지질산화와 암 면역
Nov 09, 2023
추상적인
지질산화는 지질 산화 중에 형성된 친전자성 카르보닐 종과 대부분의 경우 단백질 기능에 변화를 일으키는 특정 단백질 사이의 잘 알려진 반응입니다. 이는 생리학적 조건 하에서 발생할 수 있지만 많은 경우 암을 포함한 병리학적 과정과 관련되어 있습니다. 지질산화는 종양 세포에 대한 영향뿐만 아니라 면역 구성 요소의 변경 및 그에 따른 면역 반응의 조절을 통해 암 발생에 영향을 미칠 수 있습니다. 단백질 부가물의 형성은 암의 다양한 단백질에 영향을 미치며, 특히 증식, 세포 분화, 세포사멸과 같은 다양한 메커니즘을 유발하여 암 진행을 변화시킵니다. 얻은 다양한 결과는 지질 산화 부가물의 형성이 영향을 받는 세포 유형과 형성된 특정 부가물에 따라 항암 또는 전암 효과를 가질 수 있음을 문서화했습니다. 더욱이, 지질산화 부가물은 면역 반응을 변화시켜 결과적으로 암 진행에 긍정적 또는 부정적 변화를 일으킬 수 있습니다. 따라서 이 리뷰에서 우리는 암세포와 면역 성분에 지질산화 부가물이 미치는 영향과 다양한 유형의 암의 진화에 미치는 영향을 요약합니다.
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1. 소개
산화 스트레스는 일반적으로 활성산소종(ROS)의 증가 또는 항산화 방어력의 감소와 연관되어 있으며, 이는 결국 막지질 이중층에서 다중불포화지방산(PUFA)의 과산화를 촉진하여 결국 산화 스트레스를 형성하게 됩니다. 반응성이 높은 알데히드 [1]. 이러한 친전자성 반응성 알데히드는 원래 위치에서 퍼져 단백질과 같은 주요 생체 분자와 심지어 먼 위치에서도 반응하여 지질산화 과정을 일으킬 수 있습니다. 지질산화는 지질과 특정 단백질의 산화 중에 형성된 친전자성 카르보닐 지질 종 사이의 잘 알려진 반응입니다[3]. 지질 산화 생성물은 단백질을 축적하고 공유결합으로 변형시켜 단백질 구조와 기능을 변경하거나 신호 전달 경로를 변경함으로써 생리학적 과정뿐만 아니라 병리학적 과정도 유도할 수 있습니다. 이는 지질 산화 생성물이 암 세포 행동의 조절 또는 면역 반응의 조절을 통해 직접적으로 암 진행에 영향을 미칠 수 있는 암과 같은 다양한 병리학에 영향을 미칩니다(그림 1) [4]. 지질 과산화 과정에 의해 생성된 반응성 지질 카르보닐 종의 생물학적 효과는 과산화의 표적이 되는 초기 지질뿐만 아니라 세포 해독 및 접합 시스템의 존재와 세포 능력에 따라 달라지는 국소 농도 및 가용성에 의해 조절됩니다. 변형된 단백질을 분해합니다 [5]. 또한 변형된 단백질의 유형에 따라 생리학적 또는 병태생리학적 신호 전달에 다른 효과가 나타날 수 있다는 점도 매우 중요합니다[6].
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지질산화 부가물을 포함한 산화 변형 분자도 염증 및 면역 반응 조절에 중요한 역할을 하는 것으로 보고되었습니다. 이는 적응 면역을 유도할 수 있으며 다양한 질병의 발병과 관련되어 있습니다[7]. 실제로, 친전자성 알데히드 생성물과 단백질의 공유 결합 반응은 면역원성 생체 분자의 형성으로 이어질 수 있으며[8], 이러한 에폭시화 생성물은 암을 포함한 여러 병리학에서 면역 반응의 세포 신호 전달을 변경할 수 있다고 보고되었습니다[9 ]. 더욱이, 면역 체계가 암 진행에 매우 중요한 역할을 한다는 것은 잘 알려져 있습니다. 이와 관련하여 지난 몇 년간의 여러 연구에서는 백혈구 자체가 "전종양" 미세환경 또는 "항종양" 미세환경에 기여하는 이중 역할을 입증했습니다[10]. 이 리뷰에서 우리는 지질산화 형성과 그것이 암의 병태생리학에 미치는 영향에 대한 가장 최근의 발전을 논의하고 요약할 것입니다. 또한 암이 진행되는 동안 지질산화가 종양과 면역 세포에 미치는 영향을 강조할 것입니다.
