신경퇴행성 질환-Caps: 신경퇴행성 질환 분류를 위한 캡슐 네트워크 기반 조기 선별 시스템
Jul 14, 2023
a b s t r a c t
Long noncoding RNA(lncRNA)는 200개 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 비단백질 또는 저단백질 코딩 전사체입니다. 그들은 세포의 전사 출력의 큰 부분을 나타내며 기능적 속성 즉, 보여줍니다. 조직 특이적 발현, 세포 운명의 결정, 제어된 발현, RNA 처리 및 편집, 용량 보상, 게놈 각인, 보존된 진화적 특성 등. 이러한 긴 비암호화 변이체는 알츠하이머병과 같은 신경 장애를 비롯한 다양한 질병의 병원성과 잘 연관되어 있습니다. 정신분열증, 헌팅턴병, 파킨슨병 등 신경학적 장애가 널리 퍼져 있으며 근본적인 메커니즘을 아는 것이 중요해집니다. lncRNA는 디코이(decoy), 스캐폴드(scaffold), mi-RNA 격리자(sequestrator), 히스톤 수정자(histone modifiers)와 같은 과다한 메커니즘에 의해 병인 발생에 참여하고 전사 간섭(transcriptional interference)에 참여합니다. lncRNA의 역할에 대한 자세한 지식은 lncRNA를 치료 측면에서 새로운 바이오마커로 사용하는 데 도움이 될 수 있습니다. 여기, 이 리뷰에서 우리는 8가지 신경계 질환 및 정신 장애와 이들이 작용하는 메커니즘에서 lncRNA의 조절 및 기능적 역할에 대해 논의합니다. 이를 통해 우리는 이러한 장애에서 잠재적인 마커 및 실행 가능한 진단 도구로서의 역할을 확립하려고 합니다.
cistanche tubulosa의 이점-항 알츠하이머병
1. 소개
이제 인간 게놈의 거의 90%가 RNA 분자[1]로 전사되고 이러한 전사물의 1.2%만이 단백질 분자[2]로 번역되는 것으로 나타났습니다. 이전에 이러한 비암호화 전사체는 RNA 처리 기계의 분해된 산물인 것으로 생각되었습니다[3]. 그러나 ENCODE, 컨소시엄은 (대부분 비암호화) 전사체가 인간 게놈의 62~75%를 차지한다는 사실을 다시 확립했습니다[4,5]. 인간 게놈 프로젝트가 완료되면 이 엄청난 양의 비암호화 RNA(ncRNA)의 생물학적 탐구가 시작되었고 여러 생리학적 기능과 세포 기능의 중요한 조절자 역할을 한다는 사실이 밝혀졌습니다. ncRNA는 길이에 따라 miRNA, snRNA, piwi RNA 및 lncRNA(long non-coding RNA)(200개 뉴클레오티드보다 긴 전사물)와 같은 작은 비암호화 전사물로 분류됩니다[6]. 수많은 연구에서 microRNA(miRNA)와 같은 작은 ncRNA가 다양한 복합 질병에 관여하는 것으로 나타났습니다[1]. 동시에, 대사 질환의 발생, 진행 및 징후에서 중요한 조절자로서 lncRNA의 중요성이 풀리기 시작했습니다. LncRNA는 전사 길이, 주석이 달린 단백질 코딩 유전자와의 연관성, 알려진 기능의 다른 DNA 요소와의 연관성, 단백질 코딩 RNA 유사성, 반복과의 연관성, 생화학 경로 또는 안정성과의 연관성, 서열 및 구조 보존에 따라 여러 범주로 분류됩니다. , 다양한 생물학적 상태에서의 발현, 세포하 구조와의 연관성, 게놈 위치 및 컨텍스트, 기능 및 표적화 메커니즘[7,8]. lncRNA의 두드러진 특징 중 일부는 엑손이 적은 서열과 계층 구조 전반에 걸친 열악한 서열 보존을 포함합니다. LncRNA는 폴리아데닐화되거나 그렇지 않을 수 있으며 이러한 분자는 대부분 기능을 위한 2차 구조에 의존하며 lncRNA의 발현 패턴은 조직 특이적입니다[9]. mRNA와 유사하게, lncRNA는 RNA 폴리머라제 II에 의해 전사되고, 5개의 말단에 캡핑되고, 스플라이싱되고, 프로모터 영역을 갖는다. 그들 중 대부분은 또한 3말단에서 폴리아데닐화된다[10].
