알츠하이머병을 위한 비강내 인슐린 파트 1
Apr 29, 2024
추상적인
뇌 인슐린 신호전달은 기억 기능에 기여하며 알츠하이머병을 포함한 기억 장애의 예방 및 치료에 있어 실행 가능한 표적이 될 수 있습니다.
이 짧은 서술형 리뷰에서는 가장 최근 결과에 초점을 맞춰 건강과 질병의 기억 성능을 향상시키기 위해 비강 내 경로를 통한 중추신경계(CNS) 인슐린 투여의 잠재력을 탐구합니다.
질병이 반드시 기억력 감퇴나 감퇴를 의미하는 것은 아닙니다. 일부 연구에 따르면 일부 질병은 기억력을 향상시키는 효과가 있는 것으로 나타났습니다.
예를 들어, 일부 사람들은 동맥류 수술 후 기억력이 어느 정도 향상되는 것으로 나타났는데, 이는 수술로 인한 혈류 증가로 인한 것일 수 있습니다. 고혈압은 뇌혈류에 영향을 주어 인지 장애와 기억 상실을 유발할 수 있지만 치료를 통해 기억력이 향상될 수 있습니다. 연구에 따르면 운동과 건강한 식습관은 인지 장애를 예방하고 기억력을 향상시키는 데 중요합니다.
또한, 알츠하이머병과 같은 일부 질병은 기억 장애를 유발할 수 있습니다. 비록 이것이 받아들이기 힘든 사실이지만, 우리는 이 상황에 적극적으로 대처하고 손실을 제한하기 위한 적절한 조치를 취해야 합니다.
예를 들어, 연구에 따르면 규칙적인 운동과 사회적 관계 유지는 인지 장애의 진행과 알츠하이머병 발병을 늦출 수 있다고 합니다. 또한 긍정적인 태도를 유지하고 충분한 수면을 취하는 것도 좋은 기억력을 촉진할 수 있습니다.
요컨대, 질병은 기억에 다양한 영향을 미칠 수 있지만, 기억의 축적과 강화를 촉진하고 적절한 치료와 예방 조치를 신속하게 취할 수 있도록 긍정적인 접근 방식을 취하도록 노력해야 합니다. 기억력 향상이 필요함을 알 수 있는데, 시스탄체 데저티콜라는 기억력 향상이라는 독특한 효능이 많은 중국 전통 약재이기 때문에 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. Cistanche Deserticola의 효능은 탄닌산, 다당류, 플라보노이드 배당체 등 포함된 많은 활성 성분에서 비롯됩니다. 이러한 성분은 다양한 방식으로 뇌 건강을 증진할 수 있습니다.
경미한 인지 장애 또는 알츠하이머병 환자를 대상으로 한 개념 증명 연구 및 (파일럿) 임상 시험에서는 급성 및 장기간의 비강내 인슐린 투여가 기억력 성능을 향상시키는 것으로 나타났으며, 뇌 인슐린 저항성이 대사 기능 장애를 동반하거나 동반하지 않는 알츠하이머병의 병리생리학적 요인임을 시사합니다. .
비강 내 투여된 인슐린은 시냅스 가소성 및 국소적인 포도당 흡수의 개선뿐만 아니라 알츠하이머병 신경병리의 완화를 촉발하는 것으로 추정됩니다. 시상하부-뇌하수체-부신피질 축 활동 및 수면 관련 메커니즘의 변화에 대한 추가적인 기여가 논의됩니다.
비강 내 인슐린 전달은 효과적이고 안전한 것으로 결정적으로 입증되었지만, 최근 대규모 임상 연구 결과는 추가 조사의 필요성을 강조합니다. 이는 또한 비강 내 인슐린에 대한 반응의 성별 차이에 대한 새로운 통찰력을 제공하고 전달 장치의 최적화에 기여할 수도 있습니다. 알츠하이머병에 대한 비강 내 인슐린의 잠재력을 최대한 파악합니다.
1 서론: 뇌의 인슐린
200개 이상의 연구를 기반으로 한 추정에 따르면 2015년 전 세계적으로 거의 5천만 명이 치매를 앓고 있으며, 2030년에는 7천5백만 명, 2050년에는 1억 3천2백만 명으로 증가할 것으로 예상됩니다[1].
