Lamivudine은 SAMP8 마우스의 인지 기능 저하를 개선합니다: 생체 내 약리 평가 및 네트워크 약리학 통합 Ⅱ

3|결과

3.1|3TC는 노화로 인한 체중 감소를 역전시키고 노화 점수를 향상시킵니다.

다른 실험 그룹에서 마우스의 체중 변화는 그림 1D에 표시됩니다. 그 결과 모든 생쥐가 4주 만에 체중이 증가한 것으로 나타났습니다. 표준 식단에서 3TC로 처리된 SAMP8 마우스는 차량으로 처리된 마우스보다 더 빠르게 체중이 증가했습니다. 3TC 또는 비히클의 처리 전과 후의 노화 점수 결과는 SAMP8 마우스의 평균 노화 점수가 상대적으로 더 높은 반면, 3TC 처리에 의해 역전된 경향이 달성되었음을 보여주었다(도 1E). 실험 마지막 날 채취한 각 군의 노화 관련 점수 결과, 3TC를 처리한 SAMP8 마우스는 피부 광택(p < 0. 01, t=3.901), 각막 혼탁도(p < 0.01, t=4.753) 및 각막 궤양(p < 0.05) , t=6.125) (보충 표 S1).

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3.2|3TC는 SAMP8 마우스의 인지 저하를 개선합니다.

모리스 수중 미로 테스트는인지 효과3TC의 (그림 2). 5일 연속 궤적 및 방향 탐색 실험 결과 SAMR1 마우스가 SAMP8 마우스보다 상당히 낮은 탈출 대기 시간을 보였다(p < 0.05, t=3. 194) (그림 2A–B). 그러나 3일째와 5일째에 3TC 처리된 SAMP8 마우스의 탈출 잠복기는 비히클 처리된 SAMP8 마우스와 비교하여 상당히 짧았지만(p < 0.05, t=3.115), SAMR1 그룹과 비교하여 유의성이 밝혀졌다. 첫날 3TC를 처리한 SAMP8 마우스의 수영 속도는 다른 두 그룹보다 훨씬 빨랐지만, 다음 4일 실험에서는 세 실험 그룹 간에 유의한 차이가 발견되지 않았습니다(그림 2C).

6일째 프로브 시도 및 궤적 결과 SAMR1 및 3TC 처리 SAMP8 그룹 모두 비히클 처리 SAMP8 그룹보다 표적 사분면에서 더 많은 시간을 보낸 것으로 나타났습니다(p < 0.{{ 19}}5, t=4.512; 그림 2D–E). 또한, 교배의 수는 비히클 처리된 SAMP8 그룹보다 SAMR1 마우스와 3TC 처리된 SAMP8 그룹 모두에서 더 컸으며, 3TC 처리된 그룹과 없는 그룹 간에 통계적으로 유의한 차이가 나타났습니다(p < 0.05, t=5.79; 그림 2F). 비히클 처리된 SAMP8 그룹은 3TC로 처리된 그룹과 처리되지 않은 그룹 간에 통계적으로 유의미한 차이가 있는 모든 그룹 중에서 수중 플랫폼을 찾는 데 가장 높은 지연 시간을 보였습니다(p < 0.05, t=4.415; 그림 2G).

그림 2 SAMP8 마우스의 인지 저하 개선에 대한 3TC 치료의 효과. (A) 5일차 포지셔닝 내비게이션 테스트 중 2사분면에서 물에 들어간 후 마우스의 궤적 지도. (B) 각 그룹에 대한 포지셔닝 내비게이션 실험에서 탈출 대기 시간. (C) 행동 테스트에서 각 그룹의 마우스 수영 속도. (D) 우주 탐사 실험에서 쥐의 궤적 지도. (E) 각 그룹의 프로브 시도 중 대상 사분면에서 보낸 총 시간의 백분율입니다. (F) 마우스가 프로브 시험에서 각 그룹의 플랫폼을 교차한 횟수입니다. (G) 대상으로 탈출 시간. 데이터는 평균 ± SD로 표시됩니다. 스튜던트 t-검정: *p < 0.05, **p < 0.01 및 ***p < 0.001. ns: 통계적 유의성 없음. 검정색 별표 또는 "ns"는 SAMR1 플러스 비히클 그룹과의 비교를 나타냅니다. 빨간색 별표 또는 "ns"는 SAMP8 플러스 차량 그룹과의 비교를 나타냅니다. 각 그룹은 최소 8마리의 동물로 구성되었습니다.

