긴 비암호화 RNA와 MicroRNA 간의 상호작용은 당뇨병 및 당뇨병성 신장 질환에서 질병 표현형에 영향을 미칩니다
Mar 12, 2022
추상적인:대규모 RNA 시퀀싱 및 게놈 전체 프로파일링 데이터는 lncRNA(긴 비암호화 RNA)로 알려진 비암호화 RNA의 이종 그룹의 식별을 보여주었습니다. 이 lincRNA는 당뇨병과 암의 건강 및 질병 과정에서 중심적인 역할을 합니다. 당뇨병과 당뇨병 환자에서 lncRNA의 비정상적인 발현 사이의 중요한 연관성신장병보고되었습니다. LncRNA는 다양한 표적을 조절하고 조절 microRNA의 스폰지 역할을 할 수 있으며 이는 질병 표현형에 영향을 미칩니다.신장.중요하게도, lncRNA와 microRNA는 양방향 또는 누화 메커니즘을 조절할 수 있으며, 이는 추가 조사가 필요합니다. 이러한 연구는 lncRNA가 당뇨병 및 당뇨병 환자의 잠재적인 치료 표적으로 사용될 수 있다는 새로운 가능성을 제공합니다.신장 질환. 여기에서 우리는 lncRNA의 기능과 작용 메커니즘, 그리고 치료 표적으로서의 통찰력과 가능성을 제공하는 microRNA와의 누화 상호작용에 대해 논의하고 당뇨병 및 당뇨병의 발병기전에서의 역할을 강조합니다.신장병.
키워드:긴 비암호화 RNA; 신장의 마이크로RNA; 신장 섬유증; 구급차; EndMT; 진성 당뇨병; 당뇨병성 신장 질환; 신장
긴 비코딩 RNA(lncRNA)긴 비암호화 RNA(LncRNA)는 게놈에서 주요 비암호화 RNA 부류를 설명하며 유사한 특성을 공유하는 200개 이상의 뉴클레오티드 서열보다 긴 선형 전사체입니다.mRNA와 함께 [1]. 대부분의 LncRNA는 RNA 중합효소 II에 의해 전사되며 50개 말단에서 캡핑되고 30개 말단에서 스플라이싱 및 폴리아데닐화된 꼬리가 있습니다. LncRNA에는 프로모터 영역이 정의되어 있습니다[1]. 그러나 mRNA와 비교할 때 lncRNA에는 ORF(Open Reading Frame)가 없고 엑손이 더 적습니다(lncRNA는 약 2.8개의 엑손을 포함하는 반면 mRNA는 11개의 엑손을 포함함). LncRNA는 전체 또는 부분적으로 천연 안티센스 전사체(NAT)로 코딩 유전자에 전사되거나 유전자 사이 또는 인트론 내에 위치할 수 있습니다[1]. 일부 lncRNA는 가유전자에서 유래합니다[2]. LncRNA는 위치(예: 안티센스, 유전자간, 중첩, 인트론, 양방향 및 함몰) 및 다른 유전자와의 전사 방향에 따라 여러 하위 유형으로 나눌 수 있습니다[3,4].
합성 절차 및 위치유전자 발현 프로파일링 및 in situ hybridization 연구는 lncRNA의 발현이 조직 및 세포 특이적일 수 있고 공간적, 시간적 또는 자극에 대한 반응으로 다양할 수 있음을 보여주었습니다[5]. 많은 lncRNA는 핵에만 위치하지만 일부는 세포질이거나 핵과 세포질 모두에 있습니다. LncRNA는 유전자 발현의 중요한 조절자이며 광범위한 세포 및 발달 과정에서 기능을 합니다[5]. LncRNA는 유전자의 억제와 활성화를 통해 기능합니다[6]. LncRNA는 게놈에서의 위치에 따라 (1) 유전자간 lncRNA, (2) 센스 또는 안티센스 lncRNA, (3) 인트론 lncRNA 및 (4) 처리된 전사체의 네 그룹으로 분류됩니다. 이 lncRNA는 ORF가 없는 유전자좌에 있습니다[6,7]. 기능에 따라 lncRNA는 신호, 미끼, 스캐폴드, 가이드, 인핸서 RNA 및 짧은 펩타이드로 특성화되었습니다[8,9]. 신호 lncRNA는 전사 과정을 조절하는 분자 신호로 작용합니다[10]. 미끼 lncRNA는 유전자 조절에 관여하는 핵심 분자의 가용성을 줄임으로써 작용합니다. 이러한 lncRNA는 조절 인자와 microRNA를 격리하여 전사 수준을 변경하여 발현 수준을 최소화합니다[11]. lncRNA의 스캐폴드 부류는 복잡한 단백질에 대한 구조적 지지를 제공하며[12], 존재하는 조절 단백질 및 RNA의 유형에 따라 전사 활성화 또는 억제가 부여된다[13]. 가이드 lncRNA는 리보핵단백질 복합체와 상호작용하고 유전자 전사 수준에 영향을 미칩니다[14].
