서로 얽혀 있고 잘 균형 잡혀 있음: 소포체 형태, 역학, 기능 및 질병 5부

3.1.2. MCS 중재 ER 역학

ER 막에서 직접 모터에 의해 구동되는 세뇨관 확장 외에도 ER 역학은 초기 및 후기 엔도솜, 리소좀 및 미토콘드리아와의 ER 막 접촉 부위로 인해 발생할 수 있습니다 [22,26,38,74,75,84–{{6} },204,219,220] 미세소관을 따라 이동합니다.

연구에 따르면 리소좀의 산성 가수분해효소는 단백질을 분해하여 아미노산으로 전환할 수 있으며, 이는 세포에서 새로운 단백질을 합성하는 데 사용될 수 있습니다. 단백질 합성은 기억 형성과 밀접한 관련이 있기 때문에 이 과정은 학습과 기억에 중요합니다.

또한 리소좀은 갇힌 세포 폐기물과 유해 물질을 분해하고 세포에서 폐기물과 독소를 제거하여 세포를 건강하게 유지할 수도 있습니다. 이 과정은 뉴런의 생존과 기능을 보호하는 데에도 중요합니다. 뉴런은 우리의 뇌 세포이며 학습과 기억 과정에서 중요한 역할을 합니다. 뉴런이 세포 노폐물과 유해 물질의 영향을 받으면 그 기능과 생존 능력이 심각하게 손상되어 기억의 형성과 유지에 영향을 미칩니다.

따라서 리소좀의 기능과 건강을 유지하는 것은 기억력을 향상시키고 뉴런의 생존과 기능을 보호하는 데 큰 의미가 있습니다. 리소좀 기능과 건강을 유지하는 방법은 무엇입니까? 우선, 우리는 영양소 섭취, 특히 단백질과 같은 중요한 영양소의 섭취에 주의를 기울여야 합니다. 둘째, 적절한 수면과 운동을 유지해야 합니다. 마지막으로, 생활스트레스와 육체적 부담을 줄이기 위해 밤늦게까지 자는 등 나쁜 생활습관을 피해야 합니다.

요약하면, 리소좀과 기억의 관계는 매우 가깝습니다. 리소좀 기능과 건강 유지에 집중함으로써 기억력을 향상시키고 신경세포의 생존과 기능을 보호함으로써 신체의 건강과 발달을 촉진할 수 있습니다. 기억력 향상이 필요하다는 것을 알 수 있는데, 시스탄체 데저티콜라에는 항산화, 항염증, 항노화 효과가 있어 뇌의 산화 및 염증 반응을 감소시켜 뇌를 보호할 수 있기 때문에 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 신경계의 건강. 또한 Cistanche Deserticola는 신경 세포의 성장과 복구를 촉진하여 신경 네트워크의 연결성과 기능을 향상시킬 수 있습니다. 이러한 효과는 기억력, 학습 능력, 사고 속도를 향상시키는 데 도움이 될 수 있으며, 인지 기능 장애 및 신경퇴행성 질환의 발병을 예방할 수도 있습니다.

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이는 하나의 소기관이 모터를 제공하고 자체적으로 움직이지 않는 다른 화물의 움직임을 구동하는 '히치하이킹'이라고 불리는 프로세스의 예입니다. [38,221,222] ER 세뇨관 운동에 대한 초기 연구에서는 세뇨관 끝 부분에서 형태학적으로 구별되는 운동 영역이 확인되었습니다. 일부 움직이는 ER 세뇨관 [182,191].

그러나 투과광 현미경과 DiOC6 라벨링을 통해 다른 소기관과 히치하이킹할 필요 없이 ER 세뇨관 자체가 미세소관을 따라 직접 이동할 수 있다는 명확한 증거가 있습니다[19,182,183,190].

Cos-7 세포의 Rab5-양성 엔도솜의 약 절반은 영상 촬영 중에 ER에 부착되며[75], 낮은 프레임 속도(1.5초당 1프레임)로 영상을 촬영할 때 ER 관련 리소좀보다 운동성이 덜한 것으로 나타났습니다. [219], ER 세뇨관 이동성을 유발할 가능성이 적습니다 [26].

