루푸스 신염에서 3차 림프 구조 형성에서 면역 세포와 신장 상주 세포의 상호 작용

자세한 정보:ali.ma@wecistanche.com

Simin Jamaly 외

요약

신장참여는 전신 홍반성 루푸스(SLE) 환자에서 상당한 이환율과 사망률을 제공합니다. 루푸스 신염(LN)의 병인은 자가면역 반응의 요소에 의해 유발되어신장상주 세포. 사구체와 간질의 과정은 독립적으로 진행될 수 있지만 둘 사이의 혼선은 불가피합니다. 족세포, 간질세포, 관상피세포,신장순환에 존재하는 사이토카인 및 자가항체로부터 입력을 받은 상주 대식세포 및 기질 세포는 효소의 발현을 변경하고 사이토카인 및 케모카인을 생성하여 손상 및 손상을 초래합니다.신장. 이들 분자 중 몇몇은 신부전을 예방하고 역전시키기 위해 독립적으로 표적화될 수 있다. 진정한 배 중심을 가진 3차 림프 구조는 루푸스 신염 환자의 신장에 존재하며신장결과. 간질세포, 관상상피세포, 고내피혈관, 림프세정맥세포는 케모카인을 생산하여 배중심의 특성을 지닌 B세포 여포 옆에 성숙한 수지상세포가 있는 T세포가 풍부한 영역으로 구성된 구조를 형성할 수 있습니다. 형질 세포로 둘러싸여 있습니다. 면역 세포와 신장 상주 세포의 상호 작용에 대한 개요에 이어, 우리는 간질에서 3차 림프 구조의 형성으로 이어지는 세포 및 분자 사건에 대해 논의합니다.신장쥐와 루푸스 신염 환자. 이와 병행하여 치료적으로 표적이 될 수 있는 분자와 과정이 제시됩니다.

신장 질환에 대한 Cistanche DHT를 클릭하십시오

소개

전신성 홍반성 루푸스(SLE)는 여러 기관에서 발현되는 인상적인 임상적 이질성을 가진 자가면역 질환입니다. 유전적, 후성적, 호르몬적, 환경적, 면역조절적 요인에서 비롯된 수많은 병원성 경로가 확인되었으며 모두 조직의 염증과 장기 손상을 유발하는 데 수렴합니다[1,2]. 선천성 및 후천성 면역 반응의 모든 측면이 SLE 환자와 관련이 있는 것으로 보고되었으며 이들은 환자의 별개 하위 집합에서 질병의 발현에 기여합니다. 과다한 자가 항체의 존재는 질병의 전형인 반면, 핵 항원, 소형 핵 리보핵단백질, 이중 가닥 DNA(dsDNA) 및 뉴클레오솜에 대한 생산은 질병의 특징을 나타냅니다[1,3]. SLE 환자의 순환계에서 풍부하게 방출되는 자가항원(예: 뉴클레오솜)이 있는 가용성 면역 복합체(IC)의 자가항체는 다음을 포함한 다양한 기관의 기저막에 침착될 수 있습니다.신장, 염증을 시작합니다. 자가항체는 에 직접 결합할 수 있습니다.신장사구체 기저막에 결합하는 양이온성 항-dsDNA 항체로 대표되는 원위치 IC를 형성한다[4-6]. 동시에 I형 인터페론(IFN), 인터루킨(IL)-17 및 IL-23을 포함한 사이토카인의 과도한 생성은 면역 세포 이상을 더욱 진행시키거나신장손상을 일으키는 상주 세포 [7]. 마지막으로 가장 중요한 것은 자가반응 T 세포가 침투합니다.신장3차 림프 구조(TLS)를 형성하고 장기 손상을 일으킬 수 있습니다.

자가항체 또는 IC 침착신장, 사이토카인의 작용 및 면역 세포의 침윤과 함께 심각한 이환율 및 사망률을 갖는 루푸스 신염(LN)으로 나타나는 SLE 환자의 신장 염증 발생에 기여합니다[8,9]. 상주 및 면역 신장 세포의 상호 작용에 대한 업데이트 후, 우리는 TLS의 형성에 대해 자세히 논의할 것입니다.신장간질과 신장 기능에 미치는 영향.

신장 상주 세포

2.1. 족세포

족세포는 사구체 모세혈관을 둘러싸고 있는 보우만낭의 내장쪽에 있는 특수화된 세포입니다. 그들은 사구체 여과 기계의 일부이며 유지에 중요합니다.신장기능 [10]. 그들은 synaptopodin, nephrin[11], podocin[12], Wilms'tumor protein[13]을 포함한 독특한 단백질을 발현하며, 이들 모두는 구조와 기능의 유지에 필수적입니다[14]. 주요 족세포 분자의 발현에 있어서 유전적 또는 후천적 결함은 항상 그들의 분리 및 발달로 이어진다.신장실패 [15]. 족세포 손상은 LN이 있는 사람들에게서 두드러지며 단백뇨 및 사구체 손상의 발병을 설명합니다[16,17].

족세포는 순환에서 보체의 침착 및 활성화와 함께 족세포 손상에 기여하는 보체 경로의 구성요소를 생성 및 발현하는 것으로 알려져 있습니다. 보체 경로의 억제는 LN을 가진 사람들을 치료하기 위한 임상 시험에서 관심을 받았습니다[18]. 또한, 족세포는 모든 Toll-유사 수용체(TLR) 및 Nod-유사 수용체 단백질-3(NLRP3) 및 카스파제 1을 발현합니다[19]. Homocysteine은 lupus-prone 쥐와 LN 환자의 족세포에서 NLRP3 inflammasomes를 활성화시키고 그 억제는 단백뇨, 조직학적신장병변 및 족세포 족돌기 소실 [16]은 NLRP3가 치료적으로 표적화될 수 있음을 시사합니다.

