폐렴, 산소 포화도 감소 및 면역 활성화 사이의 교차점은 우울증, 불안 및 코로나바이러스로 인한 만성 피로 증후군과 유사한 증상을 매개합니다{1}}: Nomothetic Network Approach

e 태국 방콕 출라롱콘대학교 의과대학 정신의학과

자세한 내용은:ali.ma@wecistanche.com

요약

배경

코로나{0}}와 관련이 있습니다신경정신과우울, 불안, 불안 증가 등의 증상만성 피로 증후군(CFS) 유사 및 심인성 증상.

목표

정동 증상과 CFS 유사 증상 사이의 연관성을 설명하기 위해코로나{0}}가슴 계산단층 촬영 스캔 이상(CCTA), 산소 포화도(SpO2), 인터루킨(IL)-6, IL-10, C-반응성 단백질(CRP), 알부민, 칼슘, 마그네슘, 가용성 안지오텐신 전환 효소(ACE2) 및 가용성 고급당화 생성물(sRAGE).

방법

위의 바이오마커는 60코로나{0}}환자와 30명의 건강한 대조군해밀턴 우울증(HDRS) 및 불안(HAM-A), 섬유근육통 및만성 피로 (FF) 등급 척도.

결과

Partial Least Squares-SEM 분석은 신뢰할 수 있는 잠재 벡터가 다음에서 추출될 수 있음을 보여주었습니다.우울 및 불안 및 심인성 증상(신체정동 또는 PA-코어), b) IL-6, IL-10, CRP, 알부민, 칼슘 및 sRAGE(면역 반응 코어); 및 c) 다양한 CCTA(그라운드 유리 포함)불투명도, 통합 및 미친 포장) 및 낮은 SpO2 퍼센트(폐 병변). PLS는 70.0%의PA-코어의 변동은 면역 반응 및 폐 병변 잠재 벡터에 대한 회귀로 설명되었습니다.하나의 일반적인 "감염-면역-염증(III) 핵심"은 폐렴 관련 CCTA를 뒷받침하며,SpO2 및 면역 활성화, 그리고 이 III 코어는 PA 코어의 변동의 70%를 설명하고 관련 부분은우울, 불면증, 신경인지 증상의 변화.

논의

급성 SARS-CoV-2 감염은 폐 병변 및 저하된 SpO2를 동반하여 다음을 유발할 수 있습니다.PA-코어 및 기타에 대한 전자의 효과를 매개하는 활성화된 면역 염증 경로SARS-CoV{1}} 감염으로 인한 신경정신병적 증상.

Cistanche UK 제품 클릭

1. 소개

SARS 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)는 2020년 11월 말 현재 전 세계적으로 1억 5,700만 명 이상의 사람들에게 영향을 미쳤으며 2021년 5월까지 327만 명 이상이 사망했습니다(Coronavirus-Resource-Center, 2021). SARS-CoV{12}} 감염은 무증상 감염, 경증의 질병, 중등도의 상기도 질환부터 호흡 부전 및 사망을 동반하는 중증 바이러스성 폐렴에 이르기까지 광범위한 임상 범위를 가지고 있습니다(Krishnan et al., 2021; Montenegro et al., al., 2021; Zhou et al., 2020). 흉부 영상, 특히 컴퓨터 단층촬영(CT-scan)은 코로나바이러스 감염의 진단, 관리 및 후속 조치에 중요합니다(Fang et al., 2020; Zhang et al., 2020a). 지상 유리 혼탁(GGO), 잔류 병변과 일치하는 폐 치밀화 영역, 폐렴 경화 및 미친 포장 경향을 포함한 흉부 컴퓨터 단층 촬영 스캔 이상(CCTA)은 RT-PCR 검사 양성 코로나바이러스의 78.3%에서 관찰됩니다.{26 }} 환자는 낮은 말초 산소 포화도(SpO2)와 관련이 있습니다(Al-Hakeim et al., 2021). SARS-CoV{31}}는 직접적인 바이러스 유발 조직 손상, 전신 염증 반응 및 둘 다의 상승 효과(Darif et al., 2021). COVID{36}}로 인한 심각한 폐 손상 및 폐 염증은 인터루킨{38}}(IL{39}}) 및 케모카인(Liu et al., 2020a; Mehta et al., 2020).

IL{0}}은 증가된 수준의 C-반응성 단백질 C(CRP) 및 낮은 수준의 알부민을 포함하여 양성 및 음성 급성기 단백질의 수준 증가로 급성기 반응을 일으키는 사이토카인 중 하나입니다(Tanaka et al. , 2014). IL{4}} 및 다양한 양성 급성기 단백질은 음성 면역 조절 효과가 있음을 강조해야 합니다(Maes and Carvalho, 2018). SARS-CoV-2는 또한 IL{16}}과 같은 T-helper(Th)-1 전염증 및 Th{13}} 항염증 및 T 조절 사이토카인의 방출을 유발합니다. 폐 손상에 대한 보호 특성이 있습니다(Huang et al., 2020; Lindner et al., 2021). 코로나바이러스{19}} 및 CCTA 증가는 혈청 IL{20}}, CRP 및 IL{21}} 증가, 알부민 및 산소 포화도(SpO2) 감소를 동반합니다(Al-Hakeim et al., 2021 ). 또한, 우리는 코로나19 환자에서 sRAGE(최종 당화 산물용 가용성 수용체) 및 안지오텐신 전환 효소 2(ACE2)의 증가된 수준을{29}} 감지했습니다(Al-Hakeim et al., 2021). sRAGE는 RAGE의 세포외 도메인의 단백질 분해 또는 대체 RNA 스플라이싱을 통해 생성됩니다(Sterenczak et al., 2009; Zhang et al., 2008). 막 RAGE에 대한 AGE의 결합은 전염증성 전사 인자(Macaione et al., 2007; Tobon-Velasco et al., 2014)의 전사를 시작하여 결과적으로 IL{38}} 및 기타 염증 매개체(Wang 및 류, 2016). sACE2는 막 관련 ACE2에서 절단되어 결과적으로 세포외 환경으로 방출됩니다(Lambert et al., 2005). COVID{44}} 바이러스는 ACE2 수용체를 통해 인간 세포에 높은 친화력으로 결합하여 바이러스의 세포내이입을 유도할 수 있습니다(Pouya et al., 2020; Vlachakis et al., 2020).

코로나바이러스{0}}는 종종 정신 건강 증상과 관련이 있습니다. 입원한 COVID{2}} 환자의 27%가 우울증, 67%가 불안, 63%에서 수면 장애가 있습니다(Yadav et al., 2021). 또 다른 연구에서는 COVID{8}} 감염을 경험한 환자의 우울증 유병률(29.2%)이 증가했다고 보고했습니다(Zhang et al., 2020b). 코로나바이러스{10}} 환자의 불안 수준은 상태 및 동반 질환의 심각성과 관련이 있습니다(Yadav et al., 2021). 기분 증상에 대한 코로나바이러스{12}}의 영향은 종종 심리적 영향의 결과로 설명됩니다. 따라서 COVID{13}}에 감염된 사람뿐 아니라 COVID{14}} 감염된 개인과 접촉한 사람도 우울증과 불안 수준이 높아졌습니다(Cao et al., 2020; Oxley et al., 2020; Wang et al., 2020). 또한 봉쇄 기간 동안의 자가 격리는 우울 및 불안 증상의 유병률 증가와 관련이 있으며 이는 고립감으로 설명됩니다(Gualano et al., 2020; Xiao et al., 2020a, b). 주요 우울증이나 양극성 장애가 있는 환자는 이러한 SARS-CoV{22}}관련 현상에 대한 반응으로 심리적 고통이 증가합니다(Van Rheenen et al., 2020). Xiang et al. (Xiang et al., 2020)은 코로나바이러스{25}} 환자가 질병과 관련된 낙인과 감염의 영향에 대한 불안 때문에 신경정신병 증후군을 경험할 가능성이 더 높다고 보고했습니다. Kornilaki(Kornilaki, 2021)는 우울증, 부정적인 감정, 불안의 증가 수준이 COVID{27} 증상의 결과이거나 격리 상태로 인한 것이라고 보고했습니다. 그럼에도 불구하고 우울증과 불안을 포함한 기분 장애는 유기적 기질을 가지고 있으며 증가된 수준의 전염증 및 항염을 포함하여 활성화된 면역-염증 경로를 특징으로 한다는 증거가 있습니다(Maes et al., 1990; Maes and Carvalho, 2018). 염증성 사이토카인, 높은 수준의 CRP 및 낮은 수준의 알부민으로 표시되는 급성기 반응(Maes, 1993; Maes et al., 1993).

