경증 코로나19의 팬데믹 전 혈장 IL-6 수치로는 장기 코로나 피로를 예측할 수 없습니다.

추상적인

목표 및 설계 피로는 일반 대중에게 두드러진 증상이며 코로나19를 유발하는 SARS-CoV2 감염을 포함한 바이러스 감염 후에 나타날 수 있습니다-19. 3개월 이상 지속되는 만성 피로는 포스트 코로나 증후군(구어체로 롱 코로나(long-COVID)으로 알려짐)의 주요 증상입니다. 장기 코로나 피로의 기본 메커니즘은 알려져 있지 않습니다. 우리는 장기 만성 피로의 발생이 코로나19 이전 개인의 전염증성 면역 상태에 의해 주도된다는 가설을 세웠습니다-19.

Cistanche는 항피로 및 체력 강화제 역할을 할 수 있으며 실험 연구에 따르면 Cistanche tubeulosa 달임은 체중을 견디는 수영 쥐에서 손상된 간 간세포 및 내피 세포를 효과적으로 보호하고 NOS3 발현을 상향 조절하며 간 글리코겐을 촉진할 수 있는 것으로 나타났습니다. 합성하여 항피로 효능을 발휘합니다. 페닐에타노이드 글리코시드가 풍부한 Cistanche tubeulosa 추출물은 ICR 생쥐의 혈청 크레아틴 키나제, 젖산 탈수소효소 및 젖산 수치를 크게 감소시키고 헤모글로빈(HB) 및 포도당 수치를 증가시킬 수 있으며, 이는 근육 손상을 감소시켜 항피로 역할을 할 수 있습니다. 생쥐의 에너지 저장을 위한 젖산 농축을 지연시키는 것입니다. 복합 Cistanche Tubulosa 정제는 쥐의 체중 부하 수영 시간을 유의하게 연장하고 간 글리코겐 보유량을 증가시키며 운동 후 혈청 요소 수치를 감소시켜 항피로 효과를 나타냈습니다. 시스탄치스 달임은 운동하는 쥐의 지구력을 향상시키고 피로 해소를 촉진할 수 있으며, 부하 운동 후 혈청 크레아틴 키나아제의 상승을 감소시키고 운동 후 쥐의 골격근 미세구조를 정상으로 유지하는 효과가 있음을 나타냅니다. 체력 강화 및 피로 회복 효과가 있습니다. Cistanchis는 또한 아질산염에 중독된 쥐의 생존 시간을 크게 연장하고 저산소증과 피로에 대한 내성을 강화했습니다.

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주제와 방법우리는 TwinsUK의 N=1274 지역사회 거주 성인을 대상으로 지속적인 피로에 중요한 역할을 하는 IL-6의 전염병 전 혈장 수준을 분석했습니다. 후속 코로나-19-양성 및 음성 참가자는 SARS-CoV-2 항원 및 항체 테스트를 기준으로 분류되었습니다. 만성 피로는 Chalder Fatigue Scale을 사용하여 평가되었습니다.

결과코로나{0}}양성 참가자는 경미한 질병을 보였습니다. 만성 피로는 이 집단에서 만연한 증상이었고 긍정적인 참가자와 부정적인 참가자에서 상당히 더 높았습니다(각각 17% 대 11%, p=0.001). 개별 설문지 응답에 의해 결정된 만성 피로의 질적 특성은 긍정적 참가자와 부정적 참가자 모두에서 유사했습니다. 유행병 전 혈장 IL-6 수준은 음성인 경우 만성 피로와 긍정적인 관련이 있었지만 양성인 경우에는 그렇지 않았습니다. 긍정적인 참가자의 BMI 증가는 만성 피로와 관련이 있었습니다.

결론기존의 증가된 IL-6 수준은 만성 피로 증상의 원인이 될 수 있지만, 감염되지 않은 개인에 비해 경증 코로나19-19 환자의 위험은 증가하지 않았습니다. BMI가 높아지면 경미한 코로나19의 만성 피로 위험도 증가합니다.-19 이는 이전 보고서와 일치합니다.

키워드장기 코로나 · 만성 피로 · IL-6 · 염증 · BMI

소개

피로는 코로나-19의 일반적인 증상이며 가장 두드러진 급성 및 급성 후 임상 증상 중 하나입니다[1]. 장기간 지속되는 증상, 즉 장기 코로나바이러스(COVID)는 큰 관심의 대상입니다. 영향을 받은 개인은 호흡 곤란, 두통, 미각 및 후각 상실과 함께 피로를 보고합니다[2]. 장기적인 증상이 지속되는 기전은 아직 밝혀지지 않았습니다. 현재까지 코로나-19 감염 후 혈액 매개 바이오마커 탐색에서는 염증 마커 또는 백혈구 수와의 연관성이 밝혀지지 않았습니다[3].