당뇨병성 신장 질환의 LNC사용 가능한 증거는 당뇨병의 병태생리학에서 lncRNA의 중요한 역할을 나타냅니다.신장병(DKD), lncRNA와 DKD 사이의 혼선이 최근 몇 년 동안 보고되었습니다[15-19]. lncRNA의 변경된 발현 수준은 단백뇨 및 관련 당뇨병성 신병증(DN)의 발병에 중요한 역할을 합니다[15,20]. LncRNA는 진행에 관여합니다.신장병메산지알 세포, 족세포, 반응성 산화 종, 상피에서 중간엽으로의 전이(EMT), 내피에서 중간엽으로의 전이(EndMT) 및 마이크로RNA에 대한 작용과 같은 많은 중요한 인자의 조절을 통해 [21-23] .
여러 lncRNA가 의 조절에 참여합니다.신장 질환(1 번 테이블). 예를 들어, 형질세포종 변이 전위(PVT1)는 ECM 축적을 조절하여 DN의 발달에 참여합니다. PVTI는 다음과 관련된 것으로 보고된 최초의 비암호화 RNA입니다.신장병, 인간에서 높게 표현되는신장고포도당 조건에서 혈관간막 세포를 억제하고 피브로넥틴 단백질, IV형 콜라겐, TGF{1}} 및 I형 플라스미노겐 활성화제 억제제의 발현을 유의하게 촉진합니다[20,24,25]. 전이 관련 폐 선암종 전사체 1(MALAT1)은 초기 DN에서 비정상적으로 상향조절된다[26-28]. MALAT1은 염증과 산화 스트레스를 유발합니다. 이러한 병원성 경로는 혈청 아밀로이드 항원 3을 활성화하여 전염증성 사이토카인 IL{12}} 및 TNF-의 포도당 자극 유도를 조절합니다. 이러한 변화는 DN의 내피 세포 안정성을 변경합니다[20,29]. Gm4419는 12번 염색체에 위치하며 DN의 중요한 염증 인자인 활성화된 B 세포(NF-κB)의 핵 인자-카파 경쇄 인핸서의 조절인자입니다[20,30]. Gm4419는 p50과 상호작용하고 고포도당 상태에서 염증, 섬유증 및 증식과 관련된 메산지알 세포에서 NF-κB/NLRP3 인플라마좀 신호 전달 경로를 유도합니다. NR{30}}은 DN 환자의 혈청에서 유의하게 상향조절됩니다[31]. NR{32}}의 과발현은 간질 세포 증식을 촉진하고 세포자멸사를 억제합니다[31]. NR_033515은 miR-743b-5p[31]를 표적으로 하여 증식 관련 유전자, 섬유증 관련 유전자 및 EMT 마커의 유전자 발현 수준을 상향 조절하는 것으로 나타났습니다.신장-Erbb{1}}IR의 특정 삭제는 DN 합병증에 대한 보호 효과를 부여하는 것으로 나타났습니다[32]. Erbb4-IR은 reno-protective miR-29b의 발현 수준을 억제합니다. 따라서 Erbb4-IR i 당뇨병에 의해 섬유증 수준이 향상되었습니다.신장[32]. 안티센스 미토콘드리아 비코딩 RNA-2(ASncmtRNA-2)는 미토콘드리아 lncRNA[33]입니다. ASncmtRNA-2는 내피 세포의 노화 및 노화에서 상향 조절됩니다[33]. ASncmtRNA-2는 (i) 가속화된 지질 과산화 및 단백질 가교 결합, (ii) DNA 손상, (iii) NF-κB 및 변형 성장 인자와 같은 염증 경로 촉진을 통해 산화 스트레스를 유도하고 세뇨관 손상을 유발합니다.{{ 8}} (TGF 1) [33]. Lnc-MGC는 ER 스트레스 관련 전사 인자인 CHOP(C/EBP 상동 단백질)와 TGF 1-의존적이고 독립적인 메커니즘에 의해 조절됩니다[34]. ER 스트레스는 진행성 DN 환자에서 증가합니다[34]. 핵 농축 풍부한 전사체{16}}(NEAT1)는 고혈당 조건에서 고도로 발현되고 AKT/mTOR 경로와 상호작용합니다[35,36]. NEAT1 억제는 DN에서 TGF 1, FN 및 COL4A1 수준을 억제합니다[36]. NEAT1은 miR{28}}p/CDKN1B 축을 표적으로 하여 높은 포도당 자극 간세포 비대를 촉진합니다[37]. 유사하게, lncRNA ERBB{31}}IR은 당뇨병에서 신장 섬유증의 발병에 관여하며 당뇨병 마우스에서 억제는 알부민뇨 및 섬유화 과정으로부터 보호합니다[32,38].