3.3|실시간 정량 PCR로 밝혀진 3TC의 표적 유전자

이전 연구에서는 3TC가 노화된 쥐의 평활근 세포에 대한 SASP 및 IFN-I 반응 신호를 감소시킬 수 있음을 보여주었지만, 뇌 조직에서 신경 퇴행성 질환의 관련 유전자에 대한 보고는 없습니다. 생쥐의 뇌에 대한 3TC의 효과를 알아보기 위해 우리는 실시간 정량적 PCR을 사용하여 생쥐의 해마와 피질에서 10개의 관심 후보 유전자의 발현을 조사했습니다. 해마(그림 3A)에서 노화에 대해 크게 상향 조절된 유전자(비히클로 처리된 SAMR1 대 SAMP8 그룹)에는 하나의 트랜스포존 관련 유전자(L1-ORF1, p < 0)가 포함되었습니다. 05), 3개의 IFN-I 반응 유전자(Ifna, Irf7 및 Oas1, p < {{20}}.05), 2개의 AD 관련 유전자(PS{ {19}} 및 APP, p < 0.01) 및 3개의 대표적인 SASP 유전자(Il6, Mmp3 및 Pai1, p < 0.01), - 3TC 처리를 위한 조절 유전자(비히클로 처리된 SAMP8 그룹 대 3TC로 처리된 SAMP8 그룹)에는 하나의 트랜스포존 관련 유전자(L1-ORF2, p < 0.05), 두 개의 IFN-I 반응 유전자(Ifna 및 Oas1, p < 0.001) 및 3개의 대표적인 SASP 유전자(Il6, Mmp3 및 Pai1, p < 0.01). 해마와 비교하여 피질에서 3TC 처리에 의해 AD 관련 유전자의 상향 조절이 감소되었지만 피질에서도 유사한 결과가 얻어졌다(p < 0.05; 그림 3B).

3.4|3TC는 노화에 의해 유도된 SAMP8 마우스의 해마에서 형태학적 이상과 뉴런의 손실을 약화시킵니다.

인지 및 기억의 핵심 영역인 해마에서 3TC로 인한 형태학적 변화를 조사하기 위해 H&E 및 Nissl 염색 방법을 모두 적용했습니다. 비히클을 처리한 SAMR1 그룹과 비교하여 비히클을 처리한 SAMP8 그룹은 해마 뉴런의 청소율 증가, 세포 배열의 약간의 무질서, 일부 뉴런에서 발견되는 핵 집중 및 경미한 해마 부종을 보였다. 이러한 손상은 3TC 처리군에서 개선되었습니다(그림 4A). Nissl 염색을 기반으로 한 SAMP8 그룹에서 전형적인 신경병리학적 변화를 보이는 Nissl 양성 생존 신경 세포의 손실이 관찰된 반면, 이러한 변화는 3TC로 처리된 SAMP8 그룹에서 부분적으로 역전되었습니다(그림 4B-C). TUNEL 양성 세포(녹색)가 비히클로 처리된 SAMP8 그룹과 비히클로 처리된 SAMR1 그룹에서 각각 가장 많은 양과 가장 적은 양으로 TUNEL 염색을 통해 해마의 신경세포 사멸이 검출되었다. 3TC로 처리된 SAMP8은 비히클로 처리된 SAMP8 그룹보다 훨씬 적은 것으로 나타났습니다(그림 4D-E).

3.5|3TC의 추정 대상

네트워크 약리학 분석은 각각 Pharmmapper 데이터베이스에서 164개, ChEMBL 데이터베이스에서 105개로 식별된 3TC의 예상 표적으로 총 269개의 단백질을 밝혀냈습니다(보충 표 S3). PPI 네트워크는 SAMP8 마우스에서 3TC의 주요 표적으로 식별된 네트워크에서 총 32개의 코어 노드가 있는 String 데이터베이스를 사용하여 3TC의 표적 유전자를 기반으로 구성되었습니다(그림 5A). String 9.1을 사용하여 3TC의 주요 표적 단백질 간의 상호 작용을 모방하여 유사한 기능을 가진 세 그룹의 단백질을 식별했습니다(그림 5B).