루푸스에 걸리기 쉬운 생쥐와 림프절이 있는 사람의 족세포는 세포 손상의 표지자로 간주되는 공동자극 분자 CD80 및 CD{2}}와 함께 주요 조직적합성 분자의 수준 증가를 나타내지만 동시에 지나가는 림프구를 활성화하고 림프구 축적에 기여할 수 있습니다. 그만큼신장실질. 반대로 인간의 초승달 사구체신염에서 보우만 캡슐의 파열은 CD8 + T 세포가 사구체 다발과 족세포에 도달하여 파괴를 일으킬 수 있습니다[21].

족세포는 모세혈관에서 소변 공간으로 IgG를 전달할 수 있는 신생아 Fc 수용체(FcRn)를 발현합니다. LN 환자의 IgG는 FcRn을 사용하여 족세포에 들어가고 칼슘/칼모듈린 의존성 단백질 키나제 IV(CaMK4)의 상향 조절을 유발하여 방출 시 분해되는 시냅토포딘의 골격 단백질인 14-3-3를 인산화합니다. 시냅토포딘은 족세포 구조의 유지에 중요하다[22]. 이와 동시에 CaMK4는 전사억제인자 SNAIL의 기능을 촉진하여 횡격막의 중요한 단백질인 nephrin의 발현을 억제하는 NFkB를 활성화시킨다[23]. 활성 림프절이 있는 환자의 IgG는 갈락토실화 과소화 상태에서 CaMK4의 상향 조절을 유발합니다[23]. MRLlpr 루푸스 경향이 있는 마우스에서 Camk4의 전역 삭제는 LN을 효과적으로 억제합니다[24]. 더 중요하게는, CaMK4 억제제의 족세포 표적 전달은 LN의 모든 요소를 ​​억제하고 IC의 침착을 방지하는데, 이는 CaMK4 IC의 활성을 억제함으로써 족세포의 구조 및 기능의 유지가 침착되지 않음을 시사한다. 이 정보 라인은 자가면역에서 장기 손상을 제한하기 위한 약물의 세포/장기 특이적 전달 및 장기 손상의 발달에 있어 국부적 요인의 중요성을 나타냅니다.

Cistanche가 좋다신장

2.2. 간세포

메산지얼 세포와 메산지얼 기질은신장소체의 혈관극이며 기저막에서 응집된 단백질과 작은 IC를 제거하는 데 중요합니다[19]. 그들은 간질 세포 증식과 간질 기질이 LN에 변함없이 존재하기 때문에 LN의 병인에 관여합니다.신장[25]. Mesangial 세포는 Toll-like receptors(TLRs)[25,26]를 발현하고, TLR3 리간드(dsRNA)로 자극되면 type I IFN[25] - SLE의 발병기전에 중요하다고 주장되는 사이토카인[25] ,27].

dsDNA에 대한 항체는 메산지알 세포에 결합하여 염증성 및 섬유성 경로, 특히 미토겐 활성화 단백질 키나제(MAPK) 및 단백질 키나제 C(PKC) 신호 전달 경로를 포함하는 경로를 활성화하여 전염증성 사이토카인을 생성합니다[27,28]. 간질 세포는 인터루킨(IL)-6을 분비하며, 이는 자체적으로 사구체신염의 발병을 유발할 수 있습니다[29]. CaMK4는 간세포의 증식과 사이토카인 생성에 필요합니다. 특히, 유전적으로 CaMK4가 결핍된 루푸스에 걸리기 쉬운 MRLlpr 마우스의 간질 세포는 혈소판 유래 성장 인자에 반응하여 증식하지 않으며 IL{9}}을 생성하지 않습니다[30].

2.3. 신세뇨관 상피세포

신장관상 상피 세포는 LN의 병태 생리에 관여합니다. 그들은 유형 I IFN[31] 및 B 세포 활성화 인자(BAFF)[32]를 포함한 병원성 사이토카인을 분비하며, 둘 다 SLE의 발달에 중요한 역할을 합니다(그림 1). 뿐만 아니라,신장LN 환자의 관상 상피 세포는 공동자극 분자 B{0}}H4를 발현하여 T 세포를 활성화할 수 있음을 시사합니다. 배양에서 신세뇨관 상피 세포에 항-dsDNA 항체를 추가하면 종양 괴사 인자(TNF), IL-1 및 IL-6[33]의 순차적 상향조절을 유도하며, 이는 세포가 기여한다는 것을 시사합니다. LN의 tubulointerstitium에서 염증 과정에 [34].신장관상 상피 세포는 아직 알려지지 않은 메커니즘을 통해 활성화될 때 분명히 세포 사멸을 일으킬 수 있는 세포자멸사 엔도뉴클레아제를 발현한다[35]. 보다 최근에, 관상 상피 세포가 IL-23에 반응하여 CXCL12를 생성하여 간질 및 이의 유전적 결실을 촉진할 수 있는 것으로 나타났으며 이 세포에서만 루푸스에 걸리기 쉬운 마우스에서 사구체신염이 제한되었습니다[7].