치매 발병률과 유병률이 안정적으로 유지되거나 심지어 감소할 수도 있다는 최근 가정은 희미한 희망을 제공하지만[2], 치매에 걸린 사람의 총 수가 많고 환자와 가족의 일상 생활에서 치매 관련 장애의 심각성은 치매 관련 장애의 심각성을 강조합니다. 이는 또한 글로벌 보건 시스템에 상당한 재정적 부담을 가하고 있습니다(2015년 기준 미화 8,180억 달러에 달하는 것으로 추산[3]).
알츠하이머병(AD)은 치매의 주요 원인이지만, 이 쇠약해지는 질병에 대한 인과적 치료법은 아직 없습니다(초기 단계에서 증상 완화를 위해 콜린에스테라제 억제제와 메만틴이 사용됩니다).
AD에서 인지 및 기능적 능력의 점진적인 상실은 비정상적이고 잘못 접혀 있으며 응집된 올리고머성 아밀로이드 베타(A) 펩타이드 및 과인산화된 타우의 축적과 관련이 있지만 AD의 병인학은 여전히 잘 알려져 있지 않습니다[4]. 최근 연구에 따르면 뇌는 이 치명적인 질병을 예방하고 치료하기 위한 개입의 표적일 뿐만 아니라 발병의 핵심 요소일 수도 있습니다.
다른 신경과학 분야와 비교할 때 중추신경계(CNS) 인슐린 신호 전달은 상대적으로 젊은 주제이지만 지난 30년 동안 뇌와 뇌에서 인슐린 역할의 메커니즘과 기능에 대한 이해가 크게 발전했습니다.
쥐의 뇌에서 인슐린 수용체의 존재는 Havrankovaet al.에 의해 처음으로 입증되었습니다. 1978년[5]; 얼마 지나지 않아 인간의 뇌에서도 인슐린 수용체가 발견되었습니다[6]. 뇌척수액(CSF)과 혈장의 인슐린 농도는 상관관계가 있지만 CSF의 인슐린 농도는 훨씬 낮습니다[7]. 뇌 인슐린의 대부분은 포화 수용체 매개 수송 메커니즘에 의해 혈액뇌관문(BBB)을 통과하는 말초 내 인슐린의 공급원을 갖고 있다고 가정됩니다[8].
대뇌 피질의 국소 인슐린 생산에 대한 일부 지표는 동물에서 발견되었으며[9, 10] 인간의 뇌 조직에서 인슐린 전사에 대한 보고가 있지만[11], 인슐린이 뇌 내에서 결정적인 양으로 방출된다는 가정은 여전히 일관된 증거가 부족합니다. [12].
뇌는 에너지 공급을 조절하기 위해 본질적으로 인슐린에 의존하지 않기 때문에[13, 14], CNS 인슐린 수용체의 기능은 처음에는 파악하기 어려웠습니다. 오늘날, 뉴로펩타이드는 말초 에너지와 포도당 항상성[15, 16], 성장[17], 특히 신경 가소성[18]을 포함한 광범위한 기능에 영향을 미치는 것으로 알려져 있습니다. Stephen Woods와 그의 팀은 체지방 저장량에 비례하여 혈류 내를 순환하는 인슐린이 뇌에서 음식 섭취를 줄이는 역할을 한다는 것을 보여주는 정액 연구를 처음으로 수행했습니다[19].
이 자금은 반복적으로 복제되었으며[20, 21] 이제 인슐린은 신체 주변에서 에너지 섭취를 제어하는 CNS 회로에 피드백을 제공하는 중요한 비만 신호로 간주됩니다[22]. 당연히 신진대사와 관련된 신호에 대해 연구 활동은 먼저 뇌 인슐린 신호 전달의 이러한 측면에 초점을 맞췄습니다. 그러나 그 동안 인슐린의 CNS 기능은 인지 과정과 관련이 있다는 것이 분명해졌으며, 이는 뇌인슐린 작용이 대사와 인지 사이의 신경내분비 연결도 구성하고 대사 및 인지 장애 치료에 적합한 표적이 될 수 있음을 시사합니다[23].