이러한 신경 면역 경로가 회백질 신경 가소성에 해로운 영향을 미치므로 기분 장애의 특징적인 생체 행동 변화를 유도한다는 증거도 있습니다(Leonard and Maes, 2012). 따라서 COVID-19로 인한 기분 증상이 적어도 부분적으로 신경 면역 경로에 의해 매개된다고 가정하는 것이 적절합니다. 코로나바이러스{4}}에 걸린 사람들은 또한 정신적 피로, 육체적 피로, 경미한 집중력 상실, 신경인지 결핍, 두통 및 근육통으로 고통받는 경우가 많습니다(Borges do Nascimento et al., 2020; Liu et al., 2020b; Zhang et al. ., 2020c; Zhu et al., 2020), 근육통 뇌척수염/만성 피로 증후군(ME/CFS)을 연상시키는 증상(Maes and Twisk, 2010). 기분 장애와 마찬가지로 ME/CFS 환자는 증가된 수준의 염증 촉진 및 항염증성 사이토카인, 급성기 반응, 질소 산화 손상의 다중 징후와 함께 활성화된 신경 면역 경로를 나타냅니다(Bjørklund et al., 2020b; Morris 및 마에스, 2013). 그럼에도 불구하고 COVID{17}} 환자의 정동 및 ME/CFS 유사 증상의 면역 경로를 설명하는 연구는 없습니다. 따라서 본 연구의 목적은 정동 및 ME/CFS 유사 증상과 a) CCTA 및 SpO2, b) IL{20}}, IL{21}}, CRP, 알부민, 코로나바이러스의 칼슘, 마그네슘, sACE2, sRAGE{23}}. 구체적인 가설은 COVID{25}}의 기분 및 ME/CFS 유사 증상이 CCTA, IL{26}}, IL{27}}, CRP, sACE2 및 sRAGE와 유의하고 긍정적으로 관련되어 있다는 것입니다. SpO2, 알부민, 칼슘 및 마그네슘과 함께 음성.

2. 대상 및 방법

2.1. 과목

2.1.1. 임상 측정

한 수석 정신과 의사가 21-항목 해밀턴 우울증 평가 척도(HDRS) 점수를 평가했습니다(Hamilton, 1960). 우리는 질병의 중증도를 측정하기 위해 처음 17개 항목을 평가했으며, 종합 점수에는 18개 항목(일중 변동)이 사용되었습니다(아래 참조). 불안 증상의 심각성은 Hamilton Anxiety Rating Scale(HAM-A)을 사용하여 측정되었습니다(Hamilton, 1959). 또한 3개의 HDRS와 2개의 HAM-A 하위 도메인 점수가 이전에 설명한 대로 계산되었습니다(Almulla et al., 2021). HDRS 하위 도메인은 a) 주요 우울 증상 도메인(주요 HDRS), 즉 우울한 기분과 죄책감, 자살 충동의 합(그러나 일과 활동의 손실은 없음); b) 심인성 증상 영역(심리신체성 HDRS), 즉 불안의 신체 + 신체 증상, 위장 + 신체 증상, 일반 + 생식기 증상 + 연골 결핍증의 합; 및 c) 우울 증상 영역(멜랑콜리아 HDRS), 즉 후기 불면증 + 정신운동 지체 + 주간 변동 + 체중 감소의 합계. HAM-A 하위 영역 점수는) 주요 불안 증상 영역(핵심 HAM-A), 즉 불안한 기분 + 긴장 + 두려움 + 면담 시 불안 행동의 합; 및 b) HAM-A 정신신체 증상 도메인(심리신체 HAM-A), 즉 체성 근육 + 신체 감각 + 심혈관 증상 + 위장 증상 + 비뇨생식기 증상 + 자율신경계 증상의 합(호흡기 증상은 아님).

같은 수석 정신과 의사도 섬유근육통과 만성 피로 증후군 등급(FF) 척도를 평가했습니다(Zachrisson et al., 2002). FF1: 근육통, FF2: 근육긴장, FF3: 피로, FF4: 집중력 장애, FF5: 기억 상실, FF6: 과민성, FF7: 슬픔, FF8: 수면 장애, FF9: 자율신경계, FF10: 과민성 장, FF11: 두통, FF12: 독감 유사 권태감. 우리는 모든 항목의 총합을 신체적 증상의 전반적인 중증도의 지표로 사용했습니다(Kanchanatawan et al., 2018). 우리는 또한 FF1 더하기 FF2 더하기 FF3 더하기 FF9 더하기 FF10 더하기 FF11 더하기 FF12의 합으로 순수한 심인성 FF 점수(심리성 FF)를 계산했습니다. 결과적으로, 우리는 모든 심인성 점수의 합, 즉 심인성 HDRS의 z 점수 + z 심인성 HAM-A + z 심인성 FF의 합계를 계산했습니다. 또한, 인지 장애를 반영하는 z 종합 점수를 z HAM-A 항목 5 + z FF4 + z FF5로 계산했습니다. 마지막으로 z HDRS 항목 4, 5, 6과 z HAMA 항목 4, z FF8로 불면증 z 종합 점수를 계산했습니다. 담배 사용 장애(TUD)의 진단은 DSM-IV-RT 기준을 사용하여 이루어졌습니다. 체질량지수(BMI)는 체중(kg)을 키(m)의 제곱으로 나누어 결정했습니다.