BAFF는 잘 정립된 B 세포 성장 및 분화 인자로 자가 반응성 B 세포가 생존하고 말초 내성을 피할 수 있도록 도와줍니다[37,38]. 항체(Benlysta)를 사용한 BAFF 차단은 SLE[39] 및 LN[40] 치료에 승인되었습니다. BAFF는 또한 증식성 림프절을 가진 사람들의 관상 상피 세포에 의해 발현되며 발현 수준은 조직병리학 정의 활성 지수와 상관관계가 있습니다[32]. BAFF는 간질 공간에 존재하는 B 세포의 추가 분화를 촉진할 수 있습니다.신장LN 환자에서 [41]. 또한 BAFF는 TLS의 형성을 촉진한다고 주장되었습니다.신장사구체 내부에 위치한 T 세포의 수를 증가시키고 마우스에서 염증을 증가시킴으로써[42], 이는 LN 환자에서 Benlysta의 치료 효과를 설명할 수 있습니다[40]. Benlysta는 LN 환자에서 B 세포 생존을 억제하고 Ig 생성 형질 세포로의 분화를 감소시켜 B 세포 성숙 및 신호 전달을 표적으로 합니다.

2.4. 간엽줄기세포

중간엽 줄기세포(MSC)는 모든 조직에 존재하는 다능성 전구 면역조절 세포이다[44]. 그들은 수지상 및 T 세포 억제에 역할을 하는 것으로 보입니다[45]. 이전 연구에서는 전염증성 사이토카인의 농도가 낮을 ​​때 MSC가 면역 자극 가능성을 가질 수 있음을 보여주었습니다[45,46]. MSC는 골반 벽 내에서 감지 가능하고 TLS는신장루푸스에 걸리기 쉬운 마우스 [47]. 염증성 사이토카인으로 MSC를 자극하면 TNF-, IL{3}}, CCL19 및 ICAM이 발현됩니다[47]. 불분명하지만 MSC는 림프 조직 구성기(LTo) 세포와 유사한 역할을 하는 것으로 보이며 상주 조직 특이적 MSC는 림프 조직 유도기(LTi) 세포와 같은 기능을 합니다. 그들은 T 세포와 상호작용하여 초기 염증 캐스케이드를 재프로그래밍하고 시작할 수 있습니다[47]. MSC 분화와 면역 세포 축적은 림프관의 확장을 유발하여 TLS를 형성합니다[48].

Cistanche가 좋다신장

2.5. 대식세포

상주하는 대식세포신장일반적으로 사구체를 둘러싼 간질에서 볼 수 있습니다 [49]. 진입 후 말초 단핵구신장조직과 대식세포로의 분화는 급성 및 만성 신장 장애에서 염증, 손상 및 섬유증의 주요 역할을 합니다[50]. CD16 플러스 또는 CD14 플러스 대식세포는 부상당한 사람에게 모집됩니다.신장사이토카인과 케모카인의 존재하에 [50]. 대식세포의 여러 하위 유형(M1, M2a-c)[51]은 기원과 기능이 알려지지 않은 LN 조직에 존재하는 것으로 기록되었습니다[49,50,52]. 일반적으로 상주하는 대식세포가 엔도솜 TLR 리간드와 손상 관련 분자 패턴 분자(DAMP)[53]에 노출되면 분해 단계에서 염증 단계로 전환되는 것으로 보입니다. 염증 단계에서 대식세포는 표현형을 M1으로 전환하고 Ly6C/Gr1 및 비밀 전염증성 사이토카인을 발현합니다[54,55]. 대조적으로, 복구 또는 해결 단계에서는 M2 표현형으로 분극화됩니다[56,57]. 따라서 대식세포는 이중 기능을 가지고 있으며 신장 질환이 진행되는 동안 높은 가소성을 나타내는 것으로 보입니다.

3. 3차 림프 구조

'3차 림프구'라는 용어는 비림프 조직의 림프외 부위를 설명하기 위해 Picker와 Butcher[58]에 의해 도입되었습니다. TLS는 3차 림프 기관, 3차 림프 조직 및 이소성 림프 구조를 포함하여 다양한 방식으로 언급되었습니다. 말초 비림프성 조직에 림프구가 축적되고 조직화되는 정도는 항원성 염증 자극의 유형과 지속 기간에 따라 다양하다[59]. 결과적으로 림프구 응집체는 몇 개의 T 또는 B 세포로 구성된 느슨한 집합체에서 TLS의 특징을 나타내는 조직화된 조직에 이르기까지 다양합니다[60-63].

TLS는 형질 세포로 둘러싸인 생식 중심의 특성을 가진 B 세포 여포 옆에 성숙한 DC가 있는 T 세포가 풍부한 영역으로 구성됩니다. 기능적 TLS를 형성하는 데 필요한 최소한의 속성은 알려져 있지 않지만, TLS는 여포 수지상 세포(FDC)와 섬유아세포 망상 세포(FRC)로 구성된 조직화된 기질 구성요소와 특징적으로 높은 내피 세정맥(HEV)이 있는 림프구 응집체로 정의됩니다. 및 림프관(LV) [64,65]. 이러한 기준에 기반한 정의는 분화된 기질 구획이 없는 염증에 대한 반응으로 B 또는 T 세포의 집합체를 제외합니다(박스 1).