cistanche tubulosa-항 알츠하이머 병의 이점
이러한 lncRNA의 기능적 역할은 decoy, scaffold, mi-RNA sequestrator, histone modifiers 및 전사 간섭으로 광범위하게 분류할 수 있습니다[11,12]. 그들은 동일하거나 다른 염색체에서 침묵 또는 유전자 발현 활성화를 기반으로 cis- 또는 trans-acting일 수 있습니다[9]. LncRNA는 매우 이질적이고 다면적인 생물학적 기능을 나타내며 다양한 다른 단백질과 상호 작용합니다[11]. 핵 또는 세포질의 세포 내 위치에 따라 lncRNA는 전사 인자를 모집하거나 억제함으로써 많은 전사 및 전사 후 유전자 조절을 방해할 수 있습니다. 16]. 예를 들어, 핵 전사체는 후생유전적 유전자 변형[17,18] 또는 전사 활성화 및 침묵을 매개할 수 있는 반면, 세포질 lncRNA는 종종 miRNA와 상호작용하여 전사 후 유전자 발현을 조절하거나 RNA-단백질 복합체의 분자 비계 역할을 합니다[15,19 ,20]. lncRNA의 다양한 기능 방식이 그림 1에 나와 있습니다. 지난 10년 동안 많은 기능 연구가 확립되었으며 이제 이러한 전사체는 다양한 생물학적 과정을 미세 조정하는 데 조절 역할을 하는 것으로 나타났습니다. 신경퇴행성 장애의 전 세계적 유병률은 이를 가장 중요하게 만듭니다. 알츠하이머병(AD)은 전 세계적으로 총 5천만 명의 치매 환자의 60% 이상에 기여하고[21], 천만 명이 넘는 사람들이 파킨슨병(PD)을 앓고 있습니다[22]. 전 세계적으로 헌팅턴병(HD)의 발생은 13개 연구[23]의 메타 분석을 기반으로 100 000당 2.71건(95% CI: 1.55–4.72)으로 추정되었습니다. 근위축성 측삭 경화증(ALS)과 같은 운동 신경 질환의 발생률은 EURALS라는 유럽 등록 컨소시엄에서 추정한 유럽 인구의 100 000인년(py)당 2.2명, 100 000py당 0.89명입니다. 동아시아에서, 그리고 남아시아에서 100 000 py당 0.79 [24]. 세계보건기구(WHO)에 따르면 전 세계 어린이 160명 중 1명이 자폐 스펙트럼 장애(ASD)[25]를 앓고 있으며[25] 전 세계적으로 2억6400만 명이 넘는 사람들이 우울증을 앓고 있다[26]. LncRNA는 신경 장애에도 관여합니다. 여기서 우리는 AD, 정신 분열증, HD, PD, ASD, ALS, 주요 우울 장애, 대뇌 손상 및 신경 면역 장애와 같은 8 가지 신경 장애 및 정신 장애에 lncRNA가 관여하는 것을 요약합니다.
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2. 신경질환에서 lncRNA의 역할
2.1. AD에서 lncRNA의 역할
AD는 주로 뇌 조직에 아밀로이드 베타(A) 플라크의 축적을 특징으로 하며 치매를 유발하는 질병의 병인에 미묘한 기여를 부여합니다[27]. 막 결합 아스파르트산 프로테아제 b-사이트 APP 절단 효소 1(BACE1)은 아밀로이드 전구체 단백질(APP)의 절단 및 A 플라크 생성을 촉매하는 역할을 합니다. BACE1의 보존된 안티센스 전사체, b-사이트 APP 절단 효소 1 안티센스 가닥(BACE1- AS)은 알츠하이머 환자의 뇌에서 상향 조절됩니다[28,29]. BACE1-AS는 BACE1 전사체와 결합하고 안정화하여 BACE1 효소의 합성을 증가시키고 연속적으로 A 플라크를 증가시킵니다[28]. microRNA miR- 485–5p는 BACE1-AS와 경쟁적으로 결합하여 BACE1 발현을 억제하는 것으로 보고되었습니다[30]. BDNF-AS(brain-derived neurotrophic factor)에 대한 lncRNA 안티센스는 BDNF에 대한 안티센스 전사체이며 in vivo 및 in vitro 모두에서 BDNF 수준을 부정적으로 조절합니다[31]. 이는 시냅스 생성 및 시냅스 가소성에 관여하는 초기 초기 유전자를 추가로 하향 조절합니다. 활성 조절 세포골격 관련 단백질(ARC)이라고 합니다[32]. PC12 세포에서 A로 처리하면 BDNF 농도는 감소하지만 BDNF-AS 수준은 증가합니다. BDNF-AS를 억제하면 BDNF 수준이 증가하여 세포 생존력이 촉진됩니다[33]. DNA 결합 전사 인자인 초기 B 세포 인자 3(EBF3)(olf라고도 함)은 후각 수용체 뉴런과 그 전구체에서 발현되며[34] 신경 발생, 세포 주기 정지 및 세포 사멸에 관여합니다[35,36] . EBF3의 수준은 AD 마우스의 해마에서 상승하는 것으로 밝혀졌다. lncRNA EBF3-AS는 EBF3의 반대쪽 가닥에서 전사되며 APP/PS1 마우스의 해마에서 상향 조절됩니다. 인간 SH-SY5Y 세포에서 EBF3-AS 결핍은 EBF3 수준을 감소시키고 오카다산(OA) 또는 A 유도된 세포사멸을 억제하여 AD의 바이오마커 및 치료 표적으로서의 관련성을 보여줍니다[37]. lncRNA-long nucleolar non-coding RNA (LoNA)는 nucleolin에 결합하고 그 활성을 감소시켜 rRNA 전사를 조절합니다. 또한 피브릴라린과 상호 작용하고 rRNA 메틸화를 조절합니다. 뉴런 소마에서 일어나는 단백질 번역은 시냅스 발달과 가소성에 중요한 역할을 합니다. 번역 수준에서 LoNA는 리보솜 구성 요소와 조립을 조절하여 규제 활동을 합니다[38-40]. LoNA 농도는 감소된 rDNA 수준과 함께 AD 마우스의 해마에서 상당히 상향 조절됩니다. rDNA 침묵은 AD 관련 리보솜 결핍의 원인이 되며 rRNA 28 S/18 S 비율을 억제합니다[41]. LoNA를 분해하면 rRNA 수준이 회복되고 AD 마우스에서 인지 장애가 개선되는 것으로 나타났습니다[42]. 마우스 lncRNA lincRNA-Cox2는 target gene 억제에 필요한 heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A/B 및 A2/B1과 상호작용하여 면역 유전자를 유도하고 억제하는 다양한 기능을 가지고 있다[43]. 다른 마우스 lncRNA 안티센스 UchL1은 UchL1 mRNA와 부분적으로 중첩되어 번역을 위해 폴리솜을 활성화합니다[44]. 두 개의 다른 마우스 lncRNA MIAT 및 Pnky는 배아 및 출생 후 신경 줄기 세포 집단의 신경 발생 및 신경 발생 조절에 관여합니다. 조절 장애 MIAT는 Wnt7b의 접합 결함을 유발하고 뇌 발달에 다발성 효과를 갖는 반면 배아 및 출생 후 신경 줄기 세포 집단의 Pnky 매개 신경 발생 조절은 접합 인자 PTBP1과의 상호 작용에 의해 발생합니다[46]. lncRNA PVT1은 autophagy를 매개하고 손상된 시냅스 가소성으로부터 해마 뉴런을 보호하며[47], lncRNA Evf2는 Dlx5/6 유전자간 영역에서 전사 인자 DLX 및 MECP2를 모집하여 Dlx5, Dlx6 및 Gad1의 발현을 제어합니다[48]. 또 다른 lncRNA brain cytoplasmic (BC)-200 RNA (BCYRN1)는 ribonucleoprotein 입자로 수지상 세포로 운반된 후 번역 개시 조절 인자인 poly(A)-binding protein 1 (PABP1)과 결합하여 AD의 병인에 관여합니다. 프로세스. 따라서 번역 과정을 조절함으로써 유전자 발현을 조절합니다[49]. 또한 RNA 결합 단백질과 상호 작용하여 비정상적인 단백질 국소화와 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다[50]. 시냅스 또는 수지상 변성은 BC-200의 과발현에 의해 발생할 수 있는데, 수지상 발아 및 리모델링에 의해 매개되는 스트레스 보상 메커니즘에서 군집된 perikaryal localization을 가정하기 때문입니다[50]. BC-200 수준은 또한 건강한 사람에 비해 알츠하이머 환자의 AD 영향을 받는 뇌 영역 Brodmann 영역 9에서 더 높게 발견되었습니다[50]. 더 자세한 연구는 AD의 병인에서 BC-200의 역할에 대한 통찰력을 제공할 수 있습니다[51].