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반대로, nucleolin 단백질 수준을 상향 조절하는 CYP4B1-PS1-001의 발현은 고포도당 조건에서 억제됩니다[39,40]. CYP4B1-PS1-001 과발현은 당뇨병 마우스에서 FN, COL4A1 및 증식 마커의 수준을 억제합니다[40]. reno-protective lncRNA의 또 다른 예는 lncRNA ENSMUST00000147869이며, 이는신장당뇨병 마우스 [41]. ENSMUST00000147869는 ECM 합성에 영향을 미치고 이 lncRNA의 정확한 역할은 알려져 있지 않지만 고포도당 조건에서 메산지알 세포에서 피브로넥틴과 콜라겐 IV의 수준을 극적으로 감소시킵니다[41]. TUG1은 miR-377의 억제자 역할을 합니다. miR-377은 PGC-1 및 섬유증 마커의 30UTR을 직접 표적으로 합니다. 따라서 TUG1은 PGC 수준을 상향 조절하고{10} ECM 생성을 완화하며 고포도당으로 자극된 메산지움 세포에서 전염증성 사이토카인의 발현 수준을 하향 조절합니다[42]. RNCR2(retinal noncoding RNA 2)라고도 알려진 심근경색 관련 전사체(MIAT)는 심근경색과 관련이 있는 것으로 알려져 있습니다[35]. MIAT는 핵인자 적혈구계 2-관련 인자 2(NRF2) 발현을 안정화하여 세포 생존력을 조절합니다.신장세뇨관 [20]. NRF2는 병리학적으로 기능적으로 보호합니다.신장당뇨병 손상에 대하여 [43]. 흥미롭게도, Nrf2의 발현은 포도당 처리된 MIAT 과발현에 의해 향상될 수 있습니다레나l 관상 상피 세포주 [44]. 암 감수성 후보 2(CASC2)는 종양 형성에 중요한 기능을 합니다[45]. CASC2의 하향조절된 발현은 혈청 및신장당뇨병 환자의 조직신장당뇨병 합병증을 예측할 수 있습니다[46]. CASC2의 낮은 혈장 수준은 더 높은 위험과 관련이 있습니다.신부전DN 환자에서 [47,48]. 또 다른 lncRNA인 1700020I14Rik은 2번 염색체(Chr2: 119594296–119600744)에 위치하며 내인성 RNA로 기능하며 당뇨병에서 microRNA의 발현 수준을 조절한다[20,49]. 1700020I14Rik의 과발현은 Sirt1/HIF{15}} 신호 경로에 의한 miR{12}}a{13}}p의 발현 수준을 억제하고 메산지움 세포의 섬유화를 가속화합니다[49]. CYP4B1-PS{19}}는 초기 DN에서 하향 규제되었습니다[40]. 그것의 과발현은 뉴클레올린과 상호작용하여 메산지알 세포의 섬유화를 억제한다[40]. Gm15645는 DN 및 고포도당 자극 배양 족세포에서 하향조절됩니다[50]. Gm15645의 기전은 Gm5524의 기전과 반대이며, 이는 DN에서 족세포 사멸 및 자가포식 조절에 영향을 미친다[50]. LINC01619는 당뇨병에서 miR{30}}a/FoxO1(forkhead box protein O1)과 ER 스트레스 관련 족세포 손상을 조절합니다[51]. LINC01619의 하향 조절된 발현 수준은 단백뇨 및신장 기능DN 환자에서; 따라서 LINC01619를 표적으로 하는 것은 DN 치료를 위한 잠재적인 치료 옵션 중 하나입니다[51]. 그림 1은 당뇨병성 신증에서 EMT, EndMT 및 사구체 손상에 영향을 미치는 lncRNA의 관여를 보여줍니다.