사이토카인 인터루킨(IL)-6은 자가면역 염증성 관절염([4]에서 검토됨) 및 암[5]을 포함한 많은 임상 환경에서 피로 발달에 역할을 하는 것으로 알려져 있습니다. 이는 코로나-19에 대한 급성 반응의 확고한 동인이며 항-IL-6 단일클론 항체를 사용한 치료는 중증 코로나의 사망률을 감소시킵니다-19 [6, 7]. IL-6은 또한 피로를 포함한 장기 코로나바이러스의 신경정신병적 증상의 핵심 중재자로 간주됩니다[8]. 마지막으로, 우울증 증상에 대한 Mendelian 무작위 연구에서는 IL{12}}이 피로, 수면 문제 및 자살 충동에 인과적 영향을 미치는 것으로 나타났습니다[9].

우리는 장기적인 코로나 피로가 적어도 부분적으로는 개인의 기존 면역 상태에 의해 유발된다는 가설을 세웠습니다. 우리는 이전에 만성 B형 간염 바이러스 감염에 대한 인터페론-알파(IFN- ) 치료로 인한 만성 피로가 더 높은 기본 IL{4}} 및 IL-10 수준과 과장된 상승으로 예측된다는 것을 보여주었습니다. IL-6 및 IL-10의 치료에 대한 반응[10]. 또한 연령 증가는 SARS-CoV{10}} 감염 후 질병 심각도와 수명 모두에 대한 주요 위험 요소입니다[2]. 노화는 TNF- 및 IL-6과 같은 전염증성 사이토카인의 수준 증가 및 항염증 매개체 IL-10 [11, 12] 수준의 감소와 관련이 있습니다. 연령 관련, 만성, 전염증성 환경은 코로나19에 대한 민감성과 장기간 코로나19 피로의 위험을 중재할 수 있습니다. 이 가설을 테스트하기 위해 우리는 SARS-CoV-2 대유행 이전에 수집된 혈장 내 전염증성 사이토카인 IL-6 수준을 영국 성인의 세로 코호트 샘플에서 분석했습니다. 피로 증상 및 SARSCoV{27}} 감염.

재료 및 방법

샘플 및 표현형 분석

참가자는 라이프스타일 및 건강 관련 특성에 대해 일반 인구를 대표하는 성인 집단인 UK Twin Registry(TwinsUK)에서 선정되었습니다[13]. 윤리적 허가를 얻었고 참가자는 완전한 동의를 얻었습니다. 헬싱키 선언이 준수되었습니다. 등록부는 이전 쌍둥이 등록부와 전국 미디어 캠페인을 통해 모집된 영국 일반 인구의 동성 일란성 및 이란성 쌍생아 지원자 14,500명으로 구성됩니다. 코호트는 주로 여성(83%)이며 주로 북유럽 출신입니다[14]. 이 프로젝트의 샘플과 데이터는 손상 방지에 대한 지속적인 연구 이니셔티브와 코로나19에 대한 최신 연구의 일환으로 수집되었습니다-19. 참가자 선택 및 그룹화는 그림 1에 설명되어 있습니다. 참가자(n=5755)는 코로나-19 감염에 대한 질문이 포함된 코로나{11}} 개인 경험(CoPE) 설문지를 작성하도록 초대되었습니다. 증상, 지난 3개월간 피로감 등이 있다[15]. CoPE는 팬데믹 기간 중 여러 차례에 걸쳐 완료되었습니다(2020년 4월, 2020년 8월, 2020년 11월, 2021년 4월). 참가자는 또한 팬데믹 기간 동안 여러 지점에서 코로나19-19 항원 및 항체 검사를 위한 혈청을 제공했으며, 1차 컬렉션은 n개입니다. 2020년 4월에는 =506, 2020년 8월에는 n=5165, 2020년 11월~12월에는 n =137, 2021년 4월~5월에는 n=4291입니다.

우리는 질병통제예방센터(https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/lab/resources/antibody-tests-guidelines.html)의 항체 검사 결과 해석에 대한 지침을 따랐습니다. 면봉 항원 검사 결과로부터 자연적인 코로나-19 감염 상태를 할당합니다. 및 효소 결합 면역흡착 분석(ELISA) 항-Nucleocapsid(항-N) 및 항-스파이크(항S) Roche 항체 테스트[16]는 이전에 설명한 대로 King's College London과 제3자 실험실에서 수행되었습니다[17]. CoPE 설문지 투여 기간 동안 어느 시점에서든 항원 검사에서 양성 반응을 보인 개인, 자가 보고된 코로나{14}} 백신 접종 날짜 이전에 항-S 항체에 양성 반응을 보인 개인, 또는 어느 시점에서든 항-N 항체에 양성 반응을 보인 개인을 분류했습니다. 코로나-19-양성 사례로 분류됩니다. 코로나-19 백신 접종 전 항원 또는 항-N 항체 결과가 음성이거나 항-S 항체 결과가 음성인 개인은 코로나-19 음성 또는 대조군으로 분류되었습니다. 항-N 항체가 음성이고 항원 결과가 음성이지만 코로나-19 백신 접종 후 항S가 양성인 경우는 백신 접종에 반응하여 항-S 항체가 생성되므로 분석에서 제외되었습니다. 실험실 항원 또는 항체 검사 결과가 없는 개인도 분석에서 제외되었습니다.