cistanche tubulosa의 이점-기억력 향상
마우스에서 BC1이라고 불리는 BC-200의 동족체는 취약 X 증후군 단백질(FMRP)과 결합하여 APP의 번역을 유도합니다[52]. A 플라크의 응집은 BC1 또는 BC1-FMRP 복합체를 고갈시키는 알츠하이머 마우스에서 억제됩니다. 또한 쥐의 학습과 기억력을 향상시킵니다[52]. lncRNA-17A는 과발현될 때 과도한 A 생성을 유발합니다. 그것은 또한 GABA 수용체 B(GABAB)를 번갈아 접합하고 G-단백질 결합 수용체 51(GPR51)을 지시하여 그것의 동형 변이체를 생성합니다. GABA 수용체 isoform A는 이 isoform 변이체와 결합할 수 없으며 기능적 heterodimeric 수용체를 생성할 수 없습니다[53]. 또 다른 lncRNA인 SNHG1(소형 핵소체 RNA 숙주 유전자 1)은 막관통 단백질 1(KREMEN1)을 포함하는 내인성 pro-apoptotic transmembrane receptor kringle의 번역되지 않은 영역을 선택적으로 표적화하여 A 매개 효과를 약화시키는 miR-137 스폰지를 매개합니다. . 처리는 SNHG1의 발현을 유도하는 반면 A 처리된 세포에서 SNHG1의 억제는 미토콘드리아 막 전위 및 세포 생존력에 대한 A의 영향을 감소시킵니다[54-56]. SH-SY5Y 및 인간의 1차 뉴런 세포에서 이것은 KREMEN1을 표적으로 하는 고유한 pro-apoptotic 활성을 가진 transmembrane 수용체의 번역되지 않은 영역을 선택적으로 표적으로 하는 SNHG1-매개 miR-137 스폰지에 의해 발생합니다[56 ]. SNHG1은 또한 단백질 파트너인 MATR3, Ezh2와 상호 작용합니다[56]. lncRNA NAT-Rad18은 알츠하이머병에서 상향 조절되며 전사 후 세포 핵 항원(PCNA) 증식, DNA 복구 및 신경 손상에 관여하는 Rad-18 단백질을 조절하고 신경 세포 사멸 및 세포에 대한 감수성을 증가시킵니다. 죽음 [57]. 마찬가지로 SORL1(sorting protein-related receptor 1) 유전자의 인트론 1에서 생산되는 lncRNA 51A는 SORL1 mRNA의 스플라이싱된 형태를 변경하여 A 42의 축적을 돕습니다[58]. lncRNA-GDNFOS(신경교 세포주 유래 신경영양 인자의 안티센스)는 GDNF(신경교 세포주 유래 신경영양 인자)의 5-UTR과 중첩되어 GDNF의 발현을 부정적으로 조절하고 AD의 병인을 촉진합니다. AD 환자의 성숙한 측두이랑에서 GDNF 펩타이드는 하향 조절되어 GDNF 매개 신경 보호 효과가 중단됨을 보여줍니다[59,60]. lncRNA LRP1-AS는 단백질 및 RNA 수준 모두에서 LRP1 발현을 감소시킵니다. LRP1-AS는 LRP1 전사를 조절하는 전사 인자 Srebp1과 그 상호작용 파트너인 Hmgb2로 구성된 전사 복합체에 의해 유도된 LRP1 프로모터 활성을 감소시켜 LRP1 전사의 전사를 감소시킵니다[61]. 발달 중인 마우스 뇌의 대뇌 피질에서 Sox2OT는 단백질 FUS 및 YY1과 결합하고 Sox2를 억제하여 신경 발생 및 신경 분화를 촉진합니다[62]. Sox2OT는 또한 AD 모델 마우스의 초기 및 후기 질병 단계에서 차등적으로 발현되며 이는 AD에서 바이오마커로서의 잠재적 역할을 시사합니다[63]. RNA 중합효소 III에 의해 전사되는 신경모세포종 분화 마커 29(NDM29)는 AD에서 Ab 분비 및 APP 합성을 유도합니다[64]. lncRNA H19는 HDAC1-의존성 M1 미세아교세포 분극화를 촉진하고 신경 염증을 유발합니다[65]. 쥐의 lncRNA인 Lethe는 염증 신호를 조절하는 것으로 나타났습니다. Lethe-RelA(NF-B 소단위 RelA) 상호작용은 RelA와 DNA의 결합을 억제하여 결과적으로 표적 유전자 발현을 방해합니다[66]. lncRNA Dali는 트랜스에서 DNMT1 DNA 메틸트랜스퍼라제의 상호작용에 의해 CpG 섬 관련 프로모터의 DNA 메틸화를 조절하여 신경 분화 조절에 관여합니다[67]. 