EMT 규제에 LncRNA의 관여EMT는 상피 세포가 상피 특성을 잃고 중간 엽 세포의 특성을 획득하는 일련의 과정을 포함합니다 [52-57]. 그림 1은 EMT, EndMT 및 중간엽 세포의 조절에 lncRNA가 관여하는 것을 보여줍니다. 상피 세포는 일반적으로 이웃 세포와 밀접하게 연관되어 있습니다. 대조적으로, 중간엽 세포는 세포간 접착 복합체를 형성하지 않는다[58]. 중간엽 세포는 모양이 길쭉하고 종단 간 극성과 국소 접착을 나타내어 이동 능력을 증가시킵니다[58]. 여러 조직에서 발견되는 원형 중간엽 세포인 섬유아세포의 주요 기능은 세포외 기질(ECM)을 분비하여 구조적 완전성을 유지하는 것입니다. 섬유아세포 특이적 단백질 1(FSP-1), 알파 평활근 액틴(SMA), 비멘틴, 피브로넥틴 및 콜라겐 I은 당뇨병 환자의 간엽 제품을 특징짓는 마커입니다.신장[58-60]. 염증은 EMT 과정의 유도에 관여하는 여러 유형의 세포를 모집합니다. TGF 1, 혈소판 유래 성장 인자(PDGF), 표피 성장 인자(EGF) 및 섬유아세포 성장 인자-2(FGF{5}})의 증가된 수준은 EMT 과정에 기여합니다[59-61]. MALAT1, NR_033515, Erbb{10}}IR, GAS5 및 CJ241444는 관상 손상에 관여하고 EMT 과정에 기여하는 반면, MIAT 및 LncRIAN은 당뇨병 환자에서 관상 보호 활성을 나타내고 EMT 과정을 조절했을 수 있습니다.신장(그림 1).
EndMT의 조절에 LncRNA의 관여내피 세포는 EndMT[57, 58,62-65]라고 하는 전환을 거쳐 섬유아세포를 형성합니다. EndMT는 내피 세포 표현형의 손실과 중간엽 단백질의 증가를 특징으로 합니다[58,62,64-67]. 섬유화 과정에 참여합니다.신장그리고 당뇨병에신장,다른 인접 세포의 생리와 기능을 변경할 수 있습니다[58,62,65,68]. 염증, 당뇨병 및 노화와 같은 병리학적 자극은 EndMT 이벤트에 영향을 미칩니다.신장[69]. 내피 SIRT3, 핵 수용체 글루코코르티코이드 수용체(GR) 및 세포 표면 FGFR1은 당뇨병 환자에서 TGF 신호 전달 및 EndMT의 중요한 조절자입니다신장[70-73]. 그만큼신장당뇨병 마우스의 s는 진행성 사구체 경화증과 세뇨관간질 섬유증을 모두 보여주었으며, 이는 모든 FSP{1}양성 세포의 약 40%와 관련이 있었고 SMA 양성 기질 세포의 50%가 CD{4}}양성이었습니다[74] . 마찬가지로,신장COL4A3 녹아웃 마우스 중 모든 SMA 양성 섬유아세포의 45%와 모든 FSP{5}}양성 섬유아세포의 60%가 CD{6}}양성이었는데, 이는 이러한 섬유아세포가 내피 기원이며 EndMT가 신장 섬유증의 발달과 진행 [74]. EndMT 과정에서 생화학적 변화는 내피 마커의 발현 감소 및 FSP-1, SMA, 평활근22-알파(SM22), N-카드헤린, 피브로넥틴과 같은 중간엽 마커의 증가로 이어집니다. , vimentin, 유형 I 및 III 콜라겐, 네스틴, 분화 클러스터, 73(CD73), 기질 금속단백분해효소-2(MMP{15}}) 및 기질 금속단백분해효소-9(MMP{17}} ) [58,75,76]. MALAT1, Erbb{22}}IR 및 ASncmtRNA2는 내피 세포 손상을 유발하고 EndMT 관련 신장 섬유증을 수반할 수 있습니다(그림 1). LncRNA H19는신장당뇨병에서 EndMT 프로세스를 활성화하여 섬유증을 제거합니다(그림 1).
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LNC와 microRNA의 상호 작용 miRNA lncRNA 상호작용은 유전자 발현 조절 메커니즘 중 하나이다[77]. 이 다단계 조절은 전사, 전사 후 및 번역 후 수준에서 거의 모든 생리 및 세포 과정에 관여합니다[77,78]. 일부 연구에서는 miRNA가 lncRNA 붕괴를 유발한다고 보고되었습니다[77]. 반대로, lncRNA는 miRNA를 생성하고 miRNA 스폰지 및 miRNA 유인체로 작용하며 mRNA에 결합하기 위해 miRNA와 경쟁한다[77]. LncRNA 유전자는 microRNA를 보유할 수 있으며 이러한 microRNA는 전사 후 처리에 의해 방출될 수 있습니다. 예를 들어, lncRNA PVT1은 miR{9}}p의 호스트 역할을 하며 DN과 관련이 있습니다[79]. microRNA는 PVT1 유전자좌에 국한된 클러스터 형태로 존재하는 경우가 많으며 고포도당에 의해 상향 조절되어 세포외 기질 축적에 영향을 미칩니다[80]. lnc-MGC에 포함된 40개 이상의 miRNA의 메가 클러스터에서 알 수 있듯이 lncRNA의 miRNA 클러스터는 매우 커질 수 있습니다[34]. 이 클러스터는 높은 포도당과 TGF 활성화에 반응하는 소포체 스트레스 신호를 통해 당뇨병 사구체에서 유도됩니다[34].