2.1.2. 바이오마커 측정

RT-PCR 테스트는 Lyra® Direct SARS-CoV를 사용하여 Life Technologies Holdings Pte Ltd.(Marsiling Industrial Estate, Singapore)에서 제공한 Applied Biosystems® QuantStudio™ 5 Real-Time PCR System(Thermo Fisher Scientific)을 사용하여 수행되었습니다.{4 }} 실시간 RT PCR 분석 키트(Quidel Corporation, CA, USA). 이 키트는 비강, 비인두 또는 구인두 면봉 표본에서 분리된 바이러스 RNA에서 인간 SARS-CoV{9}}를 검출하기 위한 실시간 RT-PCR 분석을 제공합니다. 이 어세이는 SARS-CoV{11}} 바이러스의 비구조적 다단백질(pp1ab)을 감지하도록 설계되었습니다. 절차는 키트의 사용 설명서에 명시된 대로 수행되었습니다. CCTA는 SOMATOM Concept AS(Siemens, Munchen, Germany)를 사용하여 측정되었습니다. 우리는 세계 표준 명명법(Franquet, 2011; Hansell et al., 2{22}}8)을 사용하여 GGO, 잠복 병변과 관련된 폐 밀도화 영역, 폐렴 경화 및 미친 포장 경향(Kwee 및 Kwee, 2020) 하룻밤 금식 후(최소 10시간) 아침 식사를 하기 전에 오전 7시 30분에서 9시 사이에 혈액을 채취했습니다. 정맥혈 샘플(5mL)을 채취하여 멸균된 일반 튜브에 넣었습니다. 용혈된 샘플은 거부되었습니다. 응고된 혈액 샘플을 10분 후 3000rpm에서 5분 동안 원심분리하고 혈청을 제거하고 3개의 새로운 Eppendorf 튜브로 옮겼습니다. 정성적 ACON® COVID{25}} IgG/IgM 신속 선별을 사용하여 환자 및 대조군의 혈청에서 IgG 및 IgM을 측정했습니다. 이 키트는 99.1%의 감도와 98.2%의 신뢰성을 제공합니다. IgM 검사가 양성인 환자만 포함했습니다. CRP는 C-Reactive Protein(CRP) 라텍스 슬라이드 테스트(Spin react®, Barcelona, ​​Spain)를 사용하여 인간 혈청에서 정성 및 반정량적으로 측정되었습니다. Melsin Medical Co.(Jilin, China) ELISA 키트를 사용하여 혈청 IL-6, IL{33}}, sRAGE 및 sACE2를 측정했습니다. 모든 분석물은 12% 미만의 분석 간 CV를 보여주었습니다. 프랑스 Maizy에 있는 Biolabo®는 총 칼슘, 알부민 및 마그네슘을 테스트하기 위한 분광광도계 키트를 제공했습니다.

2.2. 통계 분석

진단 그룹 간의 척도 변수에 차이가 있는지 확인하기 위해 분산 분석(ANOVA)을 사용했습니다. 분할표 분석(χ{0}} 검정)을 사용하여 명목 변수 간에 유의미한 연관성이 있는지 여부를 확인했습니다. 바이오마커와 임상 점수 간의 연관성을 조사하기 위해 Pearson의 제품-모멘트 상관 계수를 기반으로 하는 상관 매트릭스를 사용했습니다. 진단과 바이오마커 간의 연관성을 설명하기 위해 우리는 일변량 일반화 선형 모델(GLM)을 사용했습니다. 결과적으로 우리는 처리 수단 간의 보호 쌍 비교를 수행했습니다. 잘못된 발견 비율 p-수정은 다중 비교를 수정하는 데 사용되었습니다(Benjamini 및 Hochberg, 1995). 다중 회귀 분석을 사용하여 인구 통계 데이터(예: 연령 및 교육)의 영향을 고려하면서 평가 척도 점수를 예측하는 가장 중요한 바이오마커를 결정했습니다. 우리는 p-to-entry가 0.05이고 p-to-remove가 0.06인 자동화된 단계별 방법을 사용했습니다. R2 변경, 다변량 정규성(Cook의 거리 및 레버리지), 동분산성(White 및 수정된 Breusch-Pagan 테스트 사용) 및 다중 공선성(공차 및 분산 인플레이션 계수 사용)을 확인했습니다. 회귀 분석의 모든 결과는 부트스트랩(5.{15}}개 샘플)되었으며 결과가 일치하지 않으면 후자의 결과가 표시됩니다. 모든 테스트는 양측이었으며 유의성은 p=0.05로 설정되었습니다. 모든 통계 분석은 IBM SPSS windows 버전 25, 2017을 사용하여 수행되었습니다.

입력 변수(바이오마커 및 CCTA)와 임상 평가 척도 점수. 후자는 다른 전체 및 하위 도메인 점수에서 추출된 잠재 벡터로 입력되었습니다. 잠재 벡터에서 결합할 수 없는 출력 변수는 단일 지표로 입력되었습니다. 1차 입력 변수는 (가능한 경우) CCTA, GGO, 통합 또는 기타 CCTAS 및 SpO2(COVID{4}} 폐렴으로 표시됨)를 포함하는 하나의 잠재 벡터로 입력되었습니다. 바이오마커 데이터는 코로나바이러스{5}} 폐렴이 증상 영역에 미치는 영향을 (부분적으로) 매개하는 것으로 간주되었습니다. 입력 바이오마커 변수는 (가능한 경우) 면역 활성화를 반영하는 하나의 잠복 벡터(예: IL-6, CRP, IL-10, sRAGE, 알부민, 칼슘)에 결합되었고, 다른 바이오마커는 단일로 입력되었습니다. 지표. 잠재 벡터는 반사 모델로 개념화되었습니다. 내부/외부 모델이 특정 품질 데이터를 준수하는 경우에만 5.000 부트스트랩 샘플을 사용하여 완전한 SmartPLS 분석을 수행했습니다. a) 확인 Tetrad 분석은 잠재 벡터가 반사 모델로 잘못 지정되지 않았음을 확인합니다. b) 경로 모델의 전체 적합도는 SRMR < 0에서="" 적절합니다.{16}}8;="" c)="" 외부="" 모델="" 잠재="" 벡터="" 로딩은=""> 0.666 at p < 0.001;="" d)="" 잠재="" 벡터는="" 평균="" 분산="" 추출(ave)=""> 0.5, Cronbach's alpha > 0.7, rho{20}}A > 0.8 및 합성 신뢰도 > 0.7로 표시되는 정확한 구성 유효성을 보여줍니다. 결과적으로 5.{26}} 부트스트랩 샘플과 계산된 경로 계수(p-값 포함), 외부 모델 로딩, 특정 간접 및 전체 효과에 대한 완전한 PLS 경로 분석을 수행했습니다. 모델의 예측 성능을 확인하기 위해 10-폴드 교차 검증과 함께 블라인드폴딩 및 PLSpredict를 사용했습니다(Shmueli et al., 2019). 예측 지향 분할 분석, 다중 그룹 분석 및 측정 불변 평가를 사용하여 구성 불변성을 평가했습니다.

3. 결과

3.1. 사회 인구 통계 및 임상 데이터

표 1은 대조군과 두 개의 COVID{2}} 환자 그룹의 사회 인구통계학적 데이터를 SpO2 값이 정상에서 적당히 감소된 그룹(76% 이상)과 SpO2 값이 매우 낮은 그룹(< 76%).="" patients="" with="" spo2="" <="" 76%="" are="" somewhat="" older="" than="" the="" other="" groups.="" no="" significant="" differences="" among="" these="" study="" groups="" were="" detected="" in="" bmi,="" education,="" residency,="" marital="" status,="" employment,="" and="" tud.="" patients="" with="" spo2="" <="" 76%="" had="" higher="" total="" cctas,="" ggo,="" consolidation,="" crazy-paving,="" and="" other="" chest="" abnormalities="" than="" covid="" patients="" with="" spo2="" ≥="" 76.="" the="" differences="" in="" ccta,="" crazy-paving,="" and="" other="">

3.4. 평가 척도 점수와 바이오마커 간의 상관관계

표 3은 전체 연구 그룹의 총 HDRS, FF 및 HAM-A 점수와 CCTA, SpO2 및 바이오마커 간의 상호 상관 매트릭스를 보여줍니다. HDRS, FF 및 HAM-A 점수는 CCTA, CRP, IL{4}}, IL-10, sRAGE 및 ACE2와 양의 유의미한 연관성을 보여주었으며 SpO2, 알부민, 마그네슘 및 칼슘과 역의 상관관계를 나타냈습니다. .