그러나 빠른 초기 엔도솜 움직임을 포착하는 데 필요한 빠른 프레임 속도의 실시간 영상화를 통해 움직이는 엔도솜이 ER 세뇨관 쪽으로 이동하여 이를 잡고 계속 움직여 뒤에 있는 ER 세뇨관을 끌어낼 수 있음이 밝혀졌습니다([74]; 그림 4).

초기 엔도솜은 주로 다이네인에 의해 세포 중심을 향해 이동하므로[74,223], 초기 엔도솜에서의 히치하이킹은 다이네인 의존성 ER 세관 확장의 일부를 설명할 수 있습니다[20].

디네인과 키네신이 초기 엔도솜에 어떻게 동원되는지, 그리고 그 운동에서 키네신{0}}의 역할은 완전히 이해되지 않았습니다. 최근 연구에 따르면 소포체 세뇨관 확장 사건의 30~50%가 후기 엔도솜/리소솜에서의 히치하이킹에 의해 유발되는 것으로 나타났습니다. 미세소관을 따라 이동하는 반면, 세뇨관의 40%는 독립적으로 미세소관을 따라 이동하고 나머지는 TAC 또는 dTAC(아래 참조)에 의해 매개됩니다[26,38,219].

놀랍게도 거의 모든 리소좀은 ER 네트워크와 연관되어 이동했습니다[219]. 히치하이킹 이전, 도중, 이후에 이미지화된 리소좀은 ER 세뇨관에 부착될 때 속도가 느려지는 것으로 나타났습니다. 이는 아마도 ER 세뇨관을 확장하지 않을 때 리소좀 모터에 의해 생성된 힘에 반하는 항력이 적었기 때문일 수 있습니다.

인지질 합성에 관여하는 두 가지 ER 상주 단백질인 PIS와 CEPT1은 이전에 Rab10과 함께 운동성 세뇨관 끝에 있는 것으로 나타났습니다[7]. LE/리소좀 히치하이킹 이벤트와 관련이 있었습니다[26].

다시 말하지만, 다이네인과 키네신-1은 후기 엔도솜/리소좀 이동을 촉진하는 주요 모터이며 이들을 모집하고 제어하는 방법은 여러 가지가 있으며 그 중 일부는 ER과의 상호작용을 포함합니다([128,129]에서 검토). Dynein은 RILP 및 Rab7(콜레스테롤 수치가 높은 경우)을 통해 모집될 수 있습니다. ALG2 및 TRPML1(PI(3,5)P2 및 칼슘에 의해 조절됨); 또는 JIP4 및 TMEM55B(mTORC1을 통해 TMEM55B 전사를 증가시키는 기아에 의해 촉진됨)[128,129]. Kinesin-1은 SKIP 및 Arl8(BORC에 의해 규제됨) 또는 FYCO1 및 Rab7(PI(3)P에 의해 규제되고 ER에서 protrudin 관련: 아래 참조)에 의해 모집되며 두 연결은 모두 KLC를 통해 이루어집니다[128,129].

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열린 질문은 이러한 여러 메커니즘이 동일한 소기관에서 동시에 기능하는지 여부, 공간 선택(예: 특정 막 하위 도메인)이 있는지, 대사 상태 또는 기타 입력에 따라 전환되는지 여부입니다.

ER 세뇨관의 30~50%만이 후기 엔도솜/리소좀과 관련하여 움직인다면, ER 조직 전체에 있어 이 ER 히치하이킹이 얼마나 중요합니까? 최근 두 가지 연구에 따르면 적어도 Cos-7 셀에서는 대답이 '매우'라는 것이 입증되었습니다.