TLS는 다양한신장IgA 신병증[66], 초기 단계의 IgG{2}}관련 세뇨관간질 신염[67]을 포함한 병리학, 급성신장부상 [68,69], 암 [70], 신우신염 [71], 이식 및 LN [41,72,73]. 루푸스에 걸리기 쉬운 생쥐에서 TLS는 큰 동맥과 정맥 옆의 골반 벽 근처에서 발견됩니다[74]. 류마티스 관절염, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 당뇨병, 하시모토 갑상선염, 원발성 경화성 담관염 및 원발성 담즙성 간경변, 중증 근무력증과 같은 자가면역 질환에서 TLS는 자가반응성 T 및 B 세포의 제자리 생성 및 자가항체 생성을 가능하게 할 수 있습니다. 병원성 과정을 영속화하십시오 [63,70,75,76].

3.1. 3차 림프 구조를 가진 신장 면역 세포의 누화

T 세포는 생리학적 조건에서 면역 항상성을 유지하고 자가 항원에 대한 내성을 촉진합니다. 자가면역에서신장자가항원에 대한 T 세포 내성의 장애는 자가항체의 생성, 염증, 면역 세포 침윤 및 다양한 유형의 신염의 발병으로 이어질 수 있습니다[77,78].

T 세포가 침투할 수 있습니다.신장주변부에서 활성화되어 부착 분자를 발현하거나 순진하여 조직에 들어간 후에 활성화될 수 있기 때문입니다.신장위에서 논의한 바와 같이 족세포 또는 관형 상피 세포에 의한 실질. 활성화된 세포는 인산화된 ESRIN/재설계/모에신[79]과 결합될 때 리간드 히알루론산에 결합하는 CD44와 같은 접착 분자를 발현하며, 루푸스에 걸리기 쉬운 마우스의 신장에서 합성이 증가합니다[80]. esrin/redesign/moesin은 Rho-kinase에 의해 인산화되기 때문에 활성이 억제되면 T 세포가신장[81]. 유사하게, 히알루론산 합성의 억제는 루푸스에 걸리기 쉬운 쥐의 신장으로의 T 세포의 진입을 감소시킵니다. [80] 흥미롭게도, SLE를 가진 사람의 말초 혈액에서 CD3 + CD44 + 세포의 수는 신장 질환 활동과 상관관계가 있습니다 [82] .

The majority of the cells in TLS are CD3 plus T cells [74] and they include cytotoxic granule-expressing CD8 plus T cells and CD4 plus T cells that display a TH1 cell phenotype and CD4 plus Treg cells [83–86]. It is assumed that mature dendritic cells (DCs) present antigen to CD4 plus T cells in the T-cell zone of TLS [87], but DC-LAMP plus DCs have also been detected in the germinal centers, suggesting they have a role in antigen presentation to B cells [88]. B cells organize into germinal centers with plasma cells. B-cell areas contain CD21 plus FDCs whereas T cell areas contain MIDC-8 plus DCs [74].

이중 음성(DN) T 세포는 T-세포 수용체(TCR) 플러스의 존재 및 CD4 및 CD8 분자의 부재로 정의됩니다. 이들은 SLE 환자의 말초혈액에서 확장되어 B 세포가 자가항체를 생성하도록 돕고[89], IL{5}}[90]을 생성합니다. 자가항원 자극과 IL{10}} [93]의 존재에 대한 반응으로 CD8과 T 세포[91,92]에서 유래하는 것으로 보입니다. 기계적으로, CD8 유전자좌는 억제인자 cAMP 반응-요소 조절인자(CREM)에 의해 부과된 후성유전학적 변형을 통해 차단된다[94]. 더 흥미롭게도 DN T 세포는신장LN이 있는 환자의 IL{0}} [90]신장염증.

T 세포의 TH17 하위 집합은 전사 인자 ROR t를 결정하는 계통의 발현에 의해 정의됩니다. 이들은 과립구-대식세포 집락 자극 인자(GM-CSF), IFN 및 IL{4}}, − 21 및 − 22를 생성하여 인간과 마우스에서 자가면역 반응을 촉진합니다[95,96]. TH17 세포는 C–C 모티프 케모카인 수용체 유형 6(CCR6)을 발현하고신장IL-17(호중구 또는 δT 세포에서도 생성됨)[97] 및 IL{4}} 7]. 에 존재하는 TH17 세포신장secret IL{0}}을 생성하고 TLS[98]를 생성하여 염증을 촉진하여 B 세포 활성화 및 내성 상실[99,100]을 촉진합니다.

여포 T-헬퍼(TFH) 세포는 전사 인자 BCL6 및 CXC 모티프 케모카인 수용체 유형 5(CXCR5)를 발현하는 CD4 + T 세포입니다. 이들 세포는 CXC 모티프 케모카인 13(CXCL13)에 대한 반응으로 배 중심으로 이동합니다. 그들은 또한 유도성 T 세포 공동자극, CD40L, PD{13}}를 포함한 세 가지 표면 수용체를 발현하고 IL{14}}을 생성하여 B 세포 활성화와 B 세포의 기억 B 세포 및 형질모세포로의 분화를 촉진합니다. 101-103].

순환하는 TFH 세포의 수준은 SLE를 포함한 자가면역 질환이 있는 사람에서 증가하고 루푸스에 걸리기 쉬운 쥐에 대한 연구에서 이들의 병원성 역할이 확인되었습니다[102]. SLE 환자에서 이러한 세포의 하위 집합(여포 외 TH 세포)의 빈도는 항-dsDNA 항체 수준 및 형질모세포 B 세포의 양과 상관관계가 있습니다. 여분의 여포성 TH 세포는 CCR6 플러스 부분 집합을 정의하며, 이는 CXCR5를 발현하지만 BCL6은 발현하지 않으며 IL{6}}을 분비하고 B 세포에 의한 면역글로불린 생산을 촉진할 수 있습니다[103,104].