3.5. 해밀턴 우울증 등급 척도(HDRS) 점수 예측

측정된 바이오마커에 대한 HDRS 총점 및 하위 도메인 점수의 다중 회귀 결과를 종속 변수로 표 4에 제시합니다. 회귀 #1은 총 HDRS 점수 변동의 72.6%가 sRAGE 및 CCTA에 대한 회귀로 설명될 수 있음을 보여줍니다 (모두 긍정적으로 연관됨) 및 SpO2(역으로 연관됨). 회귀 #2는 총 HDRS 점수의 분산의 65.7%가 sRAGE(양성) 및 칼슘(음성)에 대한 회귀로 설명될 수 있음을 보여줍니다. 주요 HDRS 점수 변동의 상당 부분(39.5%)은 IL{10}}(양수) 및 칼슘(반대)의 회귀로 설명될 수 있습니다. 회귀 #4는 심인성 HDRS 증상의 분산 중 43.3%가 CCTA 및 IL{14}}(둘 다 긍정적)의 회귀로 설명될 수 있음을 보여줍니다. 그림 1은 IL{16}}을 조정한 후 CCTA 값에 대한 심인성 HDRS 점수의 부분 회귀 플롯을 보여줍니다. 또한 IL{17}}과 CRP는 심인성 HDRS 점수 변동의 30.8%를 설명했습니다(회귀 #5). 우울증 HDRS 점수 변동의 상당 부분(36.2%)은 칼슘과 SpO2의 회귀로 설명될 수 있습니다.

3.6. FF 척도 점수 예측

표 5는 FF 총점 및 하위 영역 점수를 종속 변수로, 바이오마커를 설명 변수로 하여 다중 회귀 분석 결과를 보여줍니다. 총 FF 점수 변동의 64.3%가 IL-6 및 sRAGE(양성) 및 SpO2(음성)의 회귀로 설명될 수 있음을 발견했습니다(회귀 #1). 회귀 #2는 FF 총 점수 분산의 59.8%가 sRAGE, CRP 및 IL-6(모두 긍정적) 및 칼슘(반대)에 대한 회귀로 설명될 수 있음을 보여줍니다. 회귀 #3은 심인성 FF 증상의 분산 중 61.6%가 IL{13}} 및 sRAGE(둘 다 역으로) 및 SpO2(양성)에 대한 회귀로 설명될 수 있음을 보여주었습니다. 그림 2는 IL{17}} 및 sRAGE를 조정한 후 SpO2에 대한 심인성 FF 점수의 부분 회귀 플롯을 보여줍니다. 회귀 #4는 심인성 FF 증상의 56.3%가 IL-6 및 sRAGE(양) 및 칼슘(반대)의 회귀로 설명될 수 있음을 보여주었습니다. 회귀 #5는 피로 점수 변동의 46.2%가 sRAGE(양의) 및 SpO2(역)의 회귀로 설명될 수 있음을 보여주었습니다. 회귀 #6은 피로 점수의 분산의 47.{28}}%가 CRP 및 sRAGE(양성) 및 칼슘(음수)에 대한 회귀로 설명될 수 있음을 보여주었습니다.

3.7. HAM-A 점수 예측

표 6은 인구통계학적 데이터의 효과를 고려하면서 바이오마커 수준에 대한 HAM-A 총점 및 하위 도메인 점수의 다중 회귀 결과를 보여줍니다. 회귀 #1은 총 HAM-A 점수의 분산 중 68.{4}}%가 sRAGE 및 GGO(둘 다 양성), SpO2 및 칼슘(둘 모두 역)에 대한 회귀로 설명될 수 있음을 보여줍니다. 그림 3은 sRAGE 수준에서 전체 HAM-A의 부분 회귀를 보여줍니다. sRAGE(양성)와 칼슘(음성)의 조합은 총 HAM-A 점수 변동의 62.1%를 설명했습니다(회귀 #2). sRAGE와 GGO는 주요 HAM-A 점수 변동의 48.9%를 설명했으며(회귀 #3) sRAGE와 칼슘은 주요 HAM-A 점수 변동의 43.7%를 설명했습니다(회귀 #4). 회귀 #5는 sRAGE와 GGO(양성 모두) 및 칼슘(음성)이 심인성 HAM-A 점수 변동의 41.9%를 설명함을 보여줍니다. 회귀 #6에서 우리는 심인성 HAM-A 점수 분산의 38.3%가 sRAGE(양성) 및 칼슘(음성)으로 설명될 수 있음을 발견했습니다. 마지막으로, 우리는 또한 바이오마커에 대한 모든 심인성 증상 합계의 회귀를 조사했으며 sRAGE와 GGO(양) 및 SpO2(역)가 분산의 62.9%를 설명한다는 것을 발견했습니다.

3.8. PLS 분석 결과

그림 4는 5.{2}} 부트스트랩 샘플에서 수행된 첫 번째 PLS 모델을 보여줍니다. 우울, 인지 증상 및 불면증은 낮은 부하로 인해 동일한 잠재 벡터에 포함될 수 없으므로 단일 지표로 입력되었습니다. 하나의 잠재 벡터는 주요 HDRS 및 HAM-A 점수와 세 가지 정신신체 영역(물리-정동 또는 PA-코어로 표시됨)에서 추출할 수 있습니다. 우리는 또한 단일 지표로 입력된 sACE2와 마그네슘을 제외하고 모든 바이오마커를 하나의 잠재 벡터(면역 반응으로 표시됨)로 결합할 수 있었습니다. 우리는 CCTA, 미친 포장, 통합, GGO 및 기타 CCTA, SpO2 및 감염(양성 PCR 검사 및 IgM 항체)에서 하나의 잠재 벡터를 추출할 수 있었으며, 이는 COVID{8}} 폐렴으로 분류되었습니다. 세 가지 잠재 벡터의 구성 신뢰도는 AVE > 0.655, Cronbach > 0.881, rho A > 0.873 및 합성 신뢰도 > {{15}에서 양호합니다. }.904. 3개의 잠재 벡터에 대한 외부 모델 로딩은 p < 0에서=""> 0.721이었습니다.0001. 모델 적합도는 SRMR=0.050에서 좋았습니다. CTA는 외부 모델이 반사 모델로 잘못 지정되지 않았음을 보여주었습니다. 면역 반응(0.387) 및 PA-코어(0.449) 잠재 벡터의 중복 검증된 구성물은 적절 이상이었습니다. Prediction-Oriented Segmentation analysis, Measurement Invariance Assessment, Multi-Group Analysis의 결과로 완전한 조성 불변성을 얻었다. 모든 구성 지표의 Q2 예측 값은 양수였으며 이는 가장 순진한 벤치마크를 능가함을 나타냅니다. 우리는 PA-core의 분산의 70.0%가 면역 반응과 폐렴 잠복 벡터에 대한 회귀로 설명된다는 것을 발견했습니다.

우리는 면역 반응이 우울증의 변화의 29.2%와 인지 증상의 변화의 9.7%를 설명한다는 것을 발견했습니다. 더욱이, 불면증 변이의 28.7%는 폐렴과 체질량지수(BMI)에 의해 설명되었습니다(둘 모두 긍정적인 관련이 있음). 면역 반응의 변동(62.{7}}%)의 큰 부분은 폐렴 잠재 벡터에 의해 설명됩니다. PA-core(t=4.74, p < 0.{15}}01),="" 우울증(t="" {{="" 13}}.50,="" p="">< 0.{39}}01),="" 인지="" 증상(t="3.89," p="">< {{43}="" }.001),="" 마그네슘(t="4.50," p="">< 0.001)="" 및="" ace2(t="7.87," p="">< 0.001)는="" 모두="" 면역="" 반응에="" 의해="" 매개되었습니다.="" 잠재="" 벡터.="" 그림="" 5는="" 면역="" 반응과="" 폐렴="" 지표를="" 감염-면역-염증(iii)="" 코어라는="" 하나의="" 잠재="" 벡터로="" 결합한="" 두="" 번째="" pls="" 경로="" 분석을="" 보여줍니다.="" 모델="" 적합도(srmr="0.051)는" 적절했고="" 구성="" 신뢰도는="" ave="0.613," cronbach="0.947," rho="" a=""> 0.954, 복합 신뢰도 > 0.953으로 적절했습니다. 모든 III 코어 로딩은 p < 0.0001에서="" 모두=""> 0.701(IL{45}} 제외)이었습니다. 이 벡터는 반사 모델로 잘못 지정되지 않았습니다. 우리는 이 III 코어가 PA 코어 및 기타 단일 지표 증상도 예측한다는 것을 발견했습니다.