또 다른 lncRNA RMST는 신경성 전사 인자의 프로모터 영역이 Sox2에 결합하는 데 필요하며 신경 줄기 세포의 운명 조절에 관여합니다[68]. lncRNA 핵 파라스페클 어셈블리 전사체 1(NEAT1)은 NONO, SFPQ, PSF 및 Ezh2와 결합하고 SFPQ를 IL8 프로모터에서 파라스페클로 재배치하여 IL8과 같은 항바이러스 사이토카인의 전사 활성화를 초래합니다[69-73]. lncRNA MALAT1은 면역 반응과 시냅스 밀도 조절에 관여합니다. 이것은 SAA3 발현의 활성화에 의해 염증성 사이토카인 IL-6 및 TNF-알파의 포도당 매개 상향 조절의 조절을 촉진하고 [74] 세린/아르기닌이 풍부한(SR) 계열의 모집을 조절하여 시냅스 밀도를 조절합니다 전사 부위의 pre-mRNA-스플라이싱 인자(SRSF1, SFPQ)[75-77]. rs7990916(T > C)에서 lncRNA TCONS_00021856/linc-SLITRK5–11 유전자의 다형성(T > C) 그림 2 – 알츠하이머병에서 lncRNA의 다양한 역할. 건강한 개인과 비교하여 알츠하이머 환자에게 차등적으로 존재합니다[78]. Zhou et al. AD 환자에서 주로 유전자간 84개 하향 조절 및 24개 상향 조절 lncRNA를 발견했습니다. 이러한 하향 조절 lncRNA 중 하나인 n341006은 단백질 유비퀴틴화 경로와 관련이 있는 반면 또 다른 상향 조절 lncRNA인 n336934는 유전자 후 콜레스테롤 항상성과 관련이 있습니다. 집합 농축 분석(GSEA) [79]. 장 외. SAMP8(노화 가속 마우스 경향성 8) 및 SAMR1(노화 가속 마우스 저항성 1) 모델에서 114개의 상당히 하향 조절된 lncRNA 전사체와 97개의 상당히 상향 조절된 lncRNA 전사체를 발견했습니다. 이러한 전사체는 미토겐 활성화 단백질 키나아제 신호 경로, 신경 성장 인자 용어 및 AD 경로에 관여합니다[80]. 표 1과 그림 2는 AD에서 lncRNA의 다양한 조절 메커니즘을 요약한 것입니다.
그림 1 – lncRNA의 다양한 기능 방식. I. LncRNA는 염색질 리모델링으로 작용하거나 히스톤 단백질을 수정하여 전사 과정을 조절할 수 있습니다. 그것은 또한 단백질이나 염색질의 발판 역할을 할 수 있습니다. II. LncRNA는 또한 전사 후 조절 기능을 가질 수 있습니다. 스플라이싱을 모듈화하거나 mRNA의 변성을 돕거나 번역을 억제할 수 있습니다. 일부 lncRNA는 endo siRNA도 생성할 수 있습니다. III. 번역 수준에서 단백질 활동의 조절자, 스캐폴드, miRNA 스펀지의 미끼 역할을 할 수 있습니다.
그림 2 – 알츠하이머병에서 lncRNA의 다양한 역할.
2.2. HD에서 lncRNA의 역할
HD는 정신 장애, 진행성 운동 이상증, 무도병 및 치매를 특징으로 하는 유전성 신경퇴행성 질환으로 헌팅틴 유전자의 첫 번째 엑손에서 CAG 트리뉴클레오티드의 비정상적 확장에 의해 발생합니다. lncRNA HttAS_v1이라고 하는 Htt 유전자의 안티센스 전사체는 HD 환자의 전두엽 피질에서 더 낮은 발현 수준을 가지며, 이는 Htt mRNA의 더 높은 발현 및 HD 병인[95]을 초래합니다. Htt는 전사 억제자 RE1 침묵 전사 인자/뉴런 제한적 침묵 인자(REST/NRSF)의 핵 전좌의 조절자로서 기능한다. Htt의 돌연변이는 REST/NRSF의 비정상적 핵-세포질 수송을 초래하여 REST 표적 유전자의 비정상적 발현을 초래합니다[96,97]. 뇌 유도 신경 영양 인자(BDNF-OS)에 대한 또 다른 lncRNA 안티센스는 BDNF 농도를 상향 조절하고 뉴런에 대한 보호 역할을 하므로 헌팅턴병 표현형을 개선합니다[98]. NEAT1의 농도는 R6/2 마우스와 HD 환자에서 더 높은 것으로 나타났습니다[99]. 또한 파라스페클(paraspeckles)이라고 불리는 포유류 세포에서 발견되는 아핵체(subnuclear body)의 생산 및 유지에 필수적입니다[100].
표 1 – 알츠하이머병에서 lncRNA의 역할.