VAPA(ORP1L을 결합하여 LE를 ER을 통해 Rab7에 고정시킴: [128])의 RNAi 매개 고갈에 의한 ER-후기 엔도솜MCS의 파괴는 또한 ER 형태를 파괴하고 특히 말초에서 ER 세뇨관 및 네트워크 복잡성의 정도를 감소시켰습니다[26,219]. 모든 ER VAP 계열 구성원(VAPA, VAPB 및 MOSPD2)의 녹다운은 더 강력한 표현형을 제공합니다[26].

또한, 후기 엔도솜/리소솜에 존재하는 모터를 조작하면 엔도솜 내부 또는 외부 이동을 촉발하는 유용한 수단이 제공되었으며, 이는 말초 ER 세관[26,219] 및 네트워크 역학[26]의 감소 또는 증가로 이어졌습니다.

흥미롭게도 SKIP 또는 Arl8의 고갈은 ER 네트워크에 큰 변화를 일으켰으며, 이는 이것이 프로트루딘/FYCO1이 아닌 이 과정에 대한 키네신-1 모집의 주요 경로임을 시사합니다[219]. 프로트루딘, ZFYVE27 유전자의 산물 는 ER과 후기 엔도솜 모두에서 과다한 상호작용자를 갖는 다중 스패닝 막횡단ER 단백질입니다.

ER에서는 ER 형성 단백질인 아틀라스틴, REEP 1과 5, 레티쿨론 1, 3, 4에 결합하고 FFAT 모티프를 통해 VAP와도 상호작용합니다([224]; [225]에서 검토됨). 이는 또한 Rab7-GTP와 결합하는 Rab 결합 도메인과 후기 엔도솜이 풍부한 포스파티딜이노시톨에 결합하는 FYVE(Fab-1, YGL023, Vps27 및 EEA1) 도메인을 통해 후기 엔도솜에 결합할 수 있습니다. 3-인산염(PI3P) [204,225].

결정적으로, 이는 KIF5A와의 상호작용이 가장 강력하기는 하지만 모든 KIF5 계열 구성원과도 결합합니다[226]. 이는 프로트루딘과 KIF5A(KIF5B 또는 C는 아님)가 모두 돌연변이 시 유전성 경직성 하반신 마비를 일으킬 수 있다는 점을 고려하면 놀랍습니다(표 1).

두 단백질 중 하나의 과발현은 비극성 세포에서 돌출의 형성을 일으켰으며[226], 따라서 프로트루딘이라는 이름이 붙었습니다[225]. 반면 siRNA 매개 고갈은 CLIMP63- 표지된 시트형 영역이 세포 주변으로 확장되도록 했습니다. [224]. 프로트루딘이 후기 엔도솜에 결합할 가능성이 있다는 점을 고려하여 Raiborg와 동료들은 이것이 MCS 형성에 관여하는지 조사했고 실제로 그러한 사실을 발견했습니다[204].

더욱이, 프로트루딘의 과발현은 세포 주변에 후기 엔도솜/리소좀의 축적을 초래했는데, 이는 이전에 또 다른 PI3Pand Rab{2}}결합 단백질인 FYCO1에서 관찰되었으며 프로트루딘과 상호작용하는 것으로 밝혀진 표현형입니다. .

살아있는 세포에서 FYCO1과 프로트루딘을 상상해 보면 움직이는 FYCO1-양성 후기 엔도솜이 ER에서 프로트루딘과 상호작용하여 이 작업을 수행하는 동안 일시 중지하거나 속도를 늦춘 다음 분리되어 더 빠르게 이동한다는 사실이 밝혀졌습니다. 프로트루딘은 KIF5에 결합하고 FYCO1은 KLC에 결합하며, 프로트루딘의 발현은 FYCO1과 연관된 것으로 발견된 KIF5의 양을 증가시켜 키네신이 ER-후기 엔도솜 결합 동안 후기 엔도솜의 프로루딘에서 FYCO1로 전달되어 일단 부러지면 후기 엔도솜 운동을 활성화한다는 모델로 이어집니다. 응급실에서 무료입니다.