microRNA와 lncRNA 간의 상호 작용은 DN 진행의 주요 단계를 연구하는 데 중요합니다. DN 마우스는 TGF 1/Smad3 신호전달을 유도하는 lncRNA CJ{0}}miR{1}}과[81] lncRNA Erbb4- IR-miR-129b가 콜라겐 유전자와 ECM을 활성화시키는 상호작용을 나타냅니다. 유전자, 따라서신장 손상[82]. 이 lncRNA는 miRNA 스폰지 역할을 할 수 있습니다[32,81]. 유사하게, lncRNA PVT-1는 파생된 miRNA인 miR-1207-5p 및 miR-1207-3p[25]의 작용을 통해 ECM 축적에 참여합니다. 고 포도당 조건에서 PVT-1와 miRNA의 더 높은 발현은 TGF 1/Smad3 신호 전달과 ECM 축적을 증가시킵니다[25]. 마찬가지로 DN 및 lncMGC의 ER 스트레스에 의해 규제되는 miR{13}} 클러스터도 이 동일한 클러스터에서 호스팅됩니다[34]. LncMGC는 miR{15}} 클러스터의 발현을 조절하고 miR{16}} 클러스터의 상향 조절은 ECM 축적과 신장 비대를 유도합니다[34]. 따라서 lncMGC 발현의 길항작용은 ER 스트레스에 따라 miR{18}} 클러스터의 효과를 감소시키는 DN의 잠재적 치료제로 사용될 수 있습니다[34]. 그 외에도, lncRNA NEAT1 길항작용은 NEAT1 길항작용이 ASK1, FN 및 TGF1 생산의 감소를 통해 ECM 침착의 억제로 이어지기 때문에 잠재적인 치료법이기도 합니다[83]. 이 NEAT{25}}관련 ECM 억제는 miR{26}}b{27}}p 및 표적인 TGF 및 Zeb1과의 상호작용 때문입니다[83]. 항세포자멸사 lncRNA인 TUG{30}}의 투여는 miR{31}} 발현과 표적 유전자 PPAR을 억제하여 DN 마우스에서 ECM 축적을 방지합니다[42]. 따라서 TUG{33}} 발현을 증가시키는 치료는 DN 표현형을 치료하고신장 구조그 잠재력을 이해하기 위해서는 추가 연구가 필요하지만 [42]. 이러한 발견은 lncRNA와 표적 miRNA 사이의 상호작용에 대한 이해의 발전을 허용할 것이며, 이는 ECM 침착을 방지하기 위한 치료 표적 선택 및 DN 진행 관리에 유용할 수 있습니다. 그림 2는 당뇨병성 신병증의 조절에서 LncRNA와 microRNA의 상호작용을 보여줍니다.
Antififibrotic microRNAs Crosstalk의 규정에 있는 LNCsTGF는 miR{0}} 클러스터 및 miR-let{2}} 클러스터와 같은 항섬유화 miRNA를 억제합니다[84]. 이러한 TGF{4}}조절된 miRNA의 누화 억제는 ESRD 진행률이 더 높은 I형 당뇨병 환자에서 보고되었습니다[85]. 우리 연구실의 데이터는 miR-29 계열과 miR-let{8}} 계열의 클러스터가 내피에서 중간엽으로의 전이(EndMT)에 대한 보호 효과를 보여주고 생리학적 조건에서 양방향 조절을 보여줍니다. 86–89]. 이 양방향 조절은 내피 세포 항상성에 필수적이며 당뇨병 환자에서 EndMT로부터 보호합니다.신장[76]. EndMT를 타겟팅하는 것은 당뇨병 치료를 위한 잠재적인 치료 옵션 중 하나입니다.신장섬유증[56,58]. miR-29 클러스터는 TGF 수용체와 함께 음성, 양방향 조절을 나타냅니다[76]. miRNA는 서로의 유전자 발현을 직간접적으로 조절합니다. 이 누화 현상은 항섬유증 활성의 유지와 관련이 있습니다.신장그리고 그것의 파괴는 가속화된 신장 섬유증을 초래합니다[76]. 이 누화의 중단을 방지하는 개입은신장 질환[56,{1}}]. DPP-4 억제는 당뇨병 환자에서 TGF 신호 전달 기반 EndMT의 억제를 나타냅니다.신장miR{0}} 클러스터를 높임으로써 [67,88]. miR-29 클러스터는 profibrotic 분자 DPP-4를 표적으로 하고, 그 억제는 miR-29 수준을 높입니다. 따라서 DPP{6}} 억제제는 당뇨병성 신병증 치료의 잠재적인 단서입니다[88].