표 2 - 헌팅턴병에서 lncRNA의 역할
HAR1(인간 가속 영역 1) 유전자에 대한 안티센스인 lncRNA HAR1F 및 HAR1R은 성숙한 뇌의 시냅스 가소성, 기억 구조 및 신경 전달에 관여하며 보고된 바와 같이 인간 헌팅턴병 뇌의 선조체에서 하향 조절됩니다[101]. HD의 선조체에서 과도한 REST 핵-세포질 교환이 HAR1 전사를 효과적으로 억제하는 것으로 밝혀졌습니다[102]. 또 다른 lncRNA DGCR5(DiGeorge 임계 영역 5)는 REST에 대한 게놈 결합 부위를 포함하고 HD에서 하향 조절되어 HD의 병태생리학에서 중요한 역할을 합니다[103]. REST는 또한 HD 뇌 조직에서 하향 조절되는 lncRNA MEG3(모체에서 발현되는 유전자 3)의 하향 조절을 억제하는 것으로 밝혀졌습니다[104]. 최근 연구에서 HD 마우스 모델에서 lncRNA Abhd11os(인간의 ABHD11-AS1) 유전자를 제거하면 신경독성이 발생하지만, Abhd11os의 과발현은 신경보호 효과가 있어 Htt mRNA의 독성을 중화시키는 것으로 밝혀졌다. HD의 뮤린 모델 [105]. HD에서 상향 조절되는 또 다른 lncRNA TUG1은 p53에 의해 활성화된 후 PRC2와 상호 작용하고 다운스트림 유전자를 조절합니다[104,106]. lncRNA TUNA는 시상과 선조체에서 높게 발현됩니다. 미상핵에서 hTUNA의 탈조절은 HD의 병태생리에 관여할 수 있습니다[107]. 표 2와 그림 3은 헌팅턴병에서 lncRNA의 역할을 보여줍니다.
2.3. PD에서 lncRNA의 역할
PD는 도파민 분비 뉴런의 고갈로 인해 발생하는 신경퇴행성 장애로 운동 능력의 손상을 초래합니다. LncRNA는 PD 발병기전에서 결정적인 역할과 변경된 발현 프로필을 가지고 있습니다[108]. lncRNA 안티센스 ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1 (AS-UchL1)은 뇌 기능 및 신경 퇴행성 질환과 밀접한 관련이 있는 UchL1 단백질의 발현을 5r 중첩 서열 및 임베디드 역 SINEB2 시퀀스 [67]. Nurr-1- 종속 유전자 네트워크의 구성 요소로서 하향 조절된 ASUch1은 PD의 신경화학적 모델에서 UchL1 단백질의 번역을 감소시킵니다. 이것은 유비퀴틴-프로테아좀 시스템의 억제로 이어집니다[109](그림 5). 손상된 운동 기능 또는 비정상적인 도파민 방출은 PTEN 유도 키나아제 1(PINK1)의 발현 이상과 관련이 있습니다[110]. 인간 특이적 비암호화 RNA NaPINK1은 PINK1을 안정화하여 발현을 증가시키는 것으로 밝혀졌습니다[111]. lncRNA 전이 관련 폐 선암종 전사체 1(MALAT1)(NEAT2라고도 함)은 뉴런에서 고도로 발현되며 과발현될 때 -synuclein 생산을 상향 조절합니다[75,98]. -asarone으로 MALAT1을 표적으로 삼으면 수치가 감소하므로 PD에 대한 잠재적인 치료 표적이 될 수 있습니다[112]. 또 다른 일반적으로 알려진 2.2-kb 길이의 lncRNA HOTAIR(Hox transcript antisense intergenic RNA)는 MPTP의 복강내 주사 시 마우스 파킨슨병 모델에서 상향 조절되며 류신이 풍부한 반복 키나아제 2(LRRK{{43} }) PD [113]의 시작 및 개발에 관여합니다. 또한 신경 세포 사멸을 유도합니다[114]. 소수의 lncRNA H19 upstream conserved 1 및 2(Huc1 및 Huc2), lincRNA-p21, MALAT1, SNHG1 및 TncRNA는 PD에서 차등적으로 발현되며 이는 아직 발견되지 않은 질병 발병에 관여함을 시사합니다[115]. 최근 연구에 따르면 뉴런 SH-SY5Y 세포에서 lncRNA AL049437 및 SNGH1이 MPP 세포독성에 기여하는 것으로 나타났습니다[116-118]. lncRNA MAPT-AS1(microtubule-associated protein tau antisense 1)은 파킨슨병 환자의 뇌에서 하향 조절되며 파킨슨병에서 병원성 역할을 하는 MAPT 발현의 후생유전학적 조절자 역할을 합니다[119]. MPP로 처리된 SH-SY5Y 세포와 PD 환자의 흑색질에서 NEAT1은 상당히 상향 조절됩니다. 그것은 autophagy를 촉진하고 산화 스트레스와 신경 손상에 대한 보호 역할을 합니다[120-122]. MPP로 유도된 SH-SY5Y 세포에서 LncRNA-p21은 miR-626-TRMP2 축을 통해 신경 손상을 조절하는 것으로 밝혀졌습니다[123]. lncRNA BACE1-AS는 PD 쥐 모델에서 microRNA-34b-5p를 상향 조절하여 산화질소 합성 효소를 줄이고 산화 스트레스를 방지합니다[124]. LncRNA HAGLROS는 SH-SY5Y 세포 및 PD 마우스 모델에서 상향 조절되며 PI3K/Akt/mTOR 경로의 활성화 및 miR-100/ATG10 축 조절에 의한 세포자살 및 자가포식 억제와 관련이 있습니다[125]. 마우스 PD 모델에서 이전에 여러 암 및 심장 질환에서 보고된 lncRNA H19는 miR- 301b-3p 및 miR{ {96}}–3p [126,127]. 다시 한 번, PD 마우스 모델에서 lncRNA GAS5는 miR- 223-3p를 스펀지하여 NLRP3 경로를 조절함으로써 소교세포 염증을 촉진하는 것으로 밝혀졌습니다[128]. MPP 처리 PD 질환 모델 SH-SY5Y 세포에서 NORAD가 하향 조절된 것으로 밝혀졌습니다. MPP로 유도된 세포 독성에 대한 보호 역할을 합니다[129]. lncRNA UCA1은 SNCA를 상향 조절하고 PD 발달을 촉진합니다[130]. lncRNA LINC-PINT는 PD 환자의 흑색질에서 발현이 증가하는 것으로 밝혀졌습니다. 이 lncRNA의 RNAi 매개 고갈은 산화 스트레스 하에서 배양된 N2A 및 SHSY5Y 세포의 증가된 사멸을 보여 PD 병태생리학에서 LINC-PINT의 신경 보호 기능을 시사합니다[131]. AK021630의 녹다운은 PD[109, 133]에서 AK021630의 보호 역할을 시사하는 인간 신경모세포종 SH-SY5Y 세포주에서 미토콘드리아 질량, 미토콘드리아 막관통 전위(ψm), 세포 생존력 및 티로신 수산화효소(TyrH) 분비를 감소시켰습니다[109, 133], 그리고 lncRNA NR_030777은 Zfp326 및 Cpne5 조절을 통해 Paraquat 유발 신경독성에서 보호 역할을 하는 것으로 나타났습니다[133]. 파라콰트의 흑질 및 MPTP 유도 마우스 모델에서 Nrf2-관련 lncRNA는 산화 스트레스에 관여합니다[134]. 항-NGF AD11 트랜스제닉 마우스에서 lncRNA Sox2OT는 동시 전사된 Sox2 유전자 발현을 조절하여 신경 발생을 억제하는 데 관여합니다[135]. lncRNA UchL1-AS, PINK1- AS, HAR1A, Sox2OT, BCYRN1, ANRIL은 헝가리 인구의 PD 환자에서 보고됩니다. 그들은 HNF4A와 같은 전사 인자의 결합 친화력을 방해하는 데 관여하여 잠재적으로 BCYRN1과 같은 표적 유전자의 비정상적인 발현을 초래합니다[136]. PD와 관련된 lncRNA의 조절 메커니즘은 표 3과 그림 4에 나열되어 있습니다.