4. 토론

4.1. 코로나-19, 정동 및 심인성 증상

이 연구의 첫 번째 주요 발견은 COVID{0}}가정서적(주요 우울증 및 불안 및 우울 포함) 및 정신신체적 FF 증상 및 인지 증상 및 불면증의 수준 증가. 주요 우울증, 양극성 장애 및 불안 장애가 있는 환자를 제외했기 때문에 이러한 연관성은 우울증, 불안 및 코로나바이러스로 인한 정신신체(또는 ME/CFS 유사) 증상으로 가장 잘 설명될 수 있습니다-19. 이러한 발견은 COVID-19에 걸린 사람들에게서 이러한 증상의 출현을 묘사하는 서론에 언급된 보고서를 확장합니다. 우울증은 COVID{7}} 환자의 8.3%에서 48.3%에 이르는 것으로 나타났습니다(Gao et al., 2020; Huang and Zhao, 2020; Ozamiz-Etxebarria et al., 2020). 다른 연구에서도 코로나19 환자의 우울증, 고통, 두려움, 수면 장애 및 자살 충동 수준이 증가했다고 보고했습니다{12}}(Luo et al., 2020; Qiu et al., 2020). 코로나바이러스에 감염된(또는 감염이 의심되는) 환자는{15}} 공포, 지루함, 고립, 불안, 불면증 또는 좌절과 같은 극단적인 감정 및 행동 반응을 경험할 수 있습니다(Shigemura et al., 2020). 코로나바이러스{17}} 환자에서 피로 수준의 증가가 관찰되며 유병률은 17.5%(Simani et al., 2021)에서 53.6%(Qi et al., 2020)입니다. 만성 피로는 장기간(후기) COVID{24}} 증후군의 주요 증상이기도 합니다(Islam et al., 2020)(D'ecary et al., 2021). 그럼에도 불구하고 우리 연구는 COVID{27}}의 정서적(주요 우울 및 주요 불안 증상 포함)의 출현과 심인성 FF 증상이 밀접하게 상호 관련되어 있으며 이러한 COVID{28}} 우울증,인지 증상 및 불면증의 출현이 추가로 특징입니다.

또한 주요 우울, 주요 불안 및 심인성 FF 증상은 동일한 기본 코어에 속하므로 이러한 증상은 동일한 기본 현상의 반영적 표현이며 "신체적 정서적 코어"로 가장 잘 설명될 수 있습니다. . 이러한 핵심이 정신분열증, 주요 우울증, ME/CFS 및 신체형 장애에서도 확립되었다는 점은 흥미롭습니다(Anderson and Maes, 2014; Kanchanatawan et al., 2019; Maes et al., 2021). 반면 우울, 불면증, 인지증상은 이 공통적인 물리정동적 핵심에 속하지 않는다. 서론에서 설명한 바와 같이, 코로나-19와 정동 및 심인성 증상 사이의 상관관계는 종종 감염과 관련된 낙인, 감염의 가능한 부작용에 대한 불안, 사회적 사회적 경험의 고립 및 감소, 격리 또는 폐쇄와 관련된 실업(Benke et al., 2020; Brooks et al., 2020; Kornilaki, 2021; Xiang et al., 2020). 그럼에도 불구하고 다음 섹션에서 논의하겠지만, 생리적 핵심, 우울 및 인지 증상, 불면증은 감염, 폐렴, 코로나바이러스의 면역 반응의 결과입니다{10}}.

KEY_HAMA: Hamilton Anxiety Rating Scale의 주요 불안 증상.

4.2. 정동 및 심신 증상에 대한 폐렴의 영향

이 연구의 두 번째 주요 발견은 다양한 CCTA와 낮은 SpO2 퍼센트가 우울증, 인지 증상 및 불면증뿐만 아니라 생리-정동 코어의 출현과 유의하게 관련이 있다는 것입니다. 많은(최대 70%) RT-PCR 검사에서 코로나바이러스{4}} 양성 환자가 폐 염증, 세기관지염, 폐렴 및 폐 섬유증을 나타내는 CCTA(Adams et al., 2020)를 나타냅니다(Sadhukhan et al., 2020). . 우리 연구에서 CCTA의 존재는 낮은 SpO2와 강하게 연관되어 폐렴과 폐 병변이 말초 산소 포화도를 감소시킬 수 있음을 나타냅니다. 이는 COVID{8}} 환자와 특히 더 심각한 질병이 있는 환자에서 종종 감소합니다(Dai et al. al., 2020; Luks 및 Swenson, 2020). 조용한 저산소증은 항상 첫 번째 증상은 아니지만{11}} COVID의 주요 증상 중 하나입니다(Bouttell et al., 2020). 최근 연구에서 양측 혼탁, 다초점 혼탁 또는 상부 또는 중간 구역 혼탁과 같은 폐 방사선 촬영의 이상은 보충 산소 요구량과 관련이 있었습니다(Ong et al., 2021).

기관지염과 폐렴이 주요 우울 증상과 관련이 있다는 일부 증거가 있습니다(Adams et al., 2008; Seminog and Goldacre, 2013). 또한 폐렴과 우울증이 동반된 환자는 우울증이 없는 환자에 비해 치료 결과가 좋지 않습니다(Kao et al., 2014). 한편, 우울증은 폐렴으로 인한 입원의 위험인자이기도 하다(Davydow et al., 2014). American Lung Association에 따르면 낮은 에너지, 피로, 위장 증상, 신경인지 장애 및 식욕 상실이 폐렴의 전형적인 증상입니다(Niederman et al., 1993). 낮은 혈중 산소 수치 또는 저산소증은 우울증 및 피로와도 관련이 있습니다(Zhao et al., 2017).

KEY_HAMA: Hamilton Anxiety Rating Scale의 주요 불안 증상.

PH{0}}FF: 섬유근육통 및 만성 피로 평가 척도(FF)의 심인성 증상.

4.3. 폐렴의 영향은 부분적으로 면역 활성화에 의해 매개됩니다.