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이 모델은 매력적이지만 좀 더 공식적인 증거가 필요합니다. 그러나 분명한 것은 protrudin과 FYCO1이 모두 축삭 확장에 중요하다는 것입니다 [129,195,204,227]. Protrudin과 FYCO1-매개 후기 엔도솜의 세포 주변으로의 전좌도 침습성 형성에 중요한 것으로 나타났습니다. 여기서 후기 엔도솜은 암세포 이동에 필요한 분비를 위해 매트릭스 프로테아제 MT{6}}MMP를 전달합니다. ].

중요한 것은 후기 엔도솜/리소좀 위치가 콜레스테롤 및 아미노산 수준과 같은 영양 상태에 의해 제어되며, 이는 결국 다이네인 및 키네신{0}}모집 또는 활동을 조절합니다[128,129,228].

이 규정은 최근 세포 내 ER 역학 및 분포에 큰 영향을 미치는 것으로 나타났습니다 [26,219]. 혈청 고갈로 인해 이동성이 떨어지는 ER 네트워크가 발생하고 후기 엔도솜/리소좀 운동성이 감소하여 세뇨관 접합이 더 적은 세포 주변의 덜 복잡한 ER 네트워크가 됩니다[26]. Lu와 동료들은 4시간 혈청 기아가 후기 엔도솜/리소좀 클러스터링을 초래하고, 콜레스테롤 농축과 마찬가지로 세뇨관 ER의 비율이 감소한다는 것을 발견했습니다[219].

대조적으로,24-시간 기아 또는 콜레스테롤 고갈은 ER 세뇨관에 영향을 주지 않고 엔도솜의 말초 국소화를 유발했습니다[219]. 프로트루딘 매개 ER-엔도솜/리소솜 접촉 경로도 영양 상태에 의해 영향을 받습니다. 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제 1, CPT1C의 신경 세포 이소형은 말로닐-CoA 수준에 의해 조절되고 HSP에서 돌연변이되는 ER 단백질입니다[228].

최근 연구에 따르면 CPT1C는 적절한 신경 성장에 필요하며 후기 엔도솜/리소좀의 축삭 끝으로의 이동을 제어하며, 이는 말로닐-CoA에 결합하는 능력이 필요하다는 것이 밝혀졌습니다[228].

이는 프로트루딘과 상호작용하고 이를 HeLa 세포에서 발현하면 말로닐-CoA가 존재하는 경우 바깥쪽으로 이동하는 FYCO1-표지 후기 엔도솜의 비율이 증가하지만, 말로닐-CoA가 고갈된 경우 제어 수준 이하로 이동이 감소합니다.

그러나 protrudin과 달리 CPT1C는 ER-리소좀 접촉부에 존재하지만 풍부하지 않아 직접적으로 관여하기보다는 protrudin-FYCO1-kinesin-1 상호 작용을 조절한다는 것을 암시합니다. 저자는 말로닐-CoA가 있는 경우 CPT1C가 후기 엔도솜/리소좀에서 프로트루딘에서 FYCO1로 키네신-1의 전달을 촉진하여 뉴런에서 키네신의 외부 이동을 촉진한다고 제안합니다[228].

그러나 위에서 언급한 것처럼 이 키네신 전달 모델은 추가 테스트가 필요합니다. 미토콘드리아는 살아있는 세포에서 ER과 광범위하게 상호 작용하는 것으로 알려져 있으며[22], 운동성 미토콘드리아는 ER 세뇨관을 확장할 수 있습니다[22,38]. ER 관련 미토콘드리아는 아세틸화된 미세소관에 우선적으로 위치하며[22], 이는 미토콘드리아(예: [230])와 ER 모두의 모터인 키네신-1(예: [229])의 선호 경로입니다. 응급실.