MiR-let{1}}은 TGF 수용체 1을 억제하고[90], TGF -smad3 신호전달은 miR{6}} 유전자 발현의 억제 경로로 입증되었습니다[84,88,91,92]. 따라서 예상대로 miR-let{12}}은 내피 세포에서 miR{13}}의 발현을 유도합니다. miR{14}}linked-miR-let{17}} 발현의 대체 메커니즘은 인터페론-감마(IFN)-FGFR1 축으로 설명됩니다. miR{21}}은 IFN-[93]을 표적으로 하고 IFN-은 FGFR1을 억제합니다. FGFR1은 miR-let{28}} 패밀리 클러스터의 발현에서 중요한 역할을 합니다[90]. miR{30}} 클러스터의 하향 조절은 IFN- 수준의 상승을 유발하여 결과적으로 miR-let{35}} 클러스터의 FGFR1 및 FGFR{33}}관련 발현을 억제합니다. 이러한 miR-let{37}} 발현의 억제는 TGF R1 단백질 발현을 활성화시킵니다. TGF- /smad3 신호 전달을 트리거하면 miR{41}} 계열 클러스터의 발현이 억제됩니다[88]. AcSDKP는 티모신 4에 대한 폴리올리고펩티다아제의 효소 작용으로 말단 세뇨관 영역에서 부분적으로 합성되고 안지오텐신 전환 효소에 의해 분해되는 핵심 펩티드입니다. 따라서 안지오텐신 전환 효소 억제제는 생쥐와 당뇨병 환자의 혈장에서 AcSDKP 수준을 높이는 것으로 나타났습니다[{46}},89]. AcSDKP의 신장 보호 능력에 대한 여러 연구가 분석되었으며 ACE 억제제는 AcSDKP 수준을 부분적으로 상승시켜 항섬유화 활성을 수행할 수 있습니다[70,89,94]. 가장 중요한 것은 AcSDKP는신장miR-29와 miR-let-7[86] 사이의 MimicroRNA 누화 규정을 높여 DPP{0}}관련 EndMT를 방해함으로써 신장 섬유증을 구조화하고 억제합니다. 또한, ACE의 억제는 AcSDKP의 수준을 상승시키고 항섬유화 microRNA의 상향 조절을 유발하고 배양된 내피 세포에서 항섬유화 누화를 회복시키는 반면, 안지오텐신 수용체 차단제는 최소한의 효과를 나타냅니다[76,{7}},89]. 이러한 이벤트는 당뇨병 마우스의 섬유증 신장에서 miR{9}}과 miR-let{11}} 사이의 누화 조절을 제어합니다[{12}}]. AcSDKP는신장miR{0}}와 miR-let{2}} 사이의 양방향 조절을 부분적으로 높임으로써 항상성을 유지합니다[76,{4}}].
Lnc-H19 발현은 TGF 2-유도 내피 세포와 피피바이오틱에서 상향 조절됩니다.신장당뇨병 마우스 [22]. H19 억제는 EndMT를 상당히 감소시키고신장섬유증[22]. 당뇨병성 신장에서 상향 조절된 H19 발현은 miR{2}}a의 하향 조절된 수준과 관련이 있습니다[22]. H19 및 miR{5}} 연관은 EndMT와 관련된 규제 네트워크에 기여합니다[22]. 세포 성장과 Igf1r 발현을 억제하는 H19/miR675 경로와 같은 유사한 H19 조절 메커니즘이 이전에 보고되었습니다[95]. H19/Let{13}}HMGA 매개 상피에서 중간엽으로의 전이[96] 및 H19/miR{19}} 축의 매개 억제는 TGF 1을 통한 전립선암 전이를 억제합니다[97]. Xieet al. (2016)은 또한 H19와 miR17의 상호 작용이 신장 섬유증과 관련된 조절 네트워크에 기여한다는 것을 발견했습니다[98]. H19는 경쟁적인 내인성 RNA로 작용합니다. 조절 네트워크는 EndMT와 신장 섬유증의 전사 및 전사 후 조절 네트워크를 통합합니다[22]. 흥미롭게도 H19의 억제는 miR{30}}b 또는 miR{32}}c가 아닌 miR{30}} 수준만 변경했으며 당뇨병에서 EndMT 및 신장 섬유증을 조절하기 위해 TGF-/Smad 신호 전달을 억제했습니다. [22].