3.6|3TC 주요 대상 네트워크의 강화 분석

3.6.1|GO 분석

STRING을 사용하여 3TC 처리에서 확인된 표적 유전자의 GO 농축 분석은 다음과 같은 p < 0.05(그림 6A, 보충 표 S4)로 총 550 생물학적 과정을 나타냈습니다. 산성 화학 물질에 대한 반응, 활성 산소 종에 대한 반응 및 세포 사멸 과정의 음성 조절. GO 분석은 또한 endomembrane system, cytoplasmic vesicle, vesicle, cytoplasmic part, and plasma membrane part(보충 표 S5)와 같이 p < 0.01인 총 23개의 세포 구성 요소를 확인했으며, 총 69개의 분자 기능은 GO 분석은 총 19개의 범주로 그룹화되었습니다(보충 표 S6). 에 연결되어 있다고 생각되는 타우 단백질 결합 용어는알츠하이머병, 3TC와 유의한 관계를 보였다(p < 0.05).

3.6.2|3TC 표적 네트워크의 대사 경로

총 109개의 중요한 치료 경로가 KEGG 분석(p < 0.05; 그림 6B; 보충 표 S7)에 의해 스크리닝되었으며 다음을 포함하여 암과 관련된 많은 경로가 있습니다. 암의 경로, 화학적 발암, 전립선암, 암의 프로테오글리칸 및 암의 마이크로RNA. 신경 염증, 세포 사멸 및 신경 신호 전달과 관련된 것으로 밝혀진 세 가지 경로에는 에스트로겐 신호(p < 0.0001), 인산 이노시티드 3-키나아제 및 단백질 키나아제 B(PI3K/Akt)(p < 0.0001) 및 신경활성 리간드-수용체 상호작용 신호(p < 0.001) 경로.27-29

3.6.3|바인딩 모드

도킹 연구는 3TC와 3개의 선택된 잠재적 표적, 즉 에스트로겐 신호 경로를 나타내는 EGFR, P13K/Akt 신호 경로를 나타내는 AKT1 및 신경활성 리간드-수용체 상호작용 신호 경로를 나타내는 ADRB2 사이에서 수행되었습니다. 결합 모드 분석의 결과는 (도 6C) 수용체 단백질 EGFR의 아미노산 잔기 Thr854, Asn842, Arg841 및 Glu762가 3TC 리간드의 작은 분자와 상호작용하여 수소 결합을 형성하는 반면, 아미노산 잔기 Lys55, Val40, Ala53, Met111, Val158, Asn114, Leu168, Ser155, Asp169, Lys153, Asn156s 및 Gly35는 3TC 리간드의 작은 분자와 소수성 상호작용을 형성했습니다. 수용체 단백질 AKT1의 아미노산 잔기 Asp292, Glu191, His194, Glu198s 및 Thr195는 3TC와 수소결합 상호작용을 형성한 반면, 아미노산 잔기 Phe179, Leu295, Glu198 및 Lys179는 3TC와 소수성 상호작용을 형성하였다. ADRB2의 아미노산 잔기 Asp331 및 Phe332는 3TC와 상호작용하여 수소 결합을 형성하는 반면, ABRB2의 아미노산 잔기 Phe336, Ala335, Val54, Ala57, Ile58, Leu64, Asn69, Ile72 및 Pro330은 3TC와 소수성 상호작용을 형성하였다. 이러한 도킹 연구 결과는 3TC가 표적에 결합한다는 증거를 제공했으며, 이는 약물 작용 메커니즘을 이해하는 데 중요했습니다. 생물정보 분석 결과를 검증하기 위해 in vitro 실험을 추가로 진행하였습니다.

그림 3 마우스 뇌 조직에서 후보 유전자의 발현에 대한 3TC 처리의 효과. 마우스를 비히클 또는 3TC로 4주 동안 지속적으로 처리하였다. 모든 조건에서 L1-ORF1 및 L1-ORF2의 발현, 3개의 대표적인 IFN-I 반응 유전자(Ifna, Irf7 및 Oas1), 2개의알츠하이머병 관련 유전자(PS{0}} 및 APP) 및 해마(A) 및 피질(B)의 3개의 대표적인 SASP 유전자(Il6, Mmp3 및 Pai1)를 발현 프로파일링과 함께 실시간 정량적 PCR로 평가했습니다. 히스토그램에 표시된 유전자의 스튜던트 t-테스트: *p < 0.05, **p < 0.01 및 ***p < 0.001. ns: 통계적 유의성 없음. 검정색 별표 또는 "ns"는 SAMR1 플러스 비히클 그룹과의 비교를 나타냅니다. 빨간색 별표 또는 "ns"는 SAMP8 플러스 차량 그룹과의 비교를 나타냅니다.

