널, 전체 엑솜 또는 전체 게놈 시퀀싱은 ADPKD에서 개인화된 의학을 발전시키기 위해 진단 및 예후 정확도를 향상시킬 것으로 기대됩니다.

공개

MB랭크트리는 오츠카제약의 연사 및 자문위원으로 참여해 보수를 받았다. 그는 또한 연구를 수행하는 동안 캐나다 신장 재단으로부터 보조금을 받았습니다. Y. Pei는 Otsuka, Reata Pharmaceuticals 및 Sanofi-Genzyme의 자문단 참여에 대한 보상을 받았습니다. 나머지 모든 저자는 공개할 것이 없습니다.

펀딩

이 작업은 만성 신장 질환 Can-SOLVE CKD 네트워크 프로그램에서 환자 중심 연구 프로그램 보조금을 위한 캐나다 건강 연구 전략 연구소의 지원을 받았습니다. MB Lanktree는 캐나다 건강 연구 기관, 캐나다 신장 재단, 캐나다 신장학회가 자금을 지원하는 신장 연구 과학자 핵심 교육 및 국가 훈련(KRESCENT) 프로그램의 새로운 조사관입니다.

추가 정보:david.deng@wecistanche.com