그림 1. 에폭시화 부가물의 형성과 암 진행에 미치는 영향을 보여주는 다이어그램
2. 에폭시화 부가물의 화학 및 질병 병태생리학에서의 관련성
불포화 지방산은 1차 과산화 생성물의 형성을 초래하는 산소 라디칼의 주요 표적입니다. 이러한 산화된 지질은 분해되어 2차 과산화 생성물(카르보닐 기반 유도체)을 형성할 수 있으며, 카르보닐기(친전자체)와 아미노 및 티올기(친핵체)의 추가 반응에 의해 반응하여 지질-단백질 부가물 또는 지질-단백질 부가물을 형성할 수 있습니다. 에폭시화 생성물[11](그림 1). 생성된 알데히드 및 기타 친전자성 카르보닐 종은 과산화의 표적이 되는 초기 PUFA에 따라 달라집니다. 이러한 의미에서 n-3 PUFA(-리놀렌산 및 도코사헥사엔산)의 과산화는 주로 4-하이드록시-헥세날(4-HHE)을 생성하는 반면, n{{9} } 리놀레산 및 아라키돈산과 같은 PUFA는 가장 집중적으로 연구된 친전자성 반응성 알데히드인 4-하이드록시-2-노네날(HNE)을 대부분 생성합니다[12-14]. 생성될 수 있는 부가물의 유형은 산화된 지질 종의 반응성에 따라 달라집니다. 또한, 이들 화합물과 단백질의 반응은 두 가지 주요 반응에 의해 일어날 수 있습니다: (i) 단백질(예: 라이신)의 아미노 그룹에 알데하이드 그룹이 추가되어 물 손실로 인한 쉬프 염기 부가물 형성 그리고 (ii) 활성 C˭C 이중 결합에 의한 친핵체에 대한 마이클 첨가에 의해 [3,9]. Schiff 염기 형성은 가역적이지만 Michael 부가물은 상당히 안정적이므로 생체 내에서 후자의 형성이 선호되는 것 같습니다. 에폭시화가 지질 산화 생성물의 형성 속도, 반응성 및 글루타티온 퍼옥시다제[15], 글루타티온 S-트랜스퍼라제(GST) [16]와 같은 효소에 의한 해독 속도의 균형에 따라 달라진다는 점을 고려하는 것도 중요합니다. ] 또는 알도-케토 환원효소(AKR)[17]. 반응성 친전자성 종에 의한 단백질 변형은 단백질 기능을 억제할 뿐만 아니라 소수의 경우 기능 획득을 유발하고 심지어 유익한 효과를 가져올 수도 있기 때문에 건강한 사람에게서 지질산화가 발생할 수 있습니다[18,19]. –22]. 그럼에도 불구하고 지질산화의 중요성과 그 병태생리학적 관련성은 여러 연구에서 광범위하게 논의되었습니다[14,23-26]. 실제로, HNE-단백질 부가물과 같은 전체 단백질 부가물의 측정은 다양한 병리학적 조건 하에서 염증/산화 스트레스/지질 과산화의 바이오마커로 일반적으로 사용됩니다[27]. 지질 과산화 생성물 및 그에 따른 지질산화 부가물의 축적은 노화 및 잘 정의된 간, 신장, 신경계 및 심혈관계 질환, 내분비 및 대사 장애, 당뇨병 및 그 합병증, 기타 산화 스트레스와 관련되어 있습니다. 관련 병리학 [28]. 또한, 지질산화는 암과 같은 만성 퇴행성 질환과 밀접한 관련이 있습니다. 이러한 주제는 다음 섹션에서 논의됩니다.
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3. 암에서의 지질산화: 종양 및 면역세포에 미치는 영향
발암 및 암 치료법은 산화 스트레스와 지질 과산화 [28], 결과적으로 지질 산화 부가물에 의해 크게 영향을 받습니다. 지질 과산화 동안 형성되는 가장 많이 보고된 반응성 카르보닐 생성물은 말론디알데히드(MDA), 아크롤레인(ACR), 4-히드록시-헥세날(4-HHE) 및 4-히드록시-2-입니다. 노네날(HNE) [29] 및 여러 연구에서는 다양한 유형의 암에서 여러 단백질과 함께 단백질 부가물이 형성된다고 보고했습니다 [30-33]. 실제로, 지질 과산화의 주요 산물 중 하나인 HNE와 단백질의 더 큰 반응성은 HNE가 DNA 복구에 관여하는 단백질의 조절을 통해 세포 독성 및 발암 효과를 갖는다는 가정을 불러일으켰습니다[34]. 더욱이, 다른 연구에서는 산화 스트레스와 HNE와 같은 친전자성 지질 과산화 생성물도 암세포의 세포 주기 정지, 분화 과정 및 세포사멸 유도에 중요한 역할을 한다는 것을 입증했습니다[35]. 그러나 일부 연구에서는 다양한 유형의 인간 암에서 HNE 또는 HNE 부가물의 영향에 관해 논란의 여지가 있는 결과를 보여주며[36-39], HNE 조직학적 외관의 패턴은 암의 조직학적 기원에 의존하는 것으로 나타났습니다[40] . 마찬가지로, 암 세포는 지질 산화 생성물에 민감합니다. 이러한 생성물은 증식, 분화 및 세포사멸과 같은 암 진행의 중요한 과정에 영향을 미치는 신호 분자 및 성장 조절 인자뿐만 아니라 자유 라디칼의 2차 독성 전달자 역할을 하기 때문입니다[28]. 그러나 별개의 암 유형에서는 지질산화 부가물의 출현에 불일치가 있습니다. 예를 들어, 간암 세포에서는 대부분의 HNE가 HNE-GSH 접합체로 전환되어 세포에서 신속하고 효율적으로 내보내지는 것으로 나타났습니다[41]. 그러나 성상교세포 및 뇌실막 신경교 종양에서는 유사분열, 괴사 및 세포사멸 세포에서 HNE-단백질 부가물이 검출되었으며 악성 종양의 등급이 증가하는 것과 관련이 있었습니다[42]. 다양한 종양에서 에폭시화 부가물 형성에서 관찰되는 차이는 a) 다양한 암세포 유형에서 지질의 다양한 막 구성뿐만 아니라 지질 과산화 생성물을 형성하는 다양한 경향을 결정하는 다양한 콜레스테롤/PUFA 비율 및 따라서 서로 다른 친전자성 지질과 그에 따른 서로 다른 에폭시화 부가물[43]; b) 일부 종양 세포에서 관찰되는 해독 효소 및 항산화 단백질의 더 높은 발현은 지질 과산화 생성물의 보다 효율적이고 신속한 대사를 초래합니다[44]. c) 일부 지질 과산화 생성물에 의해 유발되는 생리학적 또는 병리학적 다양한 효과는 항산화 반응 요소(ARE)를 통해 작용하여 GST[45]와 같은 주요 대사 효소의 발현을 유도하여 Keap1-Nrf2-에 영향을 미칩니다. ARE 경로[46,47]; d) 형성 부위 및 e) 친전자성 지질에 첨가된 표적 단백질 또는 효소.