3.7|3TC는 다양한 분자를 조절하여 FA 유발 세포 독성으로부터 HT22 세포를 보호합니다.

시험관 내에서 노화 뉴런에 대한 역전사 효소 억제제로서 3TC의 효과를 조사하기 위해 FA로 HT22 세포에서 노화를 유도했습니다. 결과는 LINE-1이 노화 뉴런에서 활성화되었고, 이 경향은 3TC에 의해 역전되었음을 보여주었습니다(그림 7A–B). 또한, 3TC는 FA에 의해 유도된 세포 사멸에 대해 길항 효과를 나타냈다(도 7C). 예상한 바와 같이, TH22 세포를 FA로 24시간 동안 자극하면 처리되지 않은 대조군과 비교하여 EGFR, p-AKT1 및 ADRB2(p < 0.001)의 발현이 유의하게 억제되었습니다. , 3TC와의 공동 처리는 FA 유도 EGFR, p-AKT1 및 ADRB2의 발현을 유의하게 증가시켰습니다(p < 0.001; 그림 7D,E).

4|논의

인지 기능 저하, 특히 기억력 감퇴는 일반적으로 자연적인 노화와 관련이 있습니다. 그만큼노화의 영향특히 전두엽 피질과 해마, 인지와 기분에 결정적으로 관여하는 뇌 영역에서 두드러집니다.30 SAMP8 마우스는 빠르게 노화하는 치매 마우스 모델인 SAM-P/2 계열에서 파생되었습니다. 이전 연구에서는 SAMP8 마우스가 수명이 짧은 연령 관련 인지 기능 저하를 보였고, 전두엽 피질과 해마에서 치매의 신경병리학적 특징뿐만 아니라 점진적인 학습 및 기억력 결핍을 보여주었습니다.31 SAMP8 마우스의 수명은 수명의 거의 절반입니다. SAMP8의 대조군으로 사용된 SAMR1의 32 우리 연구에서, SAMP8 마우스는 노화 동안 인지 기능의 감소를 조사하기 위한 이상적인 동물 모델로 선택되었고, 동종의 정상적으로 발달하는 마우스 SAMR1은 노화 대조군

그림 {{0}}TC는 SAMP8 마우스의 해마에서 신경 손상을 감소시킵니다. (A) 각 마우스 그룹에 대한 H & E 염색된 해마 절편의 현미경 사진(bar=50 μm). 검은색 화살표는 집중된 핵을 표시하고 파란색 화살표는 뉴런이 심하게 손실되고 배열되지 않은 영역을 표시합니다. (B) 해마에서 Nissl 염색에 의한 신경 생존의 확인(bar=20 μm). (C) Nissl 바디가 조밀하게 염색된 각 시야의 건강한 신경 세포의 양. (D) 마우스의 각 그룹에서 TUNEL(녹색) 분석으로 표시된 세포사멸 세포의 이미지(bar=20 μm). (E) 각 시야에서 TUNEL 양성 세포의 정량화. 데이터는 평균 ± SD로 표시됩니다. 스튜던트 t-테스트: ***p < 0.001. 검정색 별표는 SAMR1 플러스 비히클 그룹과의 비교를 나타냅니다. 빨간색 별표는 SAMP8 플러스 차량 그룹과의 비교를 나타냅니다.