그림 3 – 헌팅턴병에서 lncRNA의 조절 메커니즘
그림 4 – PD에서 lncRNA의 네트워크 보기 및 autophagy, apoptosis, 산화 스트레스, 신경 염증 및 단백질 ubiquitination과 같은 다양한 생물학적 기능에 대한 관련.
2.4. 정신 분열증에서 lncRNA의 역할
표 3 - 파킨슨병에서 lncRNA의 역할.
정신분열증은 신경인지 장애를 특징으로 하는 정신 질환입니다. 정신분열증의 병리생리학은 유전적 요인과 lncRNA를 포함한 환경적 요인에 의해 발생한다[137-139]. 몇몇 lncRNA는 정신분열병 환자의 말초와 CNS 모두에서 발현이 변경되었습니다[138,140-142]. 연구에 따르면 lncRNA MIAT(염색체 22q12.1, 염색체 22q11.2 근처, 염색체 22q11.2에 상주)가 정신분열증 환자에서 하향 조절되는 것으로 나타났습니다[143]. MIAT SNP rs18944720에서 G에서 T로의 다형성은 또한 편집성 정신분열증에 대한 감수성과 관련이 있습니다[144]. MIAT는 SF1, QKI, SRSF1 및 CELF[143,145,146]와 같은 스플라이싱 인자에 결합하여 정신분열증에서 선택적 스플라이싱을 조절하고 성숙한 전사물이 핵에 국한되는 CNS의 신경 집단에서 발현됩니다[147,148]. 신경 활성화 시 lncRNA MIAT(Gomafu[143] 또는 RNCR2라고도 함)는 정신분열증[149]에서 하향 조절되며 miR-150–5p, miR{{ 28}}, miR-22–3p 또는 miR-150는 세포 증식, 세포사멸을 유도하고 MIAT는 또한 splicing regulator quaking homolog(QKI) 및 SF1과 결합할 수 있으며 뉴런에서 유전자 발현을 변경할 수 있습니다. 그림 6). DISC1(정신분열증 1에서 중단됨), ERBB4(v-erb-a 적모구성 백혈병 바이러스 암유전자 상동체 4) 및 대안적으로 이들의 스플라이싱된 변이체는 정신분열증 환자 뇌의 사후 해마 영역에서 MIAT의 상향조절 때문에 모두 하향조절됩니다[150- 152] 앞서 설명한 바와 같이 이러한 정신분열증 관련 유전자의 선택적 스플라이싱에 영향을 미치는 스캐폴드 역할을 하기 때문입니다[153,154,149]. CNS에서 발현되는 염색체 1p21.3의 새로운 lncRNA인 EU358092는 생물정보학 분석 및 GWAS[155]에 의해 정신분열증과 관련이 있습니다. EU358092는 또한 향정신성 약물에 대한 반응으로 SHSY5Y 인간 신경 세포에서 변형된 발현을 보여[155], 정신분열증 병리와 잠재적인 관계를 보여줍니다.
그림 5 – PD에서 HOTAIR 및 As-UchL1의 조절 역할.
그림 6 – 정신분열증에서 MIAT의 조절 역할.
2.5. ASD에서 lncRNA의 역할
상호 사회적 상호 작용, 의사 소통 및 반복적 인 고정 관념 행동의 손상을 특징으로하는 이질적인 신경 발달 장애 그룹을 ASD로 정의합니다 [156]. 총 222개의 차별적으로 발현된 lncRNA가 ASD에서 확인되었습니다. 차등적으로 발현되는 많은 lncRNA가 자폐증 샘플과 비교할 때 대조군 개인에서 더 높은 것으로 나타났습니다[157]. 차별적으로 발현되는 많은 lncRNA는 신경 발달 및 정신 질환과 관련이 있습니다. 예를 들어, UBE3A(ubiquitin protein ligase E3A)는 ASD와 공통된 특성을 공유하는 Angelman 증후군에 관여합니다. Moesin pseudogene 1(MSNP1)의 안티센스 가닥에 의해 암호화된 3.9kb lncRNA MSNP1AS는 ASD의 게놈 전체 연관 연구(GWAS)에서 확인되었습니다. 그것은 모에신 단백질의 수준을 조절하고 신경 구조 및 면역 반응에 관여합니다. 사후 ASD 측두 피질에서 MSNP1AS는 상당히 상향 조절됩니다[158,159].