3.1. 종양 세포에서의 에폭시화 효과
위에서 언급한 바와 같이, 산화 스트레스 수준과 결과적으로 지질산화 생성물 수준은 세포 유형과 관련하여 암 유형마다 다릅니다. 간암의 경우 정상 간세포와 비교했을 때 간암 세포에서 지질 과산화 생성물의 수준이 낮은 것으로 밝혀졌으며[48,49] 아마도 에폭시화 생성물의 수준이 낮아지게 되며 이는 부분적으로 관찰된 증가로 설명될 수 있습니다. 쥐 간 발암 과정에서 독성 알데히드를 대사하는 효소의 활성을 확인하여 [50] 암세포를 에폭시화 생성물의 세포 독성 효과로부터 더욱 보호합니다. 친전자성 지질을 대사하는 능력으로 인해 종양 저항에 관여하는 여러 효소는 동시에 지질산화의 표적이기도 합니다. 이는 케톤과 알데히드[51] 또는 약물 해독에 관여하는 GST 효소의 환원을 촉매하는 AKR의 경우입니다[3]. AKR 계열의 구성원인 AKR1B10은 여러 유형의 종양에서 과발현되며, 화학내성에 관여하는 것 외에도 다양한 메커니즘을 통해 종양 형성에 기여할 수 있습니다[52,53]. 이 단백질은 A급 사이클로펜테논 프로스타글란딘(cyPG)에 의한 지방산화 및 억제에 대한 선택적 표적이며, 낮은 농도의 프로스타글란딘 A1(PGA1)이 토포이소머라제 억제제 독소루비신의 세포내 축적 및 G2/M 세포 주기 정지 효과를 강화시키는 것으로 입증되었습니다. A549 폐암 세포에서 [54,55]. 친전자성 특성으로 인해 cyPG는 GST의 작용을 통해 효소적으로 및 비효소적으로 GSH와 Michael 부가물을 형성할 수 있습니다[56,57]. 마찬가지로, GST를 함유한 HNE 부가물은 GST의 면역침강에 이어 항-HNE 항체를 사용한 웨스턴 블롯 분석에 의해 검출되는 것으로 밝혀졌습니다[58]. 게다가 종양 화학저항성에 매우 중요한 효소인 GSTP1-1는 PGA1 및 PGA2를 비롯한 다양한 친전자성 지질과 공유 결합하여 비활성화될 수 있습니다[22,59,60]. 따라서 GSTP1-1의 지질산화는 화학요법이나 방사선에 대한 특정 종양 세포의 저항성을 극복하는 데 도움이 될 수 있습니다[55,61]. 반면, 지질산화 부가물은 신장암 세포와 결장암 세포[63]뿐만 아니라 성상교세포 및 뇌실막 신경교 종양에서 발견되었으며, HNE 양성 종양 세포의 발생률은 악성 종양의 등급이 증가함에 따라 증가했습니다. 42]. HNE 단백질 부가물과 같은 암세포의 에폭시화 생성물의 양은 종종 산화 스트레스 수준을 평가하는 수단으로 분석되었지만 일부 경우에만 HNE 단백질 부가물 형성이 암세포 성장 또는 행동이보고되었습니다 [14].
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우리는 다양한 연구에서 보고된 인간 표피암종, 백혈병 세포, 선암종 인간 폐포 기저 상피 세포, 유방암 세포 또는 결장암 세포와 같은 별개의 암 세포주에서 HNE 단백질 부가물의 효과를 요약했습니다[64-71]. 내인성 및 외인성 HNE 모두 표피 성장 인자 수용체(EGFR), -enolase, peptidylprolyl cis/trans-isomerase A1(Pin1), 간 키나아제 B1(LKB1), IĸB와 같은 다양한 단백질을 함유한 지질 산화 부가물을 생성합니다. 키나제(IKK) 또는 글루타메이트 시스테인 리가제(GCL)는 세포 성장 억제, 전이 능력 감소 또는 항증식 효과와 같은 암 진행을 방지하는 데 매우 중요한 다양한 효과를 유발하지만 다른 경우에는 암에 유리한 효과를 유발하기도 합니다. 진행은 종양 미세환경을 조절하여 암 세포의 종양 형성 또는 세포 보호 반응을 더욱 촉진시킵니다(그림 2). 더욱이, 다른 연구에서는 신장암과 결장암 조직에서 HNE 단백질 부가물이 형성되는 것이 신장암과 결장암의 성장 및 진행과 관련되어 있음을 보여주었습니다. 악성 조직 및 주변 지역의 반응성 알데히드 증가 [31]. 이러한 결과에 따라, 전립선암에 대한 다른 연구에서는 ACR 단백질 부가물이 종양 진행 및 재발과 연관될 수 있음을 보여주었습니다[32]. 더욱이, 폐암의 종양 조직은 건강한 조직보다 항산화 능력이 낮았는데, 이는 이 종양의 괴사 세포와 간질 세포에서 검출된 지방산 함량이 낮고 반응성 알데히드 수치가 높았기 때문에 에폭시화 생성물의 형성을 선호했습니다. 괴사성 폐암 조직에서 관찰되는 HNE-His 단백질 부가물[33].