노화는 일반적으로 뼈 소모, 근육 위축 및 소화기 기능 장애로 인해 신체의 체중을 감소시킵니다.33 우리의 결과는 3TC가 체중 감소 경향을 부분적으로 완화한 것으로 나타났습니다. 처리하지 않은 마우스와 비교하여, 3TC를 처리한 SAMP8 마우스는 나이가 들면서 체중이 증가하는 경향을 보였다. 이러한 결과는 이전에 보고된 것과 일치하여 3TC가 생쥐의 신체 건강을 개선함을 시사합니다.34노화 특성생쥐의 경우 치료 중 노화 점수를 기록했습니다. 우리의 결과는 3TC 처리 시간이 증가함에 따라 SAMP8 마우스가 노화를 늦추는 경향을 보였다는 것을 보여주었습니다. 구체적으로, 3TC 처리는 SAMP8 마우스의 노화에 따른 피부 윤기, 각막 혼탁 및 각막 궤양 개선에 중요한 역할을 하였다. 이러한 결과는 3TC의 항노화 표적이 피부 및 각막 조직에 존재함을 시사한다. 기존 연구에서는 L1이 노화로 인한 퇴행성 질환 개선의 표적으로 사용되는 반면, L1의 전이 억제제로 3TC를 포함한 역전사 효소 억제제가 사용됨을 확인하였다.13 현재까지 신경계에서 L1의 역할과 L1을 조절하여 알츠하이머병과 같은 신경계 관련 질병을 치료할 가능성은 설득력 있게 설명되지 않았습니다. 또한 APP 유전자의 유전적 재조합이 치매의 일종인 산발성 AD의 발병기전에서 핵심 사건일 수 있다는 연구 결과가 나왔다. 단백질 기능의 역전사 효소 활동이 필요합니다. 따라서 3TC와 같은 역전사 효소 억제제는 인지 기능 저하를 유발하는 AD의 예방 및 치료에 역할을 할 수 있습니다. 이 추측은 SAMP8 마우스의 인지 능력에 대한 3TC의 영향을 조사하는 Morris water maze 실험 결과에 의해 확인되었습니다.

그림 7 시험관 내 실험에서 신경 변성에 대한 3TC의 주요 분자가 확인되었습니다. 마우스 뉴런 HT22 세포의 노화는 포름알데히드(FA)에 의해 유도됩니다. (A) 대조군, FA 및 FA 및 3TC 그룹에서 LINE-1 ORF1p의 면역형광 검출(bar=20 μm). (B)(A)에서 면역형광 분석의 정량화. (C) 다양한 그룹에서 ×400 필드당 생존 뉴런의 정량화. (D) EGFR, p-AKT1 및 ADRB2는 웨스턴 블롯 분석에 의해 검출되었다. (E)(D)에서 웨스턴 블롯 분석의 정량화. 스튜던트 t-테스트: ***p < 0.001. 검은색 별표는 대조군과의 비교를 나타냅니다. 빨간색 별표는 FA 그룹과의 비교를 나타냅니다.

모리스 수중 미로 테스트의 결과는 수영 훈련 5일 후 3TC를 구두로 복용한 SAMP8 마우스가 처리되지 않은 SAMP8 마우스보다 숨겨진 플랫폼을 더 빨리 찾을 수 있음을 보여주었습니다. 3TC를 처리한 마우스는 골격근의 수와 관련이 있을 수 있는 더 큰 체중을 나타냄을 고려하여 근력의 영향을 제거하기 위해 각 그룹의 마우스 수영 속도를 기록했습니다. 3TC를 먹은 쥐는 수영 훈련 첫날 다른 그룹보다 더 빨리 수영했지만, 그 차이는 다음 4일 동안 지속되지 않았습니다. 따라서 수중 미로 테스트 결과에 대한 근력의 영향을 배제합니다. 마찬가지로 6일째 우주 탐사 실험 결과 3TC를 처리한 SAMP8 마우스가 무처리 마우스보다 더 활발하게 원래 플랫폼을 찾는 경향을 보였다. 이러한 결과는 3TC 치료가 SAMP8 마우스의 노화로 인한 인지 및 기억력 저하를 개선함을 시사합니다. 뇌 노화를 개선하는 3TC의 잠재적 분자 메커니즘을 탐색하기 위해 실시간 정량적 PCR을 적용하여 각 마우스 그룹의 해마 및 피질 조직에서 후보 유전자의 mRNA 수준을 측정했습니다. 우리의 결과는 3TC 처리가 뇌의 노화에 의해 유도된 L1을 억제하고 IFN, SASP 및 AD 관련 유전자의 발현을 감소시켜 노화에 의해 활성화되는 신호 경로가 3TC 처리에 의해 억제됨을 시사합니다. 우리의 결과는 3TC가 L1 전위를 억제함으로써 지능과 노화 표현형을 향상시켜 궁극적으로 노화로 인한 뇌의 만성 염증을 개선할 수 있음을 시사합니다. 우리는 이 연구에서 밝혀진 3TC 치료로 뇌 노화를 개선하는 이러한 분자 메커니즘에 대한 강력한 지원을 제공하기 위해 더 많은 연구가 필요하다는 점에 주목합니다. 현재 우리 연구실에서는 in vitro 노화 신경아교세포 모델과 신경세포 모델을 이용하여 역전사효소 억제제의 신경세포에 대한 약리학적 기전을 연구하고 있습니다.