Treg 세포는 TCR + Foxp3 + CD4 + 흉선 또는 말초에서 발생하는 T 세포입니다. 그들은 억제 활성을 나타내며 다양한 메커니즘을 통해 대부분의 면역 반응을 제어합니다[105]. 그들의 가장 잘 알려진 역할 중 하나는신장항염증성 사이토카인 IL{1}}[106]의 분비입니다. Treg 세포의 기능 장애를 일으키는 분자적 사건 중 일부가 밝혀졌습니다. 관련된 분자에는 단백질 포스파타제 2A(PP2A), 라파마이신 복합체 1의 포유동물 표적(mTORC1), 포스파티딜이노시톨 3,4,{9}}삼인산{10}} 포스파타제, 이중 특이성 단백질 포스파타제(PTEN) 및 칼슘이 포함됩니다. /calmodulin 의존성 단백질 키나제 IV(CaMK4). 이들을 표적으로 삼아 Treg 세포 기능을 구출하거나 억제할 수 있습니다.신장염증 [107].

LN 마우스의 다양한 조직 및 말초혈액 또는신장SLE 환자의 50%는 정의된 수의 자가항원에 대한 반응을 나타내는 TCR 레퍼토리의 제한된 하위 집합의 확장을 보여주었습니다[93]. 이 레퍼토리는 몇 달 또는 몇 년 동안 안정적으로 유지됩니다[108,109]. SLE 환자에서 말초 혈액의 클론은 신장의 클론과 다르며[110], 이는 순진한 T 세포가 말초 및 신장에서 독립적으로 활성화됨을 시사합니다.신장.

항체의 국소 생산은 TLS 형성에 중요합니다. 흥미롭게도,신장루푸스에 걸리기 쉬운 마우스의 면역계 관련 TLS 유전자 프로파일은 LN의 활성 단계 동안 림프절의 것과 유사합니다[74]. TLS는 T 세포 및 B 세포 생존 인자 IL-7 및 BAFF를 제공하여 림프구를 모집하고 제한된 환경에서 T 세포와 B 세포 간의 상호 작용을 촉진합니다[111]. 국소 B 세포 활성화는 클래스 스위치 재조합 및 체세포 과돌연변이 [112] 및 활성 증식을 담당하는 효소인 활성화 유도 시티딘 디아미나제(AICDA)의 발현에 의해 TLS에서 입증되었습니다. 자가반응성 형질세포의 국소적 분화도 관찰되었다[113].

프리스탄 유도 뮤린 SLE 모델에서 B 세포는 TLS 내에서 증식하고 클래스 전환하며 Sm/RNA 항체를 생성하는 형질 세포와 형질모세포는 국소적으로 자가항체를 생성합니다[114,115]. 더구나,신장LN 환자의 FDC를 포함하는 배 중심과 같은 구조를 포함합니다. 이러한 센터는 활성 국소 조직 특이적 면역 반응에서 역할을 할 수 있습니다[41]. TLS 형성을 시작하는 이벤트를 식별하면신장LN 환자의 손상. BAFF와 혈청 자가항체 수치는 TLS 형성과 상관관계가 있습니다.신장[42]. BAFF 수준을 낮추면 사구체의 T 세포 수가 감소하고 LN과 TLS의 형성 또는 유지가 방지됩니다[42].

또한, FDC의 존재 또는 Fc RIIB에 대한 IgG-IC의 결합은 B 세포의 확장 및 활성화 및 림프독소 1 2의 생산을 위한 온전한 항원 [41,116,117]의 공급원을 제공할 수 있으며, 이는 추가로 TLS의 개발을 촉진한다[118,119]. 대안적으로, CD11b와 골수성 세포는 높은 수준의 BAFF를 분비하고 케모카인 유도 신호전달을 조절함으로써 B 세포의 화학주성 능력을 향상시켜[120], 따라서 TLS의 세포 응집 및 구획화를 유도한다. 증가된 수준의 BAFF는 국소 T 세포 활성화를 증폭시키기 때문에[121], 이는 TFH의 활성을 촉진하고 세포의 제자리 배중심 반응을 연장할 수 있습니다.신장TLS. 또한 LN 환자에서 TFH 세포와 B 세포 간의 세포 간 상호 작용만이 간질에서 높은 수준의 Bcl-6 및 IL{3}}을 유도합니다[122]. 이는 활성화된 B 세포에 대한 ICOSL의 발현을 촉진하고[123] TFH 세포의 형성을 유도하는[124,125] BAFF의 효과를 나타낼 수 있습니다. 따라서,신장TLS는 조혈 세포의 침윤으로 인해 LN에서 형성될 수 있습니다.신장그러나 올바르게 구획화된 TLS를 형성하거나 유지하려면 높은 BAFF 수준이 필요합니다. 이는 BAFF의 높은 수준 또는 장기간 생산이 구획화된 TLS 형성의 핵심 이벤트일 수 있음을 시사합니다.