그림 2. 다양한 단백질과 다양한 암 세포주에 대한 HNE 단백질 부가물의 가능한 효과 요약
단백질 부가물은 프로테아좀[72]의 불활성화에도 관여하는데, 이는 손상되었거나 세포 과정에 더 이상 필요하지 않은 단백질의 세포내 분해를 담당합니다[73]. 프로테아좀은 세포주기, 유전자 발현 조절, 산화 스트레스에 대한 저항성을 포함한 많은 세포 경로에 필수적입니다. 그러므로, 단백질 지질산화 부가물은 프로테아좀의 불활성화에 대한 효과를 통해 발암을 변화시킬 수 있는데, 그 이유는 가교된 단백질이 프로테아좀을 억제하고 세포 단백질 전환을 더욱 손상시킬 수 있기 때문입니다[74]. 실제로, 프로테아좀 억제제가 백혈병 세포주에서 세포사멸을 유도하여 프로테아좀을 암에 대한 잠재적 치료제가 있는 가능한 표적 중 하나로 바꾸는 것을 보여주는 일부 연구가 있습니다[75-77]. 여러 경우에 악성 종양의 진행은 항산화 능력의 상향 조절로 인한 산화 스트레스의 감소와 [78] 세포 내 HNE를 부정적으로 조절하는 Nfr2/Keap1 경로의 유도를 동반한다는 점을 언급하는 것이 중요합니다. 집중 [79]. 이는 암세포의 내재적 산화 스트레스에 대한 적응이 약물 저항성을 부여할 수 있다는 결과와도 일치합니다. 따라서 항암제와 방사선 요법은 산화 스트레스를 유도하고 암세포가 세포사멸을 촉발할 수 있지만, 일부 암세포는 내인성 산화 스트레스에 대한 적응을 통해 이 과정에서 탈출합니다[34]. 반면, 내인성 산화 스트레스의 감소에도 불구하고, 암 병변 주변 조직에 존재하는 염증 반응으로 인해 암세포의 지질산화 생성물 수준이 증가할 수 있습니다[14].
퍼옥시좀 증식인자 활성화 수용체(PPAR) 계열의 전사 인자는 종양 생물학과 면역 기능 모두에서 중요한 역할을 합니다[80]. 지금까지 보고된 메커니즘은 각 PPAR isotype이 세포 증식, 세포 분화 및 세포사멸의 조절에 관여하기 때문에 암세포 자체에 대한 직접적인 영향으로 인해 발암과 관련된 경로와 연관되어 있음을 시사합니다[81,82]. 그러나 이러한 기능 외에도 PPAR은 염증 과정을 조절하여 종양 환경에 작용할 수 있습니다 [83-85]. 이 핵 수용체 계열은 지질산화 과정의 표적이기도 합니다. 15-deoxyΔ12–14 PGJ2(15dPGJ2)가 PPAR 리간드 결합 포켓[86–88]에 위치한 시스테인 잔기에 공유 결합하는 것으로 입증되었습니다. 더 나아가, 15d-PGJ2는 수용체의 리간드 결합 도메인에 있는 C9의 엔도사이클릭 에논과 Cys249 사이의 공유 부가물 형성을 통해 PPARδ의 전사 활성을 활성화시키는 것으로 나타났습니다[89]. 또한, HNE는 PPAR/δ의 활성화를 유발하는 내인성 리간드로 보고되었습니다[90]. 얻은 다양한 결과는 지질산화 부가물의 형성이 영향을 받은 세포 유형과 형성된 특정 부가물에 따라 항암 효과 또는 전암 효과를 가질 수 있음을 문서화했습니다[14]. 단백질의 풍부함과 일부 친핵성 부위의 높은 반응성과 접근성은 단백질이 지질산화 표적이 되는지 여부를 결정할 수 있습니다[91,92]. 또한, 서로 다른 구조적 특징과 서로 다른 반응성을 가질 수 있는 지질 산화 생성물의 특성/구조에 따라 다양한 유형의 지질 산화 부가물이 형성되어 표적 단백질에서 서로 다른 기능적 결과가 발생할 수 있습니다. [22,93,94]. 실제로, 비오티닐화 cyPG는 유도성 산화질소 합성효소(iNOS) 및 시클로옥시게나제-2(COX{31}})의 억제, HO-1 및 Hsp70은 발현되지만 시험관 내 또는 손상되지 않은 세포에서는 PPAR 활성화를 유도할 수 없습니다[95,96]. 따라서 cyPG의 카르복실기에 부피가 큰 부분을 추가함으로써 일부 생물학적 작용을 분리하는 것이 가능할 수 있습니다[97]. 암의 유형, 단계, 관련된 표적 단백질 또는 관련된 반응성 종에 따라 이러한 효과를 밝히기 위해서는 더 많은 연구가 필요합니다.