HE 및 Nissl 염색 실험 결과는 3TC가노화, 궁극적으로 죽음에서 뉴런을 구출하여 신경 퇴행을 개선합니다. 게다가, 우리는 SAMR1 마우스와 비교하여 SAMP8 마우스의 해마에서 더 많은 세포 사멸 세포를 관찰했습니다. 우리의 결과는 3TC 처리가 아마도 세포사멸 경로 관련 단백질 또는 다른 상류 분자에 대한 3TC의 직접적인 영향으로 인해 세포사멸 세포의 수를 상당히 감소시켰음을 입증했습니다.

학습과 기억은 정보를 관리하고 처리하기 위해 함께 작동하는 기능적 뇌 영역의 복잡한 네트워크를 포함하는 중요한 인지 능력입니다. 따라서 뇌에 영향을 미치는 화합물은 잠재적인 표적을 완전히 이해하고 신중하게 복용해야 합니다. 네트워크 약리학 접근법은 질병, 약물, 유전자 및 단백질 표적과 같은 여러 요인의 상호 작용 네트워크를 탐색하는 데 사용되는 체계적인 분석 기술입니다. 우리는 Pharmmapper 및 ChEMBL 데이터베이스를 사용하여 주석이 달린 3TC의 총 269개의 잠재적 표적(32개의 핵심 표적 포함)을 기반으로 PPI 및 농축 분석을 포함한 네트워크 약리학 분석을 수행했습니다. 우리의 결과는 3TC가 에스트로겐 신호와 PI3K/Akt 및 신경활성 리간드-수용체 상호작용 신호 경로를 통해 신경계의 정상적인 기능을 유지하는 데 중요한 역할을 할 수 있음을 입증했으며, 이는 정상적인 신경 기능 보호에 대한 3TC의 효과를 추가로 설명했습니다. 및 신경세포 사멸을 억제한다. 해당 경로의 대표 분자를 선정하여 분자 도킹 및 생체 정보 분석 결과를 확인하기 위한 in vitro 실험을 수행하였다. 신경계와 시너지 효과를 발휘하는 3TC의 이러한 추측된 분자 메커니즘을 뒷받침하는 더 많은 증거를 제공하기 위해 이러한 경로에서 관련되고 조절되는 정확한 구성 요소를 식별하기 위한 추가 연구가 필요합니다.

의 일부로항레트로바이러스 요법(ART), 3TC는 지난 몇 년 동안 광범위하게 연구되었으며 만성 B형 간염 바이러스(HBV) 치료제로 승인되었습니다.35노화 관련 신경 퇴행성 병변, 노인 인구 및 암 환자의 약한 면역 체계로 인해 약리 독성을 고려할 필요가 있습니다. 연구에 따르면 3TC의 일반적인 부작용에는 상기도 감염, 메스꺼움, 구토, 복통 및 설사가 포함됩니다. 따라서 3TC의 임상 적용은 매우 신중해야 합니다. 현재 3TC는 분자 메커니즘을 연구하는 약리학적 도구로 사용할 수 있지만 추정 요법으로는 사용할 수 없습니다. 요약하면, 우리의 연구는 3TC가 뇌의 노화를 역전시켜 SAMP8 마우스의 인지 기능을 향상시킨다는 것을 처음으로 입증했으며, 신경퇴행성 질환에 대한 잠재적인 치료법으로 역전사 효소 억제제의 사용에 대한 실험적 증거를 제공합니다.

승인

이 작업은 중국 국립자연과학재단(81670942, 81470704 및 81972057)의 지원을 받았습니다.

이해 상충 저자는 이해 상충이 없음을 선언합니다.

참조

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