이 연구의 세 번째 주요 발견은 생리-정동 코어에 대한 폐렴 및 낮은 SpO2의 영향이 면역 반응에 의해 부분적으로 매개되며 폐렴도 이 공통 코어에 직접적인 영향을 미치므로 다른 과정이 면역에 의해 매개되지 않음을 시사합니다. 활성화가 포함될 수 있습니다. 또한 인지 및 우울증에 대한 폐렴의 영향은 면역 활성화에 의해 완전히 매개됩니다. 본 연구에서 면역 반응은 IL-6, IL{3}}, CRP, sRAGE(모두 증가), 알부민 및 칼슘(둘 다 사망)의 혈장 수준을 뒷받침하는 공통 핵심으로 개념화되었습니다. 우리의 결과는 COVID{4}}의 급성기 및 면역 반응이 물리-정동 코어와 강하게 연관되어 있음을 나타냅니다. 이제 정동 장애와 ME/CFS가 면역 반응을 동반한다는 증거가 있으며(Bjørklund et al., 2020a; Gerwyn and Maes, 2017; Morris and Maes, 2013), 후자와 그 결과는 면역 반응의 증상을 기계적으로 설명할 수 있습니다. 물리-정동 코어 및 인지 장애(Kanchanatawan et al., 2019; Leonard and Maes, 2012; Morris and Maes, 2013). 흥미롭게도 바이러스 감염의 급성기에 IL{13}} 및 IL{14}}의 혈장 수준이 만성 피로의 진행을 예측하는 것으로 나타났습니다(Russell et al., 2019). 우리 연구에서 칼슘 감소는 코로나바이러스{16}}의 면역 반응 잠재 벡터의 또 다른 구성요소로, 이는 물리정동 코어와 관련이 있습니다.

낮은 칼슘 수치는 심각하지 않은 중증 질환이 있는 코로나{0}}에서 자주 감지되며(Di Filippo et al., 2021; Pal et al., 2020), 종종 질병의 중증도와 관련이 있습니다(Sun et al., 2020; Yang et al., 2021). 더욱이, 매우 낮은 칼슘 수치는 ARS의 중증도(Sun et al., 2020) 및 염증 반응(Di Filippo et al., 2021, 2020)과 관련이 있습니다. 급성기 반응 동안 저하된 알부민이 칼슘과 결합하고 바이러스가 Ca2 플러스 신호를 사용할 수 있기 때문에 낮은 칼슘 수치가 바이러스 감염 중에 발견될 수 있습니다(Deng et al., 2012; Nieto-Torres et al., 2015; Zhou et al., 2015). 알., 2009). 감소된 칼슘은 정동 장애가 있는 환자에서 자주 관찰되며 우울 및 심인성 증상의 중증도와 관련이 있습니다(Al-Dujaili et al., 2019). 저칼슘혈증은 근육 긴장, 통증 및 경련, 인지 장애, 심혈관 및 호흡기 증상을 비롯한 다양한 정신신체적 증상을 동반합니다(Bove-Fenderson 및 Mannstadt, 2018).

마그네슘은 부분적으로 알부민에 결합되어 있으며 우리의 COVID{0}} 환자, 특히 SpO2 값이 극도로 낮은 환자에서 감소하지만, 마그네슘의 역할을 고려한 후에는 생리적 코어 또는 기타 증상과의 연관성을 찾을 수 없었습니다. 면역 반응. 그럼에도 불구하고 마그네슘 결핍은 피로, 무기력, 쇠약, 식욕 부진, 무감각, 근육 경련, 섬유근육통 유사 증상, 우울증 및 과민성을 동반할 수 있습니다(Ismail et al., 2018). 서론에 설명된 바와 같이 AGE가 막의 RAGE에 결합하면 IL{6}} 및 기타 사이토카인 생성이 증가하여 면역 염증 반응이 시작됩니다(Macaione et al., 2007; Tobon-Velasco et al., 2014; Wang and Liu, 2016), 이 반응은 염증뿐만 아니라 세포 증식, 이동, 세포자멸사 및 미세소관 안정화를 매개하며(Xie et al., 2013), 이는 RAGE 경로가 COVID{12} } 진행(Yalcin Kehribar et al., 2021). COVID{14}}에서 증가된 수준의 sRAGE는 RAGE의 세포외 도메인의 단백질 분해로 설명될 수 있으며(Sterenczak et al., 2009; Zhang et al., 2008), 이는 COVID{17}에서 sRAGE 혈장 수준 증가가 }}는 막 RAGE의 증가된 발현을 반영할 수 있습니다. 흥미롭게도 sRAGE는 막 RAGE에 대한 결합을 약화시켜 항염증 특성을 가지고 있습니다(Oczypok et al., 2017; Sternberg et al., 2008; Yang et al., 2014). 주요 우울증 및 양극성 장애에서 sRAGE 수준은 대조군과 비교하여 유의하게 낮았으며(Emanuele et al., 2011), 이는 낮은 수준이 기분 장애의 면역 반응에 기여할 수 있음을 시사합니다. 따라서 우리 연구에서 증가된 sRAGE 수준은 아마도 생리-정동 코어에 대한 폐렴의 영향을 매개하기보다는 COVID{23}}의 면역 반응을 나타내는 것일 수 있습니다. 저산소증은 폐와 신장에서 ACE2 유전자 발현과 단백질 수준을 상향 조절하여 코로나바이러스의 중증도에 기여할 수 있습니다{26}}(Shenoy et al., 2020).

그럼에도 불구하고, 우리 연구에서 확립된 증가된 ACE2 수치는 면역 반응의 역할을 고려한 후 어떠한 정서적 또는 심인성 점수와 관련이 없었습니다. 중요하게도, 우리의 PLS 분석은 하나의 일반적인 "감염 면역-염증 코어"가 폐렴 관련 폐 병변을 뒷받침하고 SpO2 및 면역 활성화를 낮추며 이 코어가 신체-신체 코어의 변동의 70%를 설명하고 우울증(31.1%), 불면증(BMI와 공유할 때 30%) 및 신경인지 장애(8.8%)의 차이. 따라서 우리는 급성 SARS-CoV{12}} 감염이 종종 면역 염증 경로를 유도하는 것으로 알려진 폐 병변 및 저하된 SpO2를 동반하고(Sadhukhan et al., 2020) COVID{16}}의 신경정신병적 증상은 적어도 부분적으로 COVID{19}}의 감염-면역-염증 핵심에 기인해야 합니다. 또한 SARS-CoV{21}}는 뇌를 감염시켜 신경염을 유발할 수 있으며(Pan et al., 2020) 이는 회복 후 만성 피로를 비롯한 신경정신병 증상의 또 다른 원인으로 여겨집니다(Mandal et al., 2021).

5. 제한 사항

6. 결론

피로회복제입니다! 자세한 내용은 사진을 클릭하세요!

참고문헌

Adams, HJ, Kwee, TC, Yakar, D., Hope, MD, Kwee, RM, 2020. 코로나바이러스 질병 2019 감염의 흉부 CT 영상 서명: 과학적 증거 추구. 가슴 158, 1885-1895.

Adams, TB, Wharton, CM, Quilter, L., Hirsch, T., 2008. 18-~{2}}세 대학생의 전국 표본에서 정신 건강과 급성 전염병 사이의 연관성. J. 아메르. 콜. 건강 56, 657–664.

Al-Dujaili, AH, Al-Hakeim, HK, Twayej, AJ, Maes, M., 2019. 약물 경험이 없는 우울증 환자에서 총 및 이온화된 칼슘 및 마그네슘이 현저히 감소합니다: 항우울제의 효과 및 면역 활성화와의 연관성. 메타브. 브레인디스 34, 1493-1503.

Al-Hakeim, HK, Al-Jassas, HK, Morris, G., Maes, M., 2021. 안지오텐신 전환 효소 2, sRAGE 및 면역 활성화는 증가하지만 COVID{5}}에서 칼슘과 마그네슘은 감소: 연관성 흉부 CT 이상 및 말초 산소 포화도 감소. medRxiv, 2021.2003.2026.21254383.

Almulla, AF, Al-Rawi, KF, Maes, M., Al-Hakeim, HK, 2021. 정신분열증에서 면역 염증 경로는 신경인지 장애를 구성하는 잠복 특성의 일부인 우울 및 불안 증상과 강하게 연관됩니다. 및 정신분열증 증상. J. 영향. 장애. 287, 316–326.