3.2. 에폭시화가 면역세포에 미치는 영향과 암과의 상관관계
만성 염증 과정은 산화/질산화 스트레스를 유발하고 결과적으로 지질 과산화 생성물과 지질산화 과정을 유발합니다. 또한, 다양한 만성 염증 상태는 감수성 세포를 악성 변형 및 암 진행에 취약하게 만드는 것으로 기술되어 있으며[28], 만성 감염 및 관련 염증이 전 세계 모든 암 사례의 약 4분의 1에 기여하는 것으로 추정됩니다. 98]. ROS, 반응성 질소종(RNS) 및 지질 과산화 생성물은 신호 분자[99]를 조절하고 핵 전사 인자 NFκB 또는 스트레스 반응 효소, 즉 iNOS 및 COX와 같은 염증 및 발암과 관련된 단백질의 기능을 변경할 수 있습니다[100] -2 [101,102]. 더욱이, 지질산화를 포함한 단백질의 비효소적 산화적 변형은 단백질을 면역원성으로 만들고 산화적으로 변형된 단백질에 대한 항체를 생성시키는 것으로 보고되었습니다[8,103]. 실제로 알데히드는 주로 농도 수준에 따라 염증 신호에 이중 효과를 발휘합니다. 한편, 낮은 농도에서 HNE는 PKC 신호를 활성화하여 대식세포에 의한 CCL2(MCP-1)의 생산과 분비를 유도합니다[104]. 반면, HNE 또는 ACR과 같은 고농도의 반응성 알데히드는 프로테아좀에 대한 직접적인 억제 효과를 통해 또는 카파 B 억제제(IκB)의 인산화 및 그에 따른 인산화 억제를 통해 NFκB의 활성화를 억제합니다. 단백질 분해[105], 또는 cyPG의 표적인 것으로 밝혀진 알데히드에 의한 IκB 키나제(IKK) 하위 단위의 변형[106](그림 3)[107]. 더욱이, 4-HHE는 p38 MAPK 및 ERK1/2 키나아제의 활성 증가를 통해 IKK/NFκB 유도 키나아제(NIK) 경로를 통해 IKK를 활성화하여 NFκB 활성화를 초래합니다[108]. 대조적으로, cyPG는 NFκB 서브유닛 p65 및 p50을 직접 변형하여 DNA 결합 능력을 차단함으로써 NFκB 억제를 유도할 수 있다고 설명되었으며, 이는 면역조직화학 및 웨스턴 블롯 분석에 의해 연구되었습니다(그림 3)[109,110]. 또한, NFκB 억제에 의존하는 메커니즘을 통해 림프구 증식 및 활성화 제어에서 15d-PGJ2의 역할이 제안되었으며, 이는 시클로옥시게나제(COX) 유래 PGH2를 대사하는 조혈 프로스타글란딘 D2 신타제(hPGD2s)에 대한 녹아웃 마우스에서 연구되었습니다. PGD2 및 15d-PGJ2 [111]. 또한, 15d-PGJ2는 배수 림프관을 통해 백혈구 유입 및 대식세포 유출을 조절하는 전 염증성 사이토카인과 항염증성 사이토카인의 균형을 조절하는 것으로 나타났습니다[112]. NF-κB 활성화는 종양 부위에서 염증성 사이토카인의 축적을 촉진하여 종양 유발 미세 환경에 기여하기 때문에 이는 암 진행에 매우 중요합니다. 이 전사 인자의 활성화는 종양 세포 증식, 세포사멸 억제, 혈관 신생 및 원격 전이를 촉진하는 상피-중간엽 전이와 관련이 있습니다[113].
그림 3. 지질산화 부가물에 의한 NFκB 억제 효과. HNE 또는 아크롤레인과 같은 고농도의 알데히드 또는 고농도의 사이클로펜테논 프로스타글란딘(cyPG)은 지질산화 생성물의 형성을 통해 IKK 활성을 억제합니다. IKK 억제는 NFκB 활성을 억제하여 종양 세포 증식, 세포사멸 억제, 혈관 신생 및 상피-중간엽 전이와 같은 NFkB에 의해 유발되는 효과를 방해하여 원격 전이를 촉진합니다. 또한 cyPG는 NFκB 하위 단위를 직접 변형하여 NFκB 억제를 유도하여 NFkB 효과를 억제할 수 있습니다.
