CKD를 유발하는 주범 중 하나인 지질과 지질 방울, 어떻게 잡아냅니까?

이전 연구에서는 요세관간질 섬유증이 만성 신장 질환(CKD) 진행 및 신부전의 주요 병리학적 기전임을 시사했습니다. 그러나 기존 연구에서는 족세포 사멸 및 기능 상실도 CKD의 진행과 불가분의 관계에 있음이 밝혀졌습니다. 이러한 병리학은 당뇨병 및 고혈압과 관련이 있지만 간과된 신장 실질의 지방 축적 메커니즘과 신장 세포의 지질 방울(LD) 출현을 포함합니다.

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2023년 7월 23일, Nature Reviews Nephrology는 미국에서 리뷰를 게시했습니다. 이 검토는 지질 축적, 순환 지질 및 LD로 인한 신장 손상에 대한 자세한 설명을 제공하고 지질과 다양한 신장 질환의 관계 및 해당 치료 방법을 명확히 합니다.

지질의 병태생리학적 기전

01 생리학적 기전

신장은 강력한 에너지 수요를 가지고 있으며 에너지원에 대한 금기는 없습니다. 포도당(혈당)과 지질은 모두 신장의 에너지 공급원이 될 수 있습니다. 트리글리세리드는 지방 분해에 의해 지방산으로 전환되며, 이는 다시 유리 지방산과 케톤체를 생성합니다. 혈당 수치가 낮으면 케톤체는 아세틸 코엔자임의 촉매 작용에 따라 아데노신 삼인산(ATP)으로 더 분해됩니다. 이 단계를 미토콘드리아 지방산 산화(FAO)라고 합니다. 혈당 수치가 높으면 케톤체는 트리글리세라이드로 전환되어 LD에 저장됩니다(그림 1 - 정상 신장 세포의 미토콘드리아). 요컨대, 지질은 신장의 에너지 보충제로, 혈당 수치가 낮을 때 신장으로의 에너지 공급 부족 문제를 효과적으로 완화할 수 있습니다.

그림 1 건강한 상태 또는 CKD 상태에서 신장 미토콘드리아에 의한 지질의 이용

비고: 파란색은 건강한 신장 세포의 미토콘드리아입니다. 빨간색은 질병 상태에 있는 신장 세포의 미토콘드리아입니다.

02 3대 병리기전

① 순환 지질 및 지질 방울

CKD의 초기 특징은 비정상적인 지질 대사이며 주요 특징은 높은 트리글리세라이드입니다. 또한 많은 연구에서 다른 순환 지질이 신장, 저밀도 지단백(LDL), 고밀도 지단백(HDL)과 높은 수준의 상호작용을 갖고 있어 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템, 전 염증성 사이토카인에 영향을 미칠 수 있음을 확인했습니다. , 인슐린 신호 및 아디포카인. 위의 신호는 당뇨병성 신장 질환(DKD), 국소 분절 사구체 경화증(FSGS), 신증후군 및 알포트 증후군과 밀접한 관련이 있습니다.

세포 수준에서 과도한 순환 트리글리세리드 및 유리 지방산(FFA)으로 인해 신장 세포는 또한 지방산 결합 단백질(FABP)을 통해 FFA의 흡수를 증가시킵니다. 이 경우 먼저 LD가 증가하여 신장 세포에 지방 독성을 유발합니다. 둘째, 미토콘드리아는 더 많은 FFA를 섭취하여 FAO 관련 유전자의 억제로 이어질 수 있으며, 이는 ATP 생산 감소로 이어지고 결국 미토콘드리아 실패로 이어질 것입니다. 신장 세포에 정상적으로 에너지를 공급할 수 없는 기능/기능 장애; 마지막으로 FAO의 억제는 미토콘드리아 DNA(mtDNA)의 불안정성을 유발하여 세포질로 누출되어 염증 발생을 촉진합니다. 위의 메커니즘은 CKD 발생의 중요한 이유 중 하나입니다(그림 1-질병 상태의 신장 미토콘드리아).

②신장과 부비동 주변의 지방

비만이거나 장기간 비정상적인 지질 대사가 있는 사람의 경우 신장주위 및 신장 부비동에 지방이 과도하게 축적될 위험이 더 높습니다. 일련의 증거에 따르면 과도한 신장주위 지방과 신장 부비동 지방은 환자 신장의 내분비, 면역 및 혈관 수축 기능에 영향을 미쳐 CKD를 유발할 수 있습니다(그림 2).

그림 2 신장에 미치는 신주위 지방과 부비동 지방의 영향

비고: 위에서 언급한 지방은 정상적인 내분비 조절, 주변분비 조절 및 신장의 자가분비 조절뿐만 아니라 혈관주위 이완 인자, 혈관 수축 인자, 면역 조절 인자 및 사이토카인의 방출에 영향을 미칩니다.