Cistanche가 좋다신장

3.2. 3차 림프 구조 형성을 위한 분자 단서

섬유아세포 기질 세포에 의해 생성되는 CXCL13은 B 및 림프 조직 유도제(LTi) 세포에 중요한 케모카인입니다. CXCL13이 결핍된 마우스는 얼굴, 경부 및 장간막을 제외하고 림프절을 형성하지 않습니다[126]. 쥐에서 TLS 형성 유도[127]는 췌장에서 활성인 쥐 인슐린 프로모터(RIP)에 의해 구동되는 CXCL13을 과발현함으로써 달성할 수 있습니다.신장. 이는 분리된 B 및 T 세포 영역, 기존 DC의 존재, 간질 세포 및 높은 내피 세정맥(HEV) 유형 혈관의 조밀한 네트워크를 특징으로 하는 TLS의 형성으로 이어집니다[128]. CXCL12(또는 기질 세포 유래 인자 1(SDF1))는 골수의 기질 세포에 의해 발현되며 골수 조혈 및 B 세포 발달에 중요합니다[129]. CXCL12는 2차 림프 기관(SLO)에서 HEV에 의해 발현되고 필수 B 세포 모집 케모카인으로 작용하지만 T 세포는 대부분 무반응입니다[130](표 1).

루푸스에 걸리기 쉬운 생쥐의 관 상피 세포는 IL{1}} 수용체를 발현하고 림프구를 유인할 수 있는 케모카인 CCL20을 생성할 수 있습니다.신장간질(그림 1) [7]. 또한, 관상 상피 세포에 작용하는 IL-23은 아르기닌을 대사하는 아르기나제 1의 생성을 억제할 수 있으므로 림프구의 국소 성장에 필요한 아르기닌 농도를 증가시킵니다[7]. 첫 번째 메커니즘을 통해 관형 상피 세포는 국소적으로 활성화될 수 있는 림프구를 유인하기 위해 전염증성 케모카인을 생성할 수 있습니다. 두 번째 메커니즘을 통해 관상 상피 세포는 IL-23 및 기타 자극제가 있을 때 제거될 수 있는 면역억제 능력을 나타낼 수 있습니다.

CCL19 및 CCL21은 HEV 및 일부 기질 세포에 의해 발현됩니다. 이들은 T 세포, DC 및 LTi 세포에 존재하는 CCR7에 대한 리간드입니다. 림프관의 림프 조직에 의해 발현되는 CCL19 유전자 및 CCL21이 결여된 Plt 마우스는 T-세포 귀소에서 CCR7 및 CCL19/CCL21에 대한 중요한 역할을 밝혀냈습니다. RIP-과발현 모델에서 CCL21은 TLS 형성을 유도하는 데 CCL19보다 더 효과적인 것으로 입증되었습니다[131,132]. 그러나 CCL21 과발현에도 B 세포 여포의 명확한 형성은 없다[131]. CCL28은 B 및 T 세포의 모집 및 귀소에 역할을 하며 적응 면역 반응을 촉진합니다[133-135]. CCL28과 CCR3/CCR10 사이의 상호작용 신호는 이러한 과정을 주도하고 지역 이웃에서 다양한 면역 세포를 끌어들입니다[135,136]. 최근 CCL28에 의한 Treg 세포의 모집이 관찰되어 면역 체계의 조절, 자가 항원에 대한 내성 유지, 자가면역 질환의 발병 예방에 역할이 있음이 입증되었습니다[137,138](표 1).

TNF 슈퍼패밀리(TNFSF)의 구성원, 즉, TNF, 림프독소(LT), 및 이들의 신호전달 수용체인 TNFRI/II 및 LT R은 TLS의 형성을 촉진하는 것으로 제안되었습니다. 또한, RIP의 제어 하에 TNF 또는 LT의 이소성 발현(LT가 아닌)은 TLS의 형성으로 이어졌다[139,140]. 가장 실질적인 효과는 LT와 LT가 동시에 발현되어 췌도에서 침습성 백혈구 축적을 초래하고 LT 형질전환 마우스에서 형성된 것보다 훨씬 더 큰 TLS를 초래할 때 나타났습니다[139]. TNFR-I는 TNFR-II보다 림프 조직 조직 형성 및 배중심 형성의 기본 조절자이며[141], LT-유도된 췌장 TLS를 매개한다[142]. TNFR-I 및 LT R의 활성화는 대동맥 TLS와도 관련이 있으며, 여기서 LT R 신호의 이상은 CCL21 및 CXCL13 발현의 억제로 이어져 HEV 형성 감소 및 TLS 발달 장애의 결과로 이어집니다. 2).

LT 단독 또는 LT 의 효과는 분명해 보이지만 TNF 의 역할은 논란의 여지가 있습니다. TLS를 포함하는 일부 염증성 질환에서 TNF는 항염증 활성을 가지고 있습니다[144]. NOD 생쥐의 췌도염과 뉴질랜드 생쥐의 루푸스는 TNF 주사 후 호전됩니다[144,145].