또한, PPAR-리간드 및 PPAR-리간드(15d-PGJ2)는 인간 전골수성 백혈병 세포(HL{5}} 세포)에서 세포 성장을 억제하고 단핵구 분화를 유도하는 것으로 입증되었으며, HNE는 단독으로 과립구 유사 세포 분화를 유도합니다. HL- 60 세포의 분화는 15dPGJ2에 의해 유도된 단핵구 분화를 강화합니다. 더욱이, HNE 치료는 U937(인간 조직구 림프종) 세포 성장을 유의하게 억제하고 PPAR 리간드 처리된 세포에서 세포 성장 억제를 강화합니다[68]. 또한, HNE는 TLR4 펩타이드의 세포외 도메인에서 시스테인 잔기와 부가물을 형성할 수 있다고 보고되었으며, 이는 LC-MS/MS 분석을 통해 입증되었으며 활성화를 억제합니다[114]. 따라서 HNE를 이용한 지질산화 부가물의 형성은 TLR4의 활성화를 차등적으로 조절할 수 있으며 결과적으로 면역 반응에 영향을 미칠 수 있습니다. MDA가 첨가된 마우스 혈청 알부민(MSA)과 HNE-MSA는 모두 CD{18}} T 세포 증식을 크게 촉진할 수 있는 것으로 나타났으며, 이는 지방산화 부가물이 면역학적 유발 요인으로 작용할 수 있다는 가설을 이끌어 냈습니다. CD4+ T 세포의 활성화. 더욱이, 트리클로로에텐 처리된 생쥐의 비장 림프구에서 유동 세포 계측법과 ELISA로 분석한 결과, 지질 과산화 유래 알데히드가 Th1 분화를 우선적으로 촉진하는 것으로 제안되었습니다[115]. 그런 의미에서 우리는 Th1 세포가 항종양 반응의 촉진과 연관되어 있기 때문에 지질산화 부가물을 긍정적인 요인으로 간주할 수 있습니다. Th1 세포는 NK 및 CD{27}} 세포의 세포독성 기능을 향상시키고 MHC 클래스 I 발현을 상향 조절합니다. 종양 세포를 보호하고 IL-2 [116]의 분비를 통해 CD{28}} 세포 증식을 지원합니다.
단핵구 기능과 관련하여, 고급 지질산화 최종 생성물의 프로토타입으로 사용되는 합성 MDA-Lys는 염증 경로 및 네트워크의 유도를 통해 단핵구 활성화 및 혈관 합병증을 촉진할 수 있다고 제안되었습니다. 후보 유전자 프로파일링 접근법에서 MDA-Lys는 MCP-1, iNOS, RAGE, IP{3}}, CCR-2, IL{{5}과 같은 주요 NFκB 의존 유전자의 발현을 증가시켰습니다. }, IL-8 및 COX-2는 단핵구 활성화와 관련됩니다. 항체 배열 프로파일링을 통해 MDA-Lys가 케모카인 CCL11(eotaxin), TNFSF14 및 CCL18을 상향조절할 수 있음이 밝혀졌습니다. 또한 MCP-1, eotaxin, IL-6, IL- 8, 1- 및 {{17과 같은 MDA-Lys에 의해 유발되는 것으로 알려진 주요 요인 }}인테그린 및 COX-2는 단핵구 활성화, 부착 및 이동과 관련이 있습니다[117]. 호중구는 세포 부착, 이동, 식균작용, 식세포 대사산물의 분해 및 전환을 포함하는 세포 면역 반응의 주요 구성 요소를 중재합니다[118]. 질량 분석법 분석을 통해 호중구 산화 파열, 식세포작용, 산화환원 항상성 및 포도당 대사의 주요 경로에 관여하는 단백질과 함께 HNE의 지방산화 부가물의 존재가 입증되었습니다. 동일한 연구에서는 또한 변형된 것으로 밝혀진 후보 단백질을 사용하여 호중구 단백질-HNE 부가물의 형성을 질량 분석법으로 확인했습니다. 종합적으로 말하자면, 이러한 데이터는 HNE가 호중구 기능을 억제하는 다발성 메커니즘을 유도한다는 것을 시사합니다[119]. 또한, HNE는 다양한 사이토카인의 성장 조절 효과와 상호작용하는 신호 분자 역할을 하는 중요한 세포 성장 조절 인자인 것으로 보고되었습니다 [120-123]. ROS의 두 번째 전달자인 HNE는 TGF 합성과 섬유생성을 촉진하는 활성 단백질 1(AP{28}})을 활성화합니다. 따라서 HNE는 동시에 섬유화를 지원하고 암 성장을 억제할 수 있습니다. 면역 체계의 조절은 암 진행을 결정하는 데 매우 중요합니다[10]. 따라서 지질산화 제품은 면역 구성 요소에 영향을 미치고 면역 반응을 조절함으로써 암 발달에 영향을 미칠 수 있습니다.