다양한 정도의 말초 인슐린 저항성(즉, 효과적인 인슐린 신호 전달의 감소 또는 부족)을 경험하는 비만 및/또는 제2형 당뇨병 환자의 경우 뇌도 마찬가지로 인슐린에 덜 민감합니다. 이는 뇌의 상대적인 인슐린 저항성이 다음과 같은 개념을 뒷받침합니다. 또는 CNS의 인슐린 부족은 대사 조절 기능 장애의 핵심 요소입니다 [24].
이 리뷰에서 논의되듯이 손상된 뇌 인슐린 민감성은 AD를 포함한 기억 장애에 기여할 가능성이 높습니다. AD 예방 및 치료에 있어서 인슐린의 잠재력은 CNS로의 인슐린 전달이 건강한 개인 및 인지 장애 또는 AD 환자의 인지 기능을 향상시킨다는 증거로 설명됩니다.
이와 관련하여 CNS에서 인슐린의 가용성을 높이기 위한 비강 내(IN) 접근 방식은 이 서사적 검토에 초점을 맞춘 대부분의 최근 조사에서 성공적으로 사용되었기 때문에 특히 중요합니다.
검색 전략은 2020년 9월까지 검색된 "intranasal", "brain", "insulin", "cognition", "memory" 및 "AD"라는 용어가 포함된 영어로 된 PubMed 결과와 해당 출판물의 참조 목록을 중심으로 이루어졌습니다. 2017년 이후 발표된 작품을 중심으로.
뇌 인슐린 신호 전달(및 IN 인슐린의 각각의 유익한 효과)의 관련성은 혈관 인지 장애[25], 파킨슨병[26, 27], 외상성 뇌 손상[28], 헌팅턴병[29]과 같은 신경학적 및 정신 질환과 관련이 있습니다. , 30], 우울증 [31] 및 중독성 행동 [32]은 본 논문의 범위를 벗어납니다.
2 CNS에 비강내 인슐린 투여
세포의 내피층과 밀착연접인 BBB는 CNS를 관류하는 혈관을 환경으로부터 분리하여 가스와 이온 교환을 허용하면서 독소와 감염으로부터 뇌를 보호합니다. 이는 뇌 안팎으로 분자의 출입을 조절하고 인슐린을 포함한 호르몬 신호에 대한 수용체와 운반체가 부여된 통신 인터페이스 역할을 합니다[33].
BBB는 크기가 약 400Da 미만이고 수소 결합이 8~10개 미만인 분자에 수동적으로 투과할 수 있습니다. 게다가, 더 큰 분자의 활성적이고 종종 포화 가능한 수송을 가능하게 합니다[34]. 분자량이 5808 Da인 인슐린은 너무 커서 BBB를 수동적으로 통과할 수 없으므로 뇌로 들어가는 능동 수송 메커니즘에 의존합니다.
남성의 경우 정맥 주입 후 CSF의 인슐린 농도가 증가하지만[7], 혈액에서 CSF로의 수송 효율은 체중 증가와 같은 조건에 의해 제한됩니다[36]. 동물 실험에서 인슐린은 예를 들어 직접적인 뇌실내 주입이나 시상하부 주입 등을 통해 CNS에 일상적으로 투여됩니다. 호르몬의 CNS 효과를 조사하기 위한 시스템신슐린 투여는 오랫동안 인간 실험에서 선택되는 방법이었지만[예: 38-41], 이 접근법에는 몇 가지 중요한 단점이 있습니다.
특정 역치 이하로 전신 인슐린 주입으로 인한 혈당 농도 감소는 필연적으로 인지 기능을 손상시키고[42] 뇌 기능에 영향을 미칠 수 있는 내분비(스트레스) 축을 활성화시킵니다[43]. 인슐린으로 인한 저혈당증은 동시 포도당 주입으로 예방할 수 있지만 그 자체로 (인지) 뇌 기능에 편향된 영향을 미칠 수 있습니다. 정상혈당-고인슐린혈증 클램프는 초과 근무 시간과 노동 집약적이며 직접적인 뇌 효과와 말초 경로를 통해 매개되는 효과 사이의 구별을 허용하지 않습니다.
인슐린 투여의 IN 경로는 이러한 방법론적 장애를 극복합니다. BBB를 우회하고 뇌를 표적으로 삼는 IN 투여에 대한 최초의 미국 특허는 William H.