IL{0}} 및 IL{1}}R의 형질전환 과발현은 B 세포 및 성숙한 혈장 B 세포의 혈관주위 축적을 유도합니다[146]. MSC에 의해 생성되는 IL-1은 루푸스에 걸리기 쉬운 마우스에서 과발현되며 TLS 형성에 기여할 수 있습니다[47]. IL-4 또는 IL-7에 ​​의한 T 세포의 자극은 LT의 발현을 유도함; IL-7은 CD4와 T 세포에 대해 가장 강력했습니다[131]. IL{11}} 유전자 패밀리는 병원체에 대한 방어에 필수적이며 다양한 만성 염증 시나리오와 관련이 있습니다. TNFRSF의 구성원과 마찬가지로 NF-κB 및 IL{14}} T 세포를 통한 IL{12}} 수용체 신호는 IL{15}}, TGF 및 IL{16}}에 의해 유도되지만 일{17}}. 따라서 IL{18}}은 약 [147]에 대해 lipopolysaccharide에 의해 유도되는 필수 매개체입니다. IL{21}}R은 LTi 세포에 의해 발현되며 CXCR5) IL{23}}은 SLO에서 이들의 형성을 촉진합니다[126].

BAFF는 IL-17, IL{3}} 및 IFN과 같은 T 세포 구동 사이토카인의 품질과 양에 영향을 주어 조직 손상을 촉진할 수 있습니다. BAFF 수치 증가신장사구체 내부의 T 세포를 침범하거나 TH17 세포의 형성을 유도함으로써 사구체 손상을 유발할 수 있습니다. T 세포의 위치가 사구체신염과 세뇨관간질성 신염을 촉진하는 평행 또는 상호의존적 과정인지는 불분명합니다. T 세포 공동 자극을 차단하거나 [148] IFN 및 IL{4}} [149,150]을 중화하면신장병리학. 이와 비교하여, T 세포 침윤 및 응집이 다음에서 발견되었습니다.신장SLE 환자의 생검 [151]. SLE에서 tubulointerstitial 영역으로의 면역 세포 침윤은 LN과 관련이 있으며 [41], 이는 신장 내 T 세포의 위치가 질병에서 중요함을 시사합니다.

3.3. 3차 림프 구조의 혈관

TLS는 구조, 혈관 구조, 세포 구성 및 케모카인 프로필 측면에서 림프절과 유사합니다. 면역 세포에는 FDC 및 성숙한 DC를 비롯한 T 및 B 세포 영역과 항원 제시 세포가 포함됩니다. TLS의 혈관은 크게 림프관과 혈관으로 나뉩니다(그림 3).

신장림프관(LV)은 기저막이 없고 끝이 막혀 있고 혈관주위세포가 없기 때문에 간질의 일부로 간주됩니다[152]. 림프 모세관은 PROX-1, LYVE-1, CCL21, 포도플라닌, VEGFR-2 및 VEGFR-3을 발현합니다[153]. TLS의 림프관은 다양한 연구에서 보고된 바와 같이 LYVE-1, PROX{9}}, 포도플라닌(마우스와 인간 모두에서) 및 D2-40(인간에서)과 같은 림프 마커를 발현합니다[154]. 만성의신장거부 [155,156], 심장 동종이식 [157], 유전자 변형 마우스 모델 [158] 및 연령 관련 원발성 쇼그렌 유사 ¨ 질환의 마우스 모델 [159]. 그럼에도 불구하고 아직 밝혀야 할 것이 많다.

TLS 혈관이 림프절에서와 동일한 기능을 수행하는지 여부는 알려져 있지 않습니다. 그들은 유체 배수에 기여하는 것으로 보이지만 이것은 완전히 탐구되지 않았습니다. LV가 림프절의 구심성 및 원심성 혈관과 같이 TLS 내에서 항원과 세포를 운반하고 TLS에서 멀리 떨어진 세포를 운반하는지 여부도 알려져 있지 않습니다. TLS LV가 종종 세포를 포함한다는 사실[159,160]은 CCR 발현 세포와 상호작용하는 CCL21의 발현을 통해 전달자 역할을 한다는 것을 암시합니다.{3} 그러나 일부 TLS의 LV는 세포를 축적하여 세포 배수를 촉진하지 않고 원심성 기능이 손상되었음을 시사합니다.

림프절 상주 세포는 스핑고신{0}} 포스페이트(S1P)를 발현하며 림프구의 S1P1 수용체와의 상호작용은 림프절로부터의 유출에 중요합니다. FTY720(fingolimod)은 S1P1 작용제로서 림프절의 내재화 및 림프구 축적을 유발하여 [161] 면역억제제 역할을 합니다. 췌장 TLS가 있는 NOD 마우스에 FTY720을 처리하면 섬 파괴 및 당뇨병이 진행되지 않습니다[162]. FTY720은 생쥐가 TLS를 보일 때만 질병 진행을 억제한다[163]. 그들의 췌장 TLS는 FTY720 처리 후 높은 췌도염 점수와 관련되어 세포가 그 안에 갇혀 있음을 나타냅니다. 섬 파괴와 당뇨병은 FTY720 치료를 중단한 후 수일 이내에 발생했습니다[162,164]. 따라서 S1P 기울기는 TLS LV에서 림프구 인신 매매에 영향을 미치는 것으로 보입니다. Fingolimod는 루푸스가 있는 환자와 생쥐에서 TLS를 강제로 용해시킬 수 있습니다.

좌심실은 용해성 또는 세포 관련 항원을 림프절로 운반합니다. Plasmalemma vesicle-associated protein(PLVAP)은 림프절의 림프 부비동에 있는 혈관 림프 내피 세포에 의해 발현됩니다. PLVAP 양성 림프 내피 세포는 림프절로 들어가는 림프구와 고분자량 항원의 체질에 기여합니다[165]. TLS는 도관 시스템을 포함하기 때문에[166], TLS와 림프절의 좌심실이 유사하게 기능하는지 여부에 대해 의문을 제기하는 것이 합리적입니다. 항원은 TLS의 실제 구성요소이기 때문에 항원 수송은 SLO보다 덜 중요할 수 있습니다. 그러나 항원 제시 세포는 일반적으로 TLS에 존재하기 때문에 논란의 여지가 있습니다.