cistanche tubeulosa-항종양의 장점
3.3. 종양 미세환경에서의 종양 면역학 개요 및 반응성 알데히드 및 에폭시화와의 관계
종양 면역학과 관련된 지질산화 부가물의 역할에 대한 연구는 거의 없지만, 지질 과산화 생성물에 대해 알려진 것과 위에서 설명한 바와 같이 면역학에 미치는 영향, 종양 진행에 있어서 면역 미세환경의 영향을 고려하면 [10, 124–126], 전체적으로 지질산화가 이 분야에서 매우 중요한 과정임을 시사합니다. 더욱이, 최근 연구에 따르면 면역 세포는 면역 기능에 영향을 미치는 독특한 대사 특성을 가지고 있는 것으로 나타났습니다[127]. 예를 들어, 대식세포 분극화는 무엇보다도 지질 대사의 독특한 대사 특성과 관련이 있습니다[128]. 이러한 의미에서 M1과 M2 대식세포 사이에서 차별적으로 발현되는 해당과정과 인지질 대사에 관여하는 유전자가 염증성(M1) 대식세포를 구별하는 주요 특징이라는 것이 밝혀졌습니다[128]. 종양 세포가 면역감시를 피할 수 있을 때 임상적으로 나타나는 신생물이 발생할 수 있습니다[129,130]. 또한, 임상에서 일반적으로 사용되는 대부분의 화학요법제 및 방사선요법제의 효능은 종양 표적 면역 반응의 활성화 또는 재활성화에 따라 결정적으로 달라집니다[131-133]. 종양 침윤 백혈구 하위 집합은 현저하게 길항적인 기능을 수행할 수 있습니다. 염증의 주요 특징 중 하나는 미세환경의 활성화 자극에 의존하는 대식세포의 기능적 표현형입니다. 대식세포는 O2,-, H2O2 및 NO 생성 세포의 원형이며, 산화제는 암세포와의 싸움에서 활성화된 대식세포의 가장 강력한 무기 중 하나입니다[134,135]. 또한, 산화제의 증가는 지질 과산화 생성물의 생성 증가와 연관되어 있으며, 이로 인해 지질산화 부가물의 존재가 더 높아질 수 있다고 알려져 있습니다[136]. 더욱이 대식세포는 자극을 받으면 COX-2 [124]를 통해 HNE를 생산할 수 있다고 보고되었습니다. 쥐 대식세포에서 COX-2의 억제는 E. faecalis 감염 후 HNE 생산 감소와 관련이 있었습니다(P < 0.001). 동일한 연구에서 E. faecalis가 집락화된 IL-10-녹아웃 마우스를 사용하여 HNE 단백질 지방산화 부가물과 관련하여 결장 대식세포에서 COX-2 발현 수준이 증가하는 것이 관찰되었습니다[124].
자연 살해(NK) 세포와 CD8+ 세포독성 T 림프구(CTL)는 매우 보완적인 항종양 전략을 제공합니다. 산화제는 CTL 및 NK 세포 기능의 조절에서 이중 역할을 합니다. 가장 강력한 카스파제 억제제인 XIAP(X-linked apoptosis Protein) 억제제는 항체 의존성 세포 독성(ADCC)에 대한 저항성을 부여하는 것으로 관찰되었습니다. 따라서 XIAP는 ADCC 응답성의 중요한 조절자입니다[137]. 이러한 의미에서, 산화 스트레스를 감소시켜 종양 세포를 죽이는 CTL의 능력을 강화시키는 전략이 제안되었습니다. 그러나 활성화된 CTL은 IL{5}}활성화된 NK 세포에서 입증된 바와 같이[138] 위에서 설명한 바와 같이 항산화 단백질을 상향 조절함으로써 종양 미세환경의 산화 스트레스에 부분적으로 적응할 수 있습니다. 반면, Th17 세포는 일부 유형의 암에서 나쁜 예후와 연관되어 있으며, 이의 전종양 기능은 혈관신생 및 종양 혈관화 촉진과 밀접하게 연관되어 있습니다. 그럼에도 불구하고 Th17 세포의 역할은 난소암과 식도 편평 세포 암종에서 더 나은 전체 생존율과 연관되어 있기 때문에 훨씬 더 논란의 여지가 있습니다[10]. 이러한 의미에서 MDA와 같은 알데히드가 전사적으로 림프구에서 IL{11}}E의 발현을 상향 조절하고 병원성 Th17 하위 집합으로 림프구 분화를 변경하는 것으로 보고되었기 때문에 지질 과산화 생성물도 영향을 미칠 수 있습니다[68]. 마지막으로 종양 미세환경에 Foxp{14}} 조절 T(Treg) 세포가 축적되는 것은 나쁜 예후 인자로 간주됩니다[10]. 이 집단은 MDA-라미닌 부가물에 의해 유도된 Treg 세포의 생성이 억제된 생쥐 모델의 죽상동맥경화성 병변에서 관찰된 것처럼 지방산화 효과의 영향을 받을 수도 있습니다[126].
요약하면, 종양 미세환경에서 면역 성분의 조절은 특정 치료에 대한 환자의 반응 유형뿐만 아니라 종양의 발달에도 매우 관련성이 높은 영향을 미치며, 에폭시화 제품은 이러한 조절에 매우 중요한 역할을 할 수 있습니다. 이와 관련하여, 기존 치료법과 ROS 조절제의 조합은 특정 종양 세포독성을 증가시킬 수 있습니다.
3.4. 에폭시화의 분자 표적 및 신호 특성
지질산화 부가물은 순환 및 조직 단백질의 구조와 기능을 점진적으로 변화시켜 염증 상태, 세포 증식 및 생존 능력에 영향을 미쳐 암 발병에 영향을 미칠 수 있습니다[5]. 반응성 알데히드에 의해 변형된 단백질에 대한 연구에서는 수백 개의 분자 표적이 나타났습니다[8,139,140]. 따라서 이 섹션에서는 세포 증식, 세포사멸 및 일부 단백질 키나제와 관련된 표적 단백질을 강조할 것입니다.