임상 데이터에 따르면 신장주위 및 부비동 지방, 심지어 신장 실질의 지방 조직이 CKD와 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 신장주위 지방의 양은 환자의 eGFR 수치와 음의 상관관계가 있었고 미세알부민뇨증과 상관관계가 있었습니다. 신장 부비동 및 신장 실질 지방이 당뇨병 환자에서 CKD 발병의 위험 인자임을 많은 연구에서 확인했습니다. 비 CKD 환자에서 신장 부비동 지방은 신장 손상의 특징 중 하나인 신장 섬유아세포 성장 인자 21(FGF-21)의 발현과 관련이 있는 것으로 나타났습니다.

③콜레스테롤 불균형이 신장에 미치는 영향

정상인의 경우, 스테롤 조절 결합 단백질 1(SREBP1)과 2(SREBP2)는 소포체에서 골지체(Golgi apparatus)로 운반되어 분해된 후 핵으로 운반되어 콜레스테롤 합성을 시작합니다. 새로 합성된 콜레스테롤은 스테롤 O-아실트랜스퍼라제 1(SOAT1)에 의해 에스테르화된 콜레스테롤(CE)로 전환되거나 ATP-결합 카세트 트랜스포터 A1(ABCA1) 및 서브패밀리 G 구성원 1(ABCG1)에 의해 원형질막 외부로 수송되고, 결국 LDL 및 HDL은 혈액에서 형성됩니다. 혈액 내 LDL과 HDL은 세포막의 PCSK9에 결합하여 세포 내 콜레스테롤 생산을 조절합니다(그림 3).

그림 3 건강한 사람의 신장 세포의 콜레스테롤 대사 메커니즘

그러나 CKD 환자에서 PPAR 계열의 핵심 조절인자인 PPAR- 및 PGC-1는 하향 조절되어 FAO 관련 유전자의 발현을 감소시켜 간 X 수용체(LXR) 및 파네소이드 X 수용체를 환자의 간. (FXR)은 더 많은 콜레스테롤을 생성하도록 상향 조절됩니다. 상승된 콜레스테롤은 자유 콜레스테롤 수치를 증가시키고 신장 세포에 LD로 축적됩니다. 동시에, ABCA1 및 ABCG1의 발현 감소로 인해 과도한 콜레스테롤이 세포에 의해 배설되지 않아 세포가 고콜레스테롤화됩니다. 고콜레스테롤은 세포에 독성이 있으며 세포 사멸을 유발합니다(그림 4). 연구에 따르면 과도한 콜레스테롤은 주로 족세포의 세포사멸을 유발하여 일련의 신장 질환을 유발합니다.

그림 4 신장 질환 환자의 신장 세포에서 콜레스테롤 대사 기전

지질과 다양한 신장 질환의 관계

그러나, 신장 질환의 전통적인 위험 인자 및 일반적인 동반이환은 이상 지질 대사이며, 이는 임상적으로 트리글리세리드 증가와 같은 이상지질혈증으로 나타납니다. 그러나 의사는 신장 질환의 원인에 따라 이상지질혈증의 기전이 다르다는 점을 이해해야 합니다. 원인을 치료할 수 있다면 절반의 노력으로 두 배의 결과를 얻을 수 있습니다. 현재 전문가들은 신장 질환을 의사가 쉽게 치료할 수 있도록 두 가지 범주로 나눕니다.

01 당뇨병성 신증

당뇨병은 혈당이 증가하는 것이 특징인데, 이는 신장에 지방 축적을 증가시키고 신장 세포를 독살하며 세포 사멸을 유발합니다. 따라서 DKD 환자의 경우 원인에 대한 주요 치료 계획은 저혈당증과 혈당 조절입니다.

02 사구체질환

사구체 질환은 사구체의 염증을 일으켜 비정상적인 지질 대사를 유발할 수 있습니다. 인간 족세포에 대한 관련 연구에서 정상인의 족세포에서 APOL1의 기능 및 국소화는 정상이며, 이는 콜레스테롤 LD를 정상적으로 배설하고 세포내 콜레스테롤 농도를 정상으로 만들 수 있습니다. 그러나 사구체질환자의 족세포에 있는 APOL1은 주로 소포체에 분포하고 발현이 비정상적이어서 족세포가 콜레스테롤 LD를 배설하는 것을 도와주지 못하여 족세포에 콜레스테롤이 축적된다. 또한 APOM(apolipoprotein M)도 신장 질환 환자에서 매우 가변적이었습니다. 지질 대사에 대한 APOM의 역할이 더 밝혀질 필요가 있지만 임상 연구에 따르면 사구체 질환 환자의 경우 신장에서 APOM의 발현과 혈장 APOM 수준이 건강한 대조군보다 현저히 낮으며 독립적으로 eGFR 관련. 혈장 APOM은 사구체 질환 진행의 새로운 바이오마커일 수 있다고 제안됩니다.