Anderson, G., Maes, M., 2014. 우울증의 산화/질산화 스트레스 및 면역 염증 경로: 치료 영향. 커 제약 데. 20, 3812–3847.

Benjamini, Y., Hochberg, Y., 1995. 잘못된 발견 비율 제어: 다중 테스트에 대한 실용적이고 강력한 접근 방식. JR 통계 사회 Ser. B 통계 방법론. 57, 289–300.

Benke, C., Autenrieth, LK, Asselmann, E., Pan'e-Farr', CA, 2020. 잠금, 검역 조치 및 사회적 거리두기: COVID 초기의 우울증, 불안 및 고통과의 연관성{{ 2}} 독일 성인들 사이에서 유행성. 정신과 입술. 293, 113462.

Bjørklund, G., Dadar, M., Pivina, L., Dos¸a, MD, Semenova, Y., Maes, M., 2020a. 만성 피로 증후군에서 환경, 신경 면역 및 신경 산화 스트레스 상호 작용. 몰. 뉴로바이올. 57, 4598–4607.

Bjørklund, G., Dadar, M., Pivina, L., Dos¸a, MD, Semenova, Y., Maes, M., 2020b. 만성 피로 증후군에서 환경, 신경 면역 및 신경 산화 스트레스 상호 작용. 몰. 뉴로바이올. 57, 4598–4607.

Borges do Nascimento, IJ, Cacic, N., Abdulazeem, HM, von Groote, TC, Jayarajah, U., Weerasekara, I., Esfahani, MA, Civile, VT, Marusic, A., Jeroncic, A., Carvas Junior , N., Pericic, TP, Zakarija-Grkovic, I., Meirelles Guimaraes, SM, Luigi Bragazzi, N., Bjorklund, M., Sofi-Mahmudi, A., Altujjar, M., Tian, ​​M., Arcani, DMC, O'Mathuna, DP, Marcolino, MS, 2020. 인간의 신종 코로나바이러스 감염(COVID-19): 범위 검토 및 메타 분석. J. 클린. 메드. 9, 941.

Bouttell, J., Blane, D., Field, R., Heggie, R., Jani, B., Kelly, J., MacPherson, K., O'Donnell, K., Rana, D., Rattray, G ., 2020. 1차 진료에서의 코로나바이러스 평가{1}}: 성인의 증상, 징후, 특징, 동반질환 및 임상 징후를 식별하여 심각한 질병으로 진행될 위험이 더 높음을 나타낼 수 있습니다.

Bove-Fenderson, E., Mannstadt, M., 2018. 저칼슘혈증 장애. 베스트 프랙티스. 해상도 클린. 엔도크리놀. 메타브. 32, 639–656.

Brooks, SK, Webster, RK, Smith, LE, Woodland, L., Wessely, S., Greenberg, N., Rubin, GJ, 2020. 격리의 심리적 영향과 이를 줄이는 방법: 증거의 신속한 검토 . 란셋 395, 912–920.

Cao, W., Fang, Z., Hou, G., Han, M., Xu, X., Dong, J., Zheng, J., 2020. COVID{1}} 전염병의 심리적 영향 중국의 대학생. 정신과 입술. 287, 112934.

코로나바이러스 리소스 센터, 2021. 코로나 바이러스 리소스 센터. 존스 홉킨스 대학 및 의학. https://coronavirus.jhu.edu.

Dai, W.-c., Zhang, H.-w., Yu, J., Xu, H.-j., Chen, H., Luo, S.-p., Zhang, H., Liang, L .-h., Wu, X.-l., Lei, Y., 2020. CT 영상 및 COVID의 감별 진단-19. 할 수 있다. 연합 라올. J. 71, 195–200.

Darif, D., Hammi, I., Kihel, A., El Idrissi Saik, I.,Guesous, F., Akarid, K., 2021. COVID{2}} 발병기전의 전염증성 사이토카인: 진행 상황 잘못된? 미생물. 병충해. 153, 104799.

Davydow, DS, Hough, CL, Zivin, K., Langa, KM, Katon, WJ, 2014. 나이든 미국인에 대한 코호트 연구에서 우울증과 폐렴으로 인한 입원 위험. J. 사이코솜. 해상도 77, 528–534.

D'ecary, S., Gaboury, I., Poirier, S., Garcia, C., Simpson, S., Bull, M., Brown, D., Daigle, F., 2021. 겸손과 수용: 내부에서 일하기 긴 COVID와 근육성 뇌척수염/만성 피로 증후군에 대한 우리의 한계. J. 오르톱. 스포츠 물리학. 거기. 51, 197–200.

Deng, B., Zhang, S., Geng, Y., Zhang, Y., Wang, Y., Yao, W., Wen, Y., Cui, W., Zhou, Y., Gu, Q., 2012. 혈소판 감소 증후군 바이러스에 의한 중증 발열 환자의 사이토카인 및 케모카인 수치. 플로스원 7, e41365.

Di Filippo, L., Formenti, AM, Doga, M., Frara, S., Rovere-Querini, P., Bosi, E., Carlucci, M., Giustina, A., 2021. 저칼슘혈증은 독특한 생화학적 특징입니다. 입원한 COVID{2}} 환자의 내분비 71, 9–13.

Di Filippo, L., Formenti, AM, Rovere-Querini, P., Carlucci, M., Conte, C., Ciceri, F., Zangrillo, A., Giustina, A., 2020. 저칼슘혈증은 매우 만연하고 예측 코로나바이러스 환자의 입원-19. 내분비 68, 475–478.

Emanuele, E., Martinelli, V., Carlin, MV, Fugazza, E., Barale, F., Politi, P., 2011. 다양한 정신 장애를 가진 환자에서 최종 당화 생성물(sRAGE)에 대한 가용성 수용체의 혈청 수준. 신경과학. 레트 사람. 487, 99–102.

Fang, Y., ZH, Xie, J., et al., 2020. 코로나바이러스에 대한 흉부 CT의 민감도{1}}: RT-PCR과 비교. 방사선과 296, E115–E117.

Franquet, T., 2011. 폐 바이러스성 폐렴의 영상. 방사선과 260, 18–39.

Gao, J., Zheng, P., Jia, Y., Chen, H., Mao, Y., Chen, S., Wang, Y., Fu, H., Dai, J., 2020. 정신 건강 문제 코로나바이러스{1}} 발병 중 소셜 미디어 노출. 플로스원 15, e0231924.

Gerwyn, M., Maes, M., 2017. 근육통 뇌척수염/만성 피로 증후군(ME/CFS) 환자의 근육 피로와 근육통을 설명하는 기전: 최근 발견에 대한 검토. 커 류마톨. 의원 19, 1.

Gualano, MR, Lo Moro, G., Voglino, G., Bert, F., Siliquini, R., 2020. Covid{1}} 잠금이 이탈리아의 정신 건강 및 수면 장애에 미치는 영향. 국제 J. 환경. 해상도 공중 보건 17, 4779.

Hamilton, M., 1959. 등급별 불안 상태 평가. 브르. J. Med. 사이코. 32, 50–55.

Hamilton, M., 1960. 우울증에 대한 평가 척도. J. 신경. 신경외과. 정신과 23, 56–62.

Hansell, DM, Bankier, AA, MacMahon, H., McLoud, TC, Muller, NL, Remy, J., 2008. Fleischner Society: 흉부 영상에 대한 용어집. 방사선과 246, 697–722.