1989년 Frey II[44]에 이어 AD 및 파킨슨병 치료를 위한 IN 인슐린에 대한 두 번째 특허[45]와 동물에서의 개념 증명 시연[예: 46-48]이 이어졌습니다. 감마 계수 및 조직 단면의 고해상도 인광 이미징에 의존하는 Sprague-Dawley 쥐의 실험은 IN 투여 후 인슐린 유사 성장 인자-1가 뇌와 척수 내의 여러 부위를 빠르게 활성화한다는 것을 시사합니다[48]. 마찬가지로 비강 내 투여된 신경펩타이드가 인지 기능과 관련된 뇌 구조에 도달하는 것으로 나타났습니다[49].
비강에서 후각 망울까지 신경펩티드의 신경내 수송에 몇 시간이 걸린다는 점을 고려하면[50], 비강 내로 투여된 펩티드는 주로 신경외 경로, 즉 비강에 위치한 후각 상피의 세포간 틈을 통해 이동한다고 가정됩니다. 상비갑개와 비중격 반대쪽[51, 52]; 삼차신경 가지를 따라 뇌간 영역으로의 추가 수송이 입증되었습니다[48, 53]. 인간에 대한 연구에 따르면 비강 내 투여된 인슐린은 BBB를 우회하여 투여 후 1시간 이내에 CNS에 도달할 수 있습니다[54].
IN 인슐린 투여 후 전신 흡수는 적당한 용량에서는 무시할 수 있으며[54] 누적 용량이 약 200IU를 초과하는 경우에만 코티솔 및 성장 호르몬의 증가와 같은 부작용을 유발하는 것으로 보입니다[55]. 따라서 혈류로 흡수된 후 BBB 수송이 뇌 흡수 및 IN 인슐린의 기능적 영향에 주요 기여를 할 가능성도 없습니다. 더욱이 INpathway는 간 1차 통과 제거를 최소화하여 인슐린의 반감기를 연장합니다[56]. 뇌의 특정 영역, 특히 투여 부위 근처를 표적으로 삼는 것도 가능할 수 있습니다[57].
쉬운 방법론과 유리한 안전성 프로필[58](섹션 4.3 참조)로 인해 뇌에 인슐린을 투여하는 IN 방법은 비침습적이고 사용하기 쉬운 접근 방식을 제공하며 현재는 전임상 실험 설정에 널리 적용되고 있습니다. 또한 임상 연구(인슐린 및 기타 펩티드의 IN 투여에 대한 심층적인 검토는 예를 들어 [52, 59, 60] 참조). 실제로 옥시토신 [61] 외에도 인슐린은 IN 전달 후 기능적 효과에 대한 가장 유망한 증거를 가진 호르몬인 것 같습니다.
3 비강 내 인슐린과 기억
3.1 인지 장애가 없는 인간의 비강 내 인슐린 유발 기억력 향상
IN 경로를 통한 CNS 인슐린 투여의 유익한 인지 효과는 건강한 인간을 대상으로 한 일련의 연구에서 입증되었습니다[62-66]. 젊은 남성과 여성에게 8주 동안 IN 인슐린을 투여(희석제 대비 4 × 40 IU/일)하면[63] 해마 의존 선언 기억의 척도인 1주 전에 인코딩된 30단어 목록의 지연 회상이 개선되었습니다.
대조적으로, 인코딩 후 3분 동안 즉각적인 단어 회상과 비선언적 기억 기능은 영향을 받지 않았습니다[63]. 선언적 기억의 개선은 속효성 인슐린 유사체인 인슐린 아스파트를 투여함으로써 강화될 수도 있습니다[64]. 인슐린 아스파트는 자기 결합 경향이 감소하지만 일반 인슐린의 수용체 결합 프로파일을 공유합니다[67].
급성 패러다임에서는 남성이 아닌 여성이 위약(희석제)과 비교하여 160 IU의 인슐린을 투여한 후 선언적 및 작업 기억 작업에 대한 성능이 향상되었기 때문에 기억 기능에 대한 성 의존적 인슐린 효과에 대한 예비 증거가 얻어졌습니다[62]. 후속 실험에서, 야간 수면 전 위약(희석제) 투여와 비교하여 IN 인슐린은 여성의 경우 다음날 저녁 단어 쌍 획득을 향상시키는 경향이 있었고 남성의 경우 반대 효과가 나타났습니다[65].