이상의 연구들은 모두 사구체 질환 환자의 비정상적인 지질 대사가 사구체 염증과 밀접한 관련이 있음을 시사한다. 전문가들은 사구체 질환에서 이상지질혈증/비정상적인 지질 대사의 반대 원인이 사구체 염증이라고 믿고 있습니다. 사구체 염증이 효과적으로 조절된 후에야 환자의 이상지질혈증/비정상 지질 대사가 완전히 정상으로 회복될 수 있습니다.

치료

현재 신장 질환에 대한 지질 저하 요법은 수년 동안 연구되어 왔으며 스타틴, 피브레이트 및 에제티미브와 같은 일부 약물이 임상적으로 사용되었습니다. 과거에는 지질 저하/조절 지질 약물이 CKD의 진행을 지연시킬 수는 없지만 환자의 심혈관 사건/사망 위험을 줄일 수 있다고 믿었습니다. 스타틴을 예로 들면 CKD 환자의 LDL을 낮추고 HDL 수치를 높여 환자의 심혈관 사건 위험을 줄일 수 있지만 CKD의 진행을 지연시킬 수는 없습니다. 그러나 최근 일련의 새로운 지질 저하/지질 저하 약물의 출현은 위의 개념에 도전할 수 있습니다.

01 나이아신

나이아신은 세포 대사에 중요한 역할을 하는 비타민으로 콜레스테롤과 트리글리세리드의 대사를 조절합니다. CKD 병기 2-4, 당뇨병 및 이상지질혈증이 있는 환자에서 니아신은 총 콜레스테롤, 트리글리세리드, LDL 및 인산염 수치를 감소시키고 HDL 수치를 증가시켰습니다. 흥미롭게도 일본 인구 연구에서 니아신 섭취는 CKD 진행과 반비례 관계가 있었습니다.

02 피브레이트

기존의 통념은 피브레이트가 지질 저하 요법에만 사용될 수 있다는 것입니다. 그러나 20,176명의 환자에 대한 메타 분석에서는 피브레이트로 치료받은 환자의 eGFR 및 혈청 크레아티닌이 아닌 단백뇨가 개선된 것으로 나타났습니다. 또한 새로운 피브레이트인 페마피브레이트는 생쥐에서 신세뇨관 손상을 개선하고 FFA 수준과 산화 스트레스를 감소시켰습니다.

03 -덱스트린 고리

사이클로덱스트린은 크기가 다른 다당류 고리에 의해 결합된 큰 분자입니다. 시험관 내에서 α-시클로덱스트린에 대한 연구는 족세포 콜레스테롤 축적을 감소시키고 족세포 세포사멸을 예방하는 것으로 나타났습니다. DKD 마우스 모델에서 β-시클로덱스트린은 신장 질환 진행 위험을 감소시킵니다. 또한, α-시클로덱스트린은 FSGS 및 Alport 증후군 마우스에서 유사한 효과를 나타냈습니다.

04 ABC유도제

현재 ABC 유도제는 표적에 따라 ABCA1 유도자와 ABCG1 유도자로 나눌 수 있다. ABCA1 유도제는 다양한 신장 질환에서 신장 세포의 콜레스테롤 유출을 촉진할 수 있으며 DKD 마우스 모델에서 ABCA1 유도제는 산화 스트레스를 줄이고 단백뇨를 줄이며 족세포 발 과정을 복원할 수 있습니다. 또한 연구에 따르면 ABCA1 유도제는 마우스에서 CKD를 예방하는 것으로 나타났습니다. 그러나 ABCG1 유도제에 대한 기존 연구는 거의 없으며 신장 세포에서 콜레스테롤 유출을 유도할 수 있다는 사실만 밝혀졌다.

05 에제티미브와 SSO

이전 연구에서는 에제티미브와 스타틴의 병용이 CKD 환자의 심혈관 사건 위험을 감소시킬 수 있음을 보여주었습니다. 그러나 최근 연구에 따르면 ezetimibe는 신장 실질의 지방 함량을 감소시킬 수 있습니다. 또한, 에제티미브와 병용한 술포닐-n-숙시닐 올레에이트(SSO)는 신장을 보호하고 신장지질독성을 감소시키는 것으로 보입니다.

06 성분채집술

성분채집술은 LDL, 초저밀도 지단백(VLDL) 및 기타 염증 인자와 같은 혈중 지질을 빠르게 분리하는 비약물 치료법입니다. 약물 요법으로 혈중 지질을 조절할 수 없을 때, 성분채집술은 혈중 지질을 신속하고 효과적으로 감소시킬 수 있으며 이는 CKD 환자에게 유익합니다. 최근 연구에 따르면 성분채집술은 지질 매개 신장 질환의 진행 위험을 늦추는 것으로 나타났습니다.

마지막으로 나트륨-포도당 공동수송체 2 억제제(SGLT-2i), 메트포르민, 글루카곤 유사 펩티드-1 수용체 작용제(GLP-1RA)와 같은 혈당강하제입니다.

참조:

1. Mitrofanova A, Merscher S, Fornoni A. 만성 신장 질환에서의 신장 지질 대사 이상 및 지질 방울 축적. Nat 레브 네프롤. 2023년 7월 27일.