위에서 언급한 바와 같이, 림프절의 좌심실은 주요 조직적합성 복합체(MHC) 분자의 발현 또는 '고전적인' 항원 제시 세포 상의 항원을 통해 직접적으로 자가 항원을 제시한다[167-169]. 좌심실에 의한 자가 항원의 제시는 [167] 림프절 또는 TLS에서 내성 또는 T 세포 활성화의 유도를 촉진할 수 있습니다. 항원을 제시하고 이러한 결과를 유도하는 TLS LV의 능력을 조사하는 연구는 수행되지 않았습니다.

HEV는 독특한 구조를 가진 PNAd(peripheral-node addressin) 양성 혈관입니다. HEV는 혈액 매개 림프구를 TLS로 수송하는 역할을 하는 것으로 보입니다. 이 현상은 L-selectin의 낮은 발현(아마도 PNAd의 발현으로 인한)을 가진 주로 기억 T 세포가 침투할 수 있는 일종의 특수 침투입니다.신장[139]. LT 또는 LT LN이 결핍된 마우스를 대상으로 한 실험 연구에서 PNAd를 발현하는 HEV의 발달이 억제되어 림프성 침윤물의 크기와 세포성이 감소하는 것으로 나타났습니다[139]. 따라서, 조직화된 림프구 응집 및 HEV 형성을 위해 LTR 신호가 필요할 수 있습니다.

4. 결론 및 미결 질문

SLO에서 생성된 면역 반응이 병원체에 대한 보호를 생성할 수 있지만 TLS의 자가 면역 반응은 파괴적일 수 있습니다. TLS의 배 중심은 SLO의 배 중심과 유사한 특성을 가지며 면역 세포 클론 확장 및 체세포 과돌연변이의 기반을 제공합니다[41]. 면역 복합체의 존재가 TLS 형성에 중요한 것으로 간주되었지만, 보다 최근의 증거는 사이토카인의 영향으로 관상 상피 세포가 T 세포를 유인할 수 있는 사이토카인을 생성할 수 있음을 시사합니다[7].

TLS에 존재하는 B 세포는 체세포 과돌연변이(hypermutation)를 겪은 것으로 나타났으며[41] 자가항체의 국소 생산과 제자리 IC의 가능한 형성이 확실합니다. Th17 세포는신장염증 반응에서 이러한 세포의 직접적인 기여를 나타내는 루푸스가 있는 사람 및 생쥐의신장손상 [101,170–172]. TCR 레퍼토리가신장쥐와 루푸스 환자의 세포 침윤이 제한된다는 것은 [93] 신장 특이적 항원이 여전히 크게 인식되고 있음을 나타냅니다. Th17 세포는 중추신경계와 신생아 폐의 염증 전파에서 TLS 형성에 중요합니다[173-175]. LN에서 염증의 확립 및 유지에서 세포에 대해서도 유사한 역할이 예상될 수 있습니다.

Treg 세포의 존재신장TLS 및 가능한 기능을 알 수 없습니다. 알 수 없는 메커니즘을 통해 제외되거나 존재하는 경우 예상되는 기능을 상실할 수 있습니다. 염증 환경에서 Treg 세포는 조절 기능을 잃는 것으로 알려져 있습니다[78].

간질 염증의 강도가 다음의 불길한 징후를 나타낸다고 주장되었지만신장기능은 아직 TLS가 어떻게 기여하는지 알 수 없습니다.신장손상. T 세포는 파괴할 수 있습니다신장이와 같은 상주 세포는 IL{1}} [7] 및 BAFF [123]에 대해 나타난 바와 같이 직접적인 세포독성을 통해 또는 사이토카인의 작용을 통해 신장 세포의 기능을 손상시킴으로써 족세포 [21]에 대해 표시되었습니다.

개발에 대한 TLS의 기여 분야는 완전히 미개척입니다.신장비가역적이며 기능의 끝을 정의하는 섬유증. 신장 상주 세포에 의해 생성된 다른 인자의 기여와 함께 침윤 세포에 의해 생성된 사이토카인은 섬유아세포에 의한 콜라겐 생성을 촉진할 수 있습니다.

단일 세포 RNA 시퀀싱[176] 및 공간 전사체학을 포함한 다가오는 기술은 TLS와신장상주 세포. 그들은 또한 LN이 임상적으로 그리고 병리학적으로 이질적임이 확실하기 때문에 LN을 가진 환자들 사이의 부분 집합의 특성화를 허용할 수 있습니다. 약물을 전달하여 신장 병리를 역전시키려는 노력신장상주 세포(족세포[22], 관형 상피 세포[7])는 전신 투여로 인한 부작용을 없애면서 신장 세포의 기능을 보다 효과적으로 회복할 수 있어야 합니다.

감사의 말

북부 노르웨이 지역 보건국 연구 보조금 HNF 1427-18의 지원을 받습니다.

From: '면역과 면역의 상호작용신장루푸스 신염에서 3차 림프 구조의 형성에 있는 상주 세포'에 의해Simin Jamaly 외

---1568-9972/© 2021 The Authors. 발행: Elsevier BV 이것은 CC BY 라이선스에 따라 오픈 액세스 기사입니다.