건강한 남성 참가자만 포함하는 급성 실험에서[66], 위약(희석제)과 비교하여 IN 인슐린은 공간 기억의 후각 신호 회상을 강화한 반면 후각 민감도에 대한 IN 인슐린(희석제 대비)의 손상 효과는 젊은 건강한 여성에서는 관찰되었지만 남성에서는 관찰되지 않았습니다. [68].
여성보다 남성에서 IN 인슐린의 대사 효과가 우세하다는 실험적 지표가 IN 인슐린에 대한 기능적 반응의 성별 차이에 대한 가정을 뒷받침하지만, 인지 장애가 있는 남성과 여성 참가자의 더 큰 표본을 대상으로 한 연구에서는 산발적인 증거만 나타났습니다. 70]. 동물 실험에서는 인슐린의 CNS 영향이 에스트로겐 신호 전달에 의해 수정되는 것으로 나타났습니다[71]. 그러나 인간을 대상으로 한 관련 연구에서는 에스트로겐이 인슐린의 기억 효과에 대한 민감도를 높일 수 있다는 가정을 뒷받침하지 않습니다[72].
뇌 인슐린 효과, 기본 메커니즘 또는 AD 예방 및 치료에 대한 가능한 의미의 성별 차이에 대한 체계적인 조사는 현재 부족합니다. 이는 AD의 연령별 유병률이 여성에서 더 높고[1] 미국에서는 AD 환자의 3분의 2가 여성이고[73] ɛ4 변종의 보균자에서 AD의 위험이 높다는 점을 고려하면 다소 놀라운 일입니다. 남성과 여성 간에 빈도가 다르지 않은 산발성 AD의 위험 인자인 아포지단백질 E 유전자(apoE ε4)는[74] 65~75세 사이의 남성보다 여성에서 4배 더 높습니다[75](추가 AD 관련 성별 차이는 참조) [76]).
더욱이, 여성은 전신 인슐린 저항성이 발생할 위험이 더 큽니다[77]. 정상 체중 개인을 대상으로 한 결과[63], 동일한 패러다임에 따라 8주 동안 위약(희석제)에 비해 IN 인슐린을 투여받은 비만 남성도 마찬가지로 개선을 보였습니다. 선언적 기억 [78]. IN 이눌린이 뇌 기능에 미치는 영향에 대한 전기생리학적 증거는 자기뇌파검사(magnetoencephalography)에 의존하거나 두피에 기록된 사건 관련[80] 및 직류 뇌 전위[81]를 측정하는 실험에서 얻어졌습니다.
후자의 연구에서는 IN 및 인슐린의 정맥 볼루스 투여 후 몇 분 이내에 직류 전위의 거의 비교할 수 있는 음의 변화가 관찰되었으며, 이는 교세포 활동으로 인한 세포외 이온 농도의 변화를 반영하는 것으로 추정됩니다. 이러한 발견은 인간의 뇌 활동에 대한 인슐린의 빠른 효과와 IN 인슐린 전달이 정맥 투여된 인슐린(아마도 내인성 인슐린)의 뇌 영향을 모방할 수 있음을 시사합니다. 뇌 인슐린은 인지 기능뿐만 아니라 정서적 기능도 가질 수 있습니다. IN 인슐린 투여의 8-주 패러다임은 정상 체중[63] 및 비만 참가자[78]에서 자체 평가 기분의 개선을 유도했습니다.
쥐에서 IN 인슐린은 대상 기억을 향상시키고 불안 완화 행동 효과를 유도하는 반면[83], 쥐의 시상하부 인슐린 수용체 발현의 렌티바이러스 매개 하향 조절은 우울 및 불안과 유사한 행동을 유도합니다[84]. 식이 유발 비만으로 인한 내당능 장애는 마찬가지로 인슐린의 기억력 향상 및 항불안 효과를 방해합니다[83]. 종합적으로 말하자면, 이러한 발견은 손상된 CNS 인슐린 신호가 비만, 당뇨병과 같은 대사 장애와 인지 장애 및 불쾌감 사이의 연관성에 기여할 수 있음을 시사합니다 [85].
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