미토콘드리아는 또한 리소좀과 상호작용하는 것으로 나타났으며, 움직이는 리소좀은 미토콘드리아에서 얇은 세뇨관을 끌어낼 수 있었습니다[38]. 유사한 얇은 세뇨관이 KIF5B 및 미토콘드리아 수용체 Miro1의 작용을 통해 ER 접촉 지점의 미토콘드리아에서 확장되는 것으로 밝혀졌으므로[230], 이는 PDZD8-가 ER, 후기 엔도솜 사이의 3방향 MCS를 유도하는지 여부에 대한 질문을 촉발합니다. , 미토콘드리아는 두 과정 모두에 관여할 수 있습니다.

그러나 이 복잡한 상호작용은 본질적으로 세포소기관을 고정시켰습니다[126].

MCS는 ER 기능, 대사 및 전반적인 역학의 여러 측면에 매우 중요합니다. 이로 인해 MCS 기능의 한 측면을 방해하기 위해 고안된 실험에 따라 나타나는 변경 사항을 해석하기가 어렵습니다.

이는 후기 엔도솜/리소솜 MCS에 필요하고 엔도솜에 키네신{2}}과 디네인을 모두 모집하는 데 관여하는 Rab7a 기능이 중단된 실험에서 예시됩니다. Rab7a 고갈 또는 GDP 고정 Rab7a의 발현은 CLIMP63-표지된 시트형 ER이 세포 주변에 축적되고 ER 스트레스 반응이 활성화됩니다[231].

Mateus 등은 ER 역학의 변화보다는 ER 스트레스에 의해 구조적 변화가 발생한다고 가정합니다[231]. 실제로 스트레스가 MCS와 ER에 영향을 미칠 수 있는 방식은 여러 가지가 있습니다([85]에서 검토). ER 스트레스 수준을 모니터링하는 것은 향후 연구에서 중요한 통제가 될 것입니다(예: [219]).

3.1.3. 모터 독립적인 ER-미세소관 상호작용

ER-미세소관 상호작용에는 세 가지 종류의 ER 세뇨관 상호작용, 즉 ER 세뇨관의 모터 구동 전좌, 정적 상호작용, 성장하는 미세소관 팁에 대한 ER세관 부착이 존재한다는 것이 초기 연구를 통해 분명해졌습니다[23].

후자의 상호작용은 제노푸스 알 추출물에서 처음으로 볼 수 있는 '팁 부착 복합체' 또는 TAC의 형성을 통해 세뇨관 확장을 유도합니다[232]. 다양한 배양 세포에서 모터 구동 슬라이딩이 TAC 및 ER 세관 간의 정적 상호 작용보다 우세한 것으로 나타났습니다. 팁과 미세소관[20,21,23,38]. 그러나 백분율은 세포 유형에 따라 달랐습니다[21].

TAC는 MT 플러스-말단 추적 단백질 EB1과 상호작용하는 막관통 ER 단백질STIM1(기질 상호작용 분자 1)로 구성됩니다. STIM1은 ER칼슘 저장소가 고갈될 때 원형질막에서 Orai1과 상호 작용하여 칼슘이 세포 외부에서 ER로 전달되도록 합니다(섹션 2.2.5 참조). 흥미롭게도 이 프로세스를 트리거하면 STIM1 팁 추적이 방지됩니다[21].

TAC의 존재는 미세소관 성장 및 수축 속도를 변화시키지 않았지만 미세소관이 재앙(해중합 시작)을 겪을 가능성을 감소시켰습니다[232]. ERtubule은 dTAC를 통해 해중합 미세소관에 부착하여 확장할 수도 있습니다[38]. ER dTAC의 구성은 알려져 있지 않습니다. ER을 세포 주변으로 운반하는 데 두 가지 방법이 있는 이유는 무엇입니까?

Xenopus 배아의 경우 키네신-1이 ER에 존재하지만 나중에 발달할 때까지 활성화되지 않습니다[187]. 대신, ER 네트워크는 다이네인을 핵과 중심체 쪽으로 끌어당기는 활동과 미세소관이 중합됨에 따라 이를 바깥쪽으로 확장하는 TAC의 결합된 활동을 통해 세포질 전체에 분포합니다. 배양된 세포에서 TAC는 ER이 세포 가장자리까지 도달하도록 보장합니다.

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