3.4.1. 티로신 키나제 수용체의 변형
oxLDL에 존재하거나 외인적으로 첨가된 HNE는 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 및 혈소판 유래 성장 인자 수용체(PDGFR)와 같은 티로신 키나제 수용체(TKR)의 변형 및 기능 장애를 유도하는 것으로 이전에 보고되었습니다. 이는 TKR 자가인산화 및 하류 신호전달 경로의 활성화, 세포외 신호 조절 키나제(ERK)1/2 인산화 및 세포 주기 진행을 유발합니다[141,142]. 그러나 고농도의 HNE는 PDGFR과 함께 HNE 및 ACR 부가물의 형성과 관련된 EGFR 및 PDGFR에 의해 매개되는 세포 증식을 억제합니다. 따라서 HNE 및 기타 친전자성 지질은 증식 및 세포 이동과 같은 PDGFR 매개 반응을 잠재적으로 방해할 수 있다고 제안되었습니다[144].
3.4.2. 세포사멸 신호전달 및 기타 단백질 키나제
인간 골수성 HL-60 세포에서 HNE 부가물은 세포사멸 유도, c-Jun N-말단 키나제(JNK) 및 카스파제 3의 활성화와 상관관계가 있는 것으로 나타났습니다. 쥐로부터 분리된 배아 섬유아세포의 카스파제 3, 8, 9의 [145,146]. 또한 HNE는 MAPK(mitogen-activated Protein Kinase) 경로와 전사 인자 Nrf2의 활성화를 통해 heme-oxygenase 및 thioredoxin{10}}과 같은 항산화 유전자의 발현을 유도합니다. Thioredoxin과 thioredoxin reductase는 정상적인 기능에 필요한 다양한 단백질을 환원된 상태로 유지하는 데 관여하며, 15d-PGJ2에 의한 에폭시화의 표적이기도 하여 비활성화됩니다[149]. 변형된 티오레독신 환원효소는 p53의 형태적 붕괴와 카스파제 3의 활성화를 통한 PG 유발 세포사멸을 중재할 수 있습니다. 또한 Jurkat 세포에서는 Fas와 Daxx 단백질이 모두 HNE에 의한 지질산화의 표적인 것으로 보고되었습니다. Fas 부가물은 ASK1, JNK 및 카스파제 3을 통해 proapoptotic 신호 전달을 촉진합니다. Daxx 지질산화는 핵에서 세포질로의 이동을 촉진하며, 여기서 Fas와 상호작용하여 하류 proapoptotic 신호 전달을 억제함으로써 세포 사멸의 정도를 자체 제한합니다[151]. 또한, proapoptotic 단백질 BAX는 PGA2에 의한 지방산화의 직접적인 표적이며 BAX 활성화 및 apoptosis 유도로 이어지는 구조 변화를 유발합니다. 여러 연구에서 ACR, HNE 및 PGA2, Δ12-PGJ2 및 15d와 같은 -에논과 같은 여러 반응성 알데히드 및 케톤에 의한 포스포이노시티드-3-포스파타제 및 종양 억제인자 PTEN의 직접적인 변형 및 불활성화를 보고했습니다. -PGJ2는 PKB/Akt 키나제의 활성화, Akt 기질의 인산화, 세포 증식 증가 및 핵 신호 전달 증가를 수반합니다[153-155]. 이러한 종양 억제 인자의 결합적이고 지속적인 불활성화는 염증 관련 종양 형성에 크게 기여할 수 있습니다[153]. 또한, cyPG 및 시클로펜테논 이소프로스탄은 발암성 H-Ras 단백질을 표적으로 삼는 것으로 관찰되었습니다. 15d-PGJ2와 Δ12-PGJ2는 thC 말단 영역을 우선적으로 표적으로 삼는 반면, PG, A1 및 8-iso-PGA1은 상관 관계가 있는 GTP 결합 모티프에 위치한 시스테인 118에 주로 결합합니다. H-Ras 활성화로 [156]. 인간 간 성상 세포에서 JNK의 p46 및 p54 isoform은 HNE 표적으로 확인되었으며 이 알데히드에 의해 활성화되었습니다. 이는 JNK 핵 전위뿐만 아니라 c-jun 및 AP-1 유도로 이어집니다[157]. 또한, 15d-PGJ2는 cJun DNA 결합 도메인에 위치한 시스테인 269에서 c-Jun을 공유적으로 변형할 수 있으며 시험관 내 및 시험관 내에서 AP-1의 DNA 결합 활성을 직접적으로 억제할 수 있는 것으로 나타났습니다. 손상되지 않은 세포 [59,158].
4. 결론 및 향후 전망효과
이전에 설명한 많은 연구는 염증이 근본적인 연결 중 하나를 나타내는 발암 과정에서 지방산화의 중요성에 대한 새로운 분자 증거를 제공합니다. 암 병리학에서 지질산화 생성물의 역할은 매우 복잡합니다. 에폭시화 생성물이 독성 종양 세포인 것처럼 보이는 모순된 결과가 보고되었지만[159], 다른 연구에서는 종양의 악성 수준 증가와 관련이 있다고 보고합니다[31]. 따라서 제품의 에폭시화는 발암뿐만 아니라 종양 세포에 대한 영향 및 면역 구성 요소와의 상호 작용을 통해 암에 대한 숙주의 방어에도 중요한 역할을 할 수 있습니다.
암 치료에 대한 더 나은 반응을 얻기 위해 조절될 수 있는 산화 촉진제 항암제 및 약물 내성 메커니즘에 특히 주의하면서 발암 과정에서 발생하는 지방산화 과정의 생리학적 및 병리학적 역할을 구별하기 위한 향후 연구가 필요할 것입니다. ].
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