2.6. ALS에서 lncRNA의 역할
퇴행성 신경질환인 ALS는 사지와 근육의 진행성 마비와 자발적인 운동 신경세포의 퇴행으로 말을 삼키고 호흡하는 데 어려움을 겪는 것이 특징이다. ALS와 전두엽 치매에서 처음 확인된 원인 돌연변이는 단백질 코딩 유전자 C9ORF72(염색체 9 ORF 72)에서 6개 뉴클레오티드 모티프(GGGGCC)의 반복된 증폭이었습니다[160,161]. 센스 및 안티센스 RNA를 모두 생성하는 C9ORF72 유전자좌의 양방향 전사는 핵에 국한되어 있으며[163] 둘 다 ALS 환자에서 증가하고 안티센스 lncRNA는 C9ORF72 mRNA 발현을 억제할 수 있습니다. 섬유아세포에서 수정된 질병 관련 유전자가 질병을 치료할 수 없다는 것이 밝혀졌지만 [163]. TDP43(TAR DNA 결합 도메인 단백질 43) 및 FUS/TLS(육종에서 융합/지방 육종에서 번역됨)라는 두 개의 핵에 국한된 RNA 결합 단백질이 세포질에 비정상적으로 축적되어 wtSOD1(야생형 Cu/Zn 슈퍼옥사이드 SALS(산발성 ALS) 및 non-SOD1 FALS(가족성 ALS)에서 ALS의 병리생리학에 기여합니다[164]. LncRNA는 cyclin D1의 전사를 억제하기 위해 FUS/TLS를 cyclin D1 게놈 유전자좌로 모집하는 것으로 밝혀졌습니다[165,166]. (그림 7)
2.7. 정신 장애에서 lncRNA의 역할
일반적인 정신 장애인 주요 우울 장애(MDD)는 상당히 높은 수준의 이환율, 장애 및 사망률과 관련이 있습니다[167]. 위치 chr10:874,695–874,794, chr10:75,873,456–75,873,642 및 chr3:47,048,304–47,048,512 위치에 있는 3개의 lncRNA는 코딩 전사물과 상호작용하는 것으로 확인되었으며 주요 우울 장애에 관여합니다[168]. Cui 등은 6개의 lncRNA(TCONS_00019174, ENST00000566208, NONHSAG045500, ENST00000517573, NONHSAT034045 및 NONHSAT142707)가 MDD 환자에서 하향 조절되는 것으로 나타났습니다[193]. 이러한 lncRNA는 범불안장애(GAD)에서도 낮은 발현을 보였다[194]. 또 다른 연구에서 Li et al. 9개의 lncRNA(TCONS_L2_00001212, NONHSAT102891, TCONS_00019174, ENST00000566208, NONHSAG045500, ENST00000591189, ENST00000517573, NONHSAT034045, NONHSAT142707(P < 0.05)의 PBMC에서 상당히 하향 조절됨 MDD 환자 [195] 마이크로어레이 게놈 전체 발현 분석 및 lncRNA-mRNA 공동 발현 네트워크 분석을 사용하여 Liu 등은 chr10:874,695–874,794, chr10:75,873,456–75,873,642 및 chr3:47,048,304–에 위치한 lncRNA를 보여주었습니다. 47,048,512는 MDD에서 mRNA의 발현을 조절하는 데 결정적일 수 있습니다[196].
2.8. 뇌 손상에서 lncRNA의 역할
뇌졸중은 세계에서 두 번째로 흔한 사망 원인으로 뇌의 출혈성 손상이나 뇌허혈에 의해 발생한다[169,170]. lncRNA의 특정한 시간적 및 공간적 발현 패턴은 저산소성 허혈로 인한 뇌 손상뿐만 아니라 대뇌 허혈 손상에서 발견되었습니다[171-175]. 허혈 후 병리생리학은 lncRNA의 염색질 변형 단백질(CMPs) 활동에 의해 조절될 수 있습니다. 초점 허혈 후 lncRNA는 중대뇌 동맥 폐색에 의해 쥐에서 조절 장애가 있는 것으로 밝혀졌습니다[171]. 이러한 lncRNA는 단백질 코딩 유전자와 상동성이었습니다[171]. 또한 뇌 허혈 후 쥐의 대뇌 피질에서 발현된 2497개의 lncRNA 중 177개가 쌍을 이루는 양친매성 나선 단백질 Sin3A(Sin3A) 또는 RE-1 침묵 전사 인자(올바른)의 보조억제자에 강한 결합을 보였다. ]. 허혈-재관류 손상의 체외 모델에서 miR- 377은 lncRNA와 함께 신경 발달 동안 신경 구조와 기능을 유지하기 위해 Ncam1 및 Negr1 mRNA를 조절할 수 있다는 것이 최근 발견되었습니다[173]. 쥐의 저산소-허혈 뇌에서 lncRNA BC088414(apoptosis에 관여하는 유전자 관련)를 포함하는 총 322개의 lncRNA가 차등적으로 발현되는 것으로 밝혀졌다[175]. 이 외에도 허혈성 뇌졸중 후 내피 선택적 lncRNA는 뇌혈관 내피 병리학에서 새로운 마스터 조절인자의 부류로 기능하는 것으로 밝혀졌습니다[174].
그림 7 – ALS에서 lncRNA의 조절 역할
표 4 – 정신분열증, 자폐 스펙트럼 장애, 정신 장애 및 기타 신경 면역 장애에서 lncRNA의 역할.