Huang, C., Wang, Y., Li, X., Ren, L., Zhao, J., Hu, Y., Zhang, L., Fan, G., Xu, J., Gu, X., Cheng, Z., Yu, T., Xia, J., Wei, Y., Wu, W., Xie, X., Yin, W., Li, H., Liu, M., Xiao, Y., Gao, H., Guo, L., Xie, J., Wang, G., Jiang, R., Gao, Z., Jin, Q., Wang, J., Cao, B., 2020. 임상 특징 중국 우한에서 2019년 신종 코로나바이러스에 감염된 환자. 란셋 395, 497–506.

Huang, Y., Zhao, N., 2020. 중국에서 COVID{1}} 발발 중 일반화된 불안 장애, 우울 증상 및 수면의 질: 웹 기반 횡단면 설문조사. 정신과 입술. 288, 112954.

Hui, DSC, Zumla, A., 2019. 중증 급성 호흡기 증후군: 역사적, 역학적, 임상적 특징. 감염. 디. 클린. 북암. 33, 869–889. Ismail, AAA, Ismail, Y., Ismail, AA, 2018. 만성 마그네슘 결핍 및 인간 질병; 재평가 시간? QJM 111, 759–763.

Kanchanatawan, B., Sriswasdi, S., Maes, M., 2019. 신경 면역 바이오마커와 정신 분열증의 삶의 질 간의 복잡한 연관성을 해독하기 위한 감독된 기계 학습. 메타브. 브레인디스 34, 267–282.

Kanchanatawan, B., Thika, S., Sirivichayakul, S., Carvalho, AF, Geffard, M., Maes, M., 2018. 정신분열증에서 우울증, 불안 및 신체적 증상은 정신병 증상 및 흥분과 밀접한 관련이 있습니다. 에피소드 기억의 손상 및 신경 독성 트립토판 이화 산물의 생산 증가: 다변량 및 기계 학습 연구. 신경독. 해상도 33, 641–655.

Kao, L.-T., Liu, S.-P., Lin, H.-C., Lee, H.-C., Tsai, M.-C., Chung, S.-D., 2014. 우울 장애를 가진 폐렴 환자의 나쁜 임상 결과. 플로스원 9, e116436.

Kornilaki, EN, 2021. 그리스 젊은 성인에 대한 COVID{1}} 검역의 심리적 효과: 위험 요소와 일상 생활 및 이타주의의 보호 역할. 국제 J. 사이콜. https://doi.org/10.1002/ijop.12767. 크리슈난, A.,

Hamilton, JP, Alqahtani, SA, T, AW, 2021. 코로나바이러스 질병 2019(COVID{2}})에 대한 내러티브 검토: 임상, 역학적 특성 및 전신 증상. 인턴. 이머징 메드. 1-16.

Kwee, TC, Kwee, RM, 2020. 코로나바이러스의 흉부 CT-19: 방사선 전문의가 알아야 할 사항. 방사선 사진 40, 1848-1865.

Lambert, DW, Yarski, M., Warner, FJ, Thornhill, P., Parkin, ET, Smith, AI, Hooper, NM, Turner, AJ, 2005. 종양 괴사 인자-알파 전환효소(ADAM17)는 중증 급성 호흡기 증후군-코로나바이러스(SARS-CoV) 수용체, 안지오텐신 전환 효소-2(ACE2). J. Biol. 화학 280, 30113–30119.

Leonard, B., Maes, M., 2012. 세포 매개 면역 활성화, 염증, 산화 및 질산화 스트레스 경로와 그 후속 및 부수적인 요소가 단극성 우울증의 병태생리학에서 역할을 하는 방법에 대한 기계론적 설명. 신경과학. 생체 행동. 계시록 36, 764-785.

Lindner, HA, Vel' asquez, SY, Thiel, M., Kirschning, T., 2021. 폐 보호 대 감염 해결: 코로나 바이러스의 이중 거래가 의심되는 인터루킨 10-19. 앞쪽. 면역. 12, 602130.

Liu, J., Li, S., Liu, J., Liang, B., Wang, X., Wang, H., Li, W., Tong, Q., Yi, J., Zhao, L., 2020a. SARS-CoV-2 감염된 환자의 말초 혈액에서 림프구 반응 및 사이토카인 프로필의 종방향 특성. EBioMedicine 55, 102763.

Liu, Y., Yang, Y., Zhang, C., Huang, F., Wang, F., Yuan, J., Wang, Z., Li, J., Li, J., Feng, C., Zhang, Z., Wang, L., Peng, L., Chen, L., Qin, Y., Zhao, D., Tan, S., Yin, L., Xu, J., Zhou, C., Jiang, C., Liu, L., 2020b. 바이러스 부하 및 폐 손상과 관련된 2019-nCoV 감염 환자의 임상 및 생화학적 지수. 과학. 중국 생명 과학. 63, 364–374.

Luks, AM, Swenson, ER, 2020. 코로나바이러스{1}} 폐 손상 및 고지대 폐부종. 위험한 의미가 있는 잘못된 방정식. 앤. 이다. 흉부. 사회 17, 918–921. Luo, Y., Kataoka, Y., Ostinelli, EG, Cipriani, A., Furukawa, TA, 2020. 1996년에서 2015년 사이에 미국에서 주요 우울증을 앓는 성인 치료에서 항우울제의 국가 처방 패턴: 인구 대표 설문 조사 기반 분석. 앞쪽. 정신병자. 11, 35.

Macaione, V., Aguennouz, M., Rodolico, C., Mazzeo, A., Patti, A., Cannistraci, E., Colantone, L., Di Giorgio, RM, De Luca, G., Vita, G. , 2007. 안면견갑상완 근이영양증의 산화 스트레스에 대한 RAGE-NF-kappaB 경로 활성화. 액타 뉴롤. 스캔. 115, 115–121.

Maes, M., 1993. А 주요 우울증의 급성기 반응에 대한 검토. Neurosci 목사. 4, 407–416.

Maes, M., Andres, L., Vojdani, A., Sirivichayakul, S., Barbosa, DS, Kanchanatawan, B., 2021. 정신분열증에서 만성 피로 증후군 및 섬유근육통 유사 증상은 세포주위 ​​세포의 파괴에 의해 유발됩니다. 증가된 조눌린 및 면역 활성화 관련 신경독성을 갖는 경로. medRxiv, doi: 10.1101/2021.1105.1109.21256897.

Maes, M., Bosmans, E., Suy, E., Vandervorst, C., De Jonckheere, C., Raus, J., 1990. 주요 우울증 동안의 면역 장애: 인터루킨{1}} 수용체의 상향 조절된 발현 . Neuropsychol 24, 115–120.

Maes, M., Carvalho, AF, 2018. 우울증 및 양극성 장애의 보상 면역 조절 반사 시스템(CIRS). 몰. 뉴로바이올. 55, 8885–8903.

Maes, M., Scharp'e, S., Meltzer, HY, Bosmans, E., Suy, E., Calabrese, J., Cosyns, P., 1993. 인터루킨{1}} 활성 간의 관계, 급성기 심각한 우울증에서 시상하부-뇌하수체-부신 축의 기능. 정신병자. 해상도 49, 11–27.

Maes, M., Twisk, FN, 2010. 만성 피로 증후군: 염증성 및 산화성 및 질산화성 스트레스 경로를 기반으로 하는 harvey 및 Wessely의(생물학적) 심리사회적 모델 대 생물학적(심리사회적) 모델. 비엠씨메드. 8, 1-13.

Mandal, S., Barnett, J., Brill, SE, Brown, JS, Denneny, EK, Hare, SS, Heightman, M., Hillman, TE, Jacob, J., Jarvis, HC, 2021. 'Long-COVID ': COVID에 대한 입원 후 지속되는 증상, 바이오마커 및 영상 이상에 대한 횡단면 연구-19. 흉부 76, 396-398.