DKD에 대한 LncRNA-miRNA 기반 치료, 향후 방향 및 전망많은 비암호화 RNA(miRNA, lncRNA 및 circRNA)는 DN 표현형과 관련된 중요한 유전자의 발현을 조절합니다. 이러한 비암호화 RNA(nc RNA)는 생물학적 유체에서 안정적이며 다양한 질병 배열에서 잠재적인 바이오마커를 제공할 수 있습니다. 비암호화 RNA는 비대, ECM 합성, 세포자멸사 및 신장 섬유증의 질병 과정에 관여합니다. 더욱이, 일부 연구는 ncRNA 기반 치료법을 합성하기 위해 진행되었으며, 이러한 ncRNA 중 일부는 이미 임상 시험 단계에 있습니다. 따라서 이러한 ncRNAs 기반 치료제는 DN 치료를 위한 대안적 접근법이 될 것입니다 [99]
MiRNA 기반 치료제는 당뇨병성 신병증을 비롯한 여러 질병의 치료를 위한 대체 요법으로 사용될 수 있습니다. 인공적으로 합성된 올리고뉴클레오티드를 모방체(miRNA 모방체) 또는 녹다운 마이크로RNA(antagomiR)에 적용하는 것이 발전했습니다[99,100]. 이 시리즈에서는 특정 miRNA의 발현이나 작용을 억제하기 위해 잠금 핵산(LNA) 억제제가 개발되었습니다[99,100]. 극적으로 LNA-miR{6}} 치료는 DN 표현형을 개선하므로 잠재적인 DN 치료로 활용될 수 있습니다[101]. 다른 연구에서는 anti-miR{9}}의 피하 주사가 만성 질환에서 섬유증 수준을 억제하는 것으로 나타났습니다.신장병쥐[102]. miR{1}} 계열은 신장 구조를 유의하게 개선하고 섬유증은 DN 마우스[103]이므로 항miR{4}}기반 요법이 DN 치료의 대안 옵션으로 잠재적으로 사용될 수 있습니다. miRNA 기반 치료는 지난 10년 동안 추진력을 얻고 있습니다. 그러나 문제는 전달 방법에 있습니다. miRNA는 동시에 여러 표적을 조절합니다. 따라서 다른 경로에 영향을 줄 수 있습니다. 따라서 miRNA 기반 치료법에 대한 연구는 이제 특정 경로와 조직 국소화를 표적으로 하는 전달 방법과 효능 및 안전성에 초점을 맞추는 방향으로 전환되고 있습니다[104-106].
또한, 치료 분자의 크기는 내피를 통과하여 관심 기관이나 부위로 충분히 작아야 하며신장[107]. 흥미롭게도, 이 여과 문제는 miRNA 기반 치료의 장점입니다. 상피 세포가 한외 여과액에서 치료제를 재흡수하여 손실을 줄이기 때문입니다[107,108]. 따라서 고급 작업이나 대규모 임상 시험이 여전히 필요하지만 miRNA 기반 치료는 DN 피험자에게 안전하게 사용할 수 있다고 믿어집니다. 여러 miRNA 기반 치료법이 임상 시험에 진출했지만 DN 치료에는 적용되지 않았습니다. Miravirsen(LNA 기반 miR{7}} 억제제)은 이미 환자의 HCV 감염을 치료하기 위한 2상 임상 시험에 들어갔습니다[109]. 많은 miRNA 기반 치료제가 현재 여러 다른 질병에 대해 개발 중입니다. 따라서 DN에 대한 miRNA 기반 치료의 사용은 새로운 희망입니다. 또 다른 가능한 치료 옵션은 DN에 대한 lncRNAs 매개 치료입니다. miRNA와 비교할 때 lncRNA 발현을 표적으로 하는 것이 전사 제어, 조직 특이적 발현 및 질병 특이적 변경에서의 기능적 역할 때문에 비교적 유리합니다. LncRNA는 주로 핵에 존재합니다. 합성 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO)는 RNase H 의존적 분해를 시작하여 핵에서 lncRNA 발현을 침묵시키는 것으로 널리 제안됩니다[110,111]. ASO의 설계는 LncRNA 특정 부위에 결합하고 단일 lncRNA를 표적으로 해야 하기 때문에 매우 중요합니다. 또한, 실제 과제는 생체 내에서 ASO로 치료하는 것입니다. miRNA 기반 치료와 유사하게 문제는 전달 효율성과 효능에 있습니다.