2.9. 신경 면역 장애에서 lncRNA의 역할
LncRNA는 신경면역학적 장애와도 관련이 있습니다[176,177]. 마우스 T 초기(TEA) 프로모터에서 얻은 lncRNA는 다운스트림 프로모터 사용을 조절하는 것으로 밝혀졌습니다[178]. 많은 수의 lncRNA가 IL2RA 유전자의 인트론에 내포된 분화 과정에서 동적으로 발현되며, lncRNA M21981은 T 세포 활성화 동안 상당히 상향 조절되며 이는 부분적으로 신경 면역 장애의 병인에서 조절 역할을 암시합니다. . LncRNA는 복합 자가면역 질환인 다발성 경화증에서 중요한 조절 관계를 보여주었습니다. 다발성 경화증 환자의 말초혈액 단핵세포에서 총 2353개의 상향 조절된 lncRNA와 389개의 하향 조절된 lncRNA가 동정되었다[179]. 3개의 lncRNA, 즉 7SK 소핵(RN7SK RNA), 타우린 상향 조절 1(TUG1) 및 NEAT1이 건강한 대조군에 비해 재발 완화 다발성 경화증 환자에서 상향 조절되는 것으로 밝혀졌습니다[180]. Th1/Th2 분화를 조절하는 lncRNA linc-MAF-4는 MAF를 표적으로 하는 과정을 통해 다발성 경화증의 병인에서 발견되었습니다[181]. 표 4는 정신 분열증, ASD, 정신 장애 및 신경 면역 장애와 같은 네 가지 신경계 질환에서 lncRNA의 역할을 요약한 것입니다.
그림 8 - 신경 및 정신 장애에 대한 다양한 lncRNA의 조절 역할.
3. 잠재적 임상 및 치료 측면
LncRNA는 최근 다양한 인간 질병의 진단 및 치료를 위한 새로운 표적으로 나타나고 있습니다[197-200] 특히 일련의 신경학적 장애에 대해(그림 8). lncRNA 전사체의 수준과 전사 후 변형은 PCR, RNA 시퀀싱, 마이크로어레이 및 scRNA 시퀀싱과 같은 단일 세포 분석 기술을 사용하여 결정할 수 있습니다. lncRNA의 세포내 트래피킹은 혈액 및 뇌척수액의 미세소포 함량으로 측정할 수 있습니다[201]. 새로운 분자 이미징 프로브 역할을 하는 올리고뉴클레오티드 분자 비콘 및 양자점 나노입자는 실시간 생체 내 이미징에서 추가로 사용될 가능성이 있는 lncRNA를 시각화하는 데 사용되고 있습니다. 이는 lncRNA를 분자 마커로 사용하여 임상적 접근에 활용할 수 있습니다. 예를 들어 Kam et al. 살아있는 세포와 인간 선암종 결장 조직 샘플 모두에서 lncRNA CCAT1을 검출하기 위한 FIT-PTA 분자 표지를 보고했습니다[202]. 치료 전략으로서, RNA 불안정화 요소를 도입하는 특성을 가진 재조합 징크핑거 뉴클레아제(ZFN)는 lncRNA NEAT2를 침묵시키는 유망한 결과를 보여주었습니다[203]. 교모세포종(NCT01082926)에 대한 T 세포 지향 전략을 포함하는 신경 장애에 대한 ZFN 기반 치료법을 사용하는 것과 같은 초기 시험관 내 전략은 더욱 유망한 치료 가능성을 보여줍니다. 이러한 효소가 질병 상황에서 조절 역할을 하기 때문에 후생유전학적 효소를 표적으로 삼는 것은 lncRNA의 발현이 변경되었다는 분명한 증거를 보여주었습니다[204]. 요약하면 lncRNA를 잠재적인 치료 표적으로 사용하는 증거가 있었으며 향후 추가 조사가 필요합니다.
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4. 결론
대사 이상은 다양하게 복잡하며 복잡한 네트워크와 여러 세포 및 조직 수준 개체 간의 혼선에 의해 결정됩니다. LncRNA는 세포 대사를 미세 조정하는 역할을 합니다. 그들의 발견은 세포 과정의 미세 조정을 이해하는 데 새로운 패러다임 변화를 가져왔습니다. 사본 수가 매우 적은 lncRNA를 식별하기 위한 방법론의 용이성과 출현은 이를 마커로 설정할 수 있는 새로운 기회를 제공했습니다. lncRNA는 또한 다면적인 세포 내 조절 기능과 세포 간 통신 및 상호 작용을 변경하는 능력을 가지고 있습니다[182]. 이러한 RNA 분자의 반감기는 단백질 코딩 전사체보다 상대적으로 짧습니다. 그러나 RNA 결합 단백질과의 결합 및 2차 구조로의 접힘은 RNase에 의한 분해에 대한 향상된 안정성과 저항성을 제공합니다. 이차 구조와 poly-A 꼬리 덕분에 lncRNA는 체액에서 생존할 수 있습니다[183]. lncRNA는 전혈, 혈장, 혈청, 소변, 타액, 위액과 같은 광범위한 세포외 체액에서 검출될 수 있고 질병에 대한 동적 변화를 나타내는 것으로 나타났습니다[11,184-186]. LncRNA는 또한 엑소좀[187]과 세포외 소포에 캡슐화된 혈류로 들어가거나 세포사멸체에서 방출될 수 있습니다[188]. 따라서 이러한 특성을 가진 lncRNA는 새로운 부류의 비침습적 예후 및 진단 마커/바이오마커[184,189,190] 역할을 하는 데 특히 관심 있는 전사체이며 다양한 신경 장애[191,192]에서 잘 확립되었습니다. 여기에서 우리는 lncRNA의 다양한 측면과 신경퇴행성 장애를 포함한 다양한 신경계 질환의 조절에 있어 lncRNA의 역할을 살펴보려고 노력했습니다. 여기 이 검토에서 우리는 다양한 신경 및 신경 퇴행성 질환의 치료 표적 및 진단 마커로 사용되는 다양한 lncRNA의 잠재력을 조사하려고 했습니다.
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