CISTANCHE는 신장/신장 통증을 개선합니다
lncRNA 기반 치료제와 관련된 또 다른 문제는 lncRNA의 이질적 성질과 보존되지 않은 인트론 서열이다[1,112]. 신장 보호 비암호화 RNA의 발현을 유도하는 소분자를 확인하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다. 플라보노이드, 칼콘, 폴리하이드로퀴놀린, 프로피오페논 유도체, 데옥시안드로그라폴라이드, 2-메톡시-에스트라디올 및 티아졸리딘- 4-과 같은 당뇨병성 신장에서 항섬유증성 비암호화 RNA의 발현을 유도하는 화합물을 검색할 필요가 있습니다. 하나의 파생 상품; 이러한 합성 또는 식물 기반 화합물은 당뇨병의 마우스 모델에서 보호 효과를 나타냈으며[113-125], 추가 테스트를 거쳐 DN 관리에 사용할 수 있습니다. ncRNA는 II형 당뇨병 및 당뇨병 합병증의 발병기전에 중요한 역할을 합니다. 한계에도 불구하고 조직 특이적 microRNA 발현에 대해서는 더 연구해야 한다[56,126,127]. 생리적 기능 장애, 대사 변화, 스트레스 및 염증은 DKD 발병의 주요 원인인 단백뇨와 같은 후기 특징 이전에 관찰됩니다[20]. 단백뇨는 DKD 환자의 심장-신장 결과를 결정합니다[128-130]. 높은 단백뇨는 세뇨관 손상을 유발하고 당뇨병에서 신장 염증 및 간질 섬유증과 관련이 있습니다[129-131]. Minutolo et al. 만성 당뇨병 환자에서 단백뇨의 중요한 역할 연구신장병(DM-CKD), DM-CKD 환자의 심장-신장 예후에 대한 새로운 정보에 대해 논의했습니다[128]. 단백뇨가 없는 경우 DM-CKD 환자는 비당뇨병 CKD 환자에 비해 심신 위험이 증가하지 않았다[128]. 그러나 단백뇨가 있는 CKD 환자에서 말기 신질환의 위험은 주로 당뇨병과 무관한 단백뇨 수준에 기인한다[20,132]. 변경된 microRNA 및 lncRNA 세트의 생리학적 및 세포적 역할은 단백뇨 및 관련 DN을 연구하는 것과 관련이 있습니다. 또한, GAS5 및 GM6135와 같은 신장 염증 동안 상향 조절되는 lncRNA는 Lnc 억제제에 의해 처리될 수 있습니다[133,134]. 유사하게, 원형 RNA에 대한 연구와 당뇨병성 신장의 건강 및 질병에서의 역할에 대한 연구도 추진력을 얻고 있습니다. circRNA{16}}, circLRP6, circACTR2, circHIPK3 및 circ{20}}는 신장 염증 및 섬유증과 관련이 있는 반면 circRNA{21}}는 신장 보호 작용을 합니다[135-140]. 따라서 다양한 생리학에서 이러한 조절 순환 RNA의 역할에 대한 더 나은 이해신장세포 유형이 필요합니다. 표 1은 lncRNA와 원형 RNA의 목록과 그 표적을 보여줍니다.신장병.lncRNA의 역할은 당뇨병성 신병증의 관리에 치료 잠재력을 활용하기 전에 전임상 환경에서 분석되어야 합니다. 따라서 단백뇨 및 관련 DN에서 이러한 miRNA/lncRNA 기반 치료를 사용할 가능성을 검증하려면 miRNA와 LncRNA 상호작용의 역할을 입증하는 광범위한 연구가 필요합니다.
결론 miRNA와 lncRNA의 상호작용은 섬유화, ER 스트레스, 염증, 산화 스트레스 및 대사 기능 장애와 관련된 유전자를 표적으로 하여 DKD 진행에 영향을 미칩니다[8,49,110]. 초기 단계(생리학적 기능 장애, 대사 변경, ER-스트레스 및 염증) 및 후기 단계(단백뇨) 기능을 조절하는 경로의 식별은 DN 병인의 연구에서 핵심적으로 중요합니다. miRNA와 LncRNA의 상호작용은 기초 연구와 DKD를 포함한 당뇨병 합병증에 대한 새로운 치료 옵션 개발을 위한 넓은 영역을 엽니다.