CoPE 설문지 내에서 Chalder Fatigue Scale(CFQ)[18]을 사용하여 참가자를 만성 피로를 경험하는 참가자와 그렇지 않은 참가자로 분류했습니다. CFQ는 피로의 신체적, 정신적 측면에 관한 11가지 질문으로 구성됩니다. CFQ의 신뢰성은 임상 및 비임상 환경에서 나타났습니다[18, 19]. CFQ 응답은 8월과 11월 2일020에 실시된 CoPE 설문지에서 추출되었습니다. 응답은 0("평소보다 적음", "평소보다 많지 않음") 또는 1("평소보다 많음", "평소보다 많음")으로 코딩된 후 다양한 질문에 대한 점수를 합산하고 피로 진단을 다음 항목에 할당했습니다. 요약 점수가 4점 이상인 사람 [19]. 두 시점 모두 피로를 보고한 자원봉사자들은 3개월 이상 지속되어 만성 피로로 진단되었습니다. 단일 시점에 피로를 보고한 사람들은 연구에서 제외되었습니다.

유행병 이전 IL-6 수준은 1997~2018년(중앙값 2009)에 얻은 혈장 검체를 사용하여 확인되었습니다. 샘플은 Olink Target 96 염증 분석(https://www.olink.com/products-services/target/infammati on/)을 사용하여 분석되었습니다. 여러 혈장 표본을 사용할 수 있는 경우, 우리는 가장 최근의 유행병 전 표본을 선택했습니다. IL-6 수준은 log2 척도의 Olink 임의 단위에서 정규화된 단백질 발현으로 표현되었습니다.

통계 분석

만성 피로를 이분형 범주형 반응 변수로, IL{1}} 수준을 예측 변수로 사용하여 연령, 체질량 지수(BMI) 및 성별을 고정 효과로 조정하는 일반화된 혼합 효과 모델을 조사했습니다. 가족 구조와 접합성은 무작위 요인으로 간주되었습니다. IL-6 수준은 연령과 BMI에 맞게 조정된 후 R 통계 환경에서 표준 함수를 사용하여 잔차를 정규 분포로 변환했습니다. 이 모델은 코로나-19-양성자 및 코로나{4}}음성 참가자에게 별도로 적합했습니다. 일련의 민감도 분석이 수행되었습니다. 첫 번째 조사에서는 시간 경과에 따른 샘플 무결성을 조사했으며 전염병이 발생하기 2년 전에 수집된 혈장 샘플로만 구성되었습니다. 두 번째는 연령 및 BMI 수준에 대한 IL{5}} 수준을 조정하지 않고 분석한 것입니다. 마지막으로 주요 염증성 질환(류마티스관절염, 전신홍반루푸스, 궤양성대장염, 크론병; n=11)을 앓고 있는 개인을 제외하고 분석을 반복하였다.

결과

피로의 확산

두 시점에서 동일한 피로 상태를 보고한 참가자를 선택한 후 분석 샘플은 총 n{0}}명의 참가자로 구성되었으며, 그 중 n=282이 코로나19로 분류되었습니다-19 양성이고, n=162은 만성피로로 분류되었다(표 1). 코로나-19-양성 참가자 중 입원한 사람은 없었으므로 이들의 코로나-19는 상대적으로 경미한 것으로 간주되었습니다. 장기 피로 유병률은 코로나-19-양성 참가자 중 17.4%, 코로나{13}}음성 참가자 중 11.4%였습니다(Fisher의 정확한 p=0.011). 코로나{16}}양성 참가자는 코로나-19-음성 참가자보다 평균 2년 어렸으며 관찰된 BMI에는 차이가 없었습니다(표 1). 만성피로가 있는 사람과 없는 사람에서 각각 2명(1.1%), 9명(0.7%)의 주요 염증성 질환이 보고되었다(Fisher's Exact Test p=0.641).

피로의 구조

만성 피로의 질적 특성은 코로나-19-양성 참가자와 음성 참가자에서 유사했으며 CFQ에서 긍정적인 답변의 비율에는 차이가 없었습니다(표 2).

IL-6 수준

전체 표본에서 만성 피로는 유행병 전 혈장 IL-6 수준의 상승과 관련이 있었으며 이는 연령, 성별, BMI 및 코로나{2}} 상태에 대한 사이토카인 수준을 조정한 후에도 지속되었습니다. 만성 피로는 또한 더 높은 수준의 BMI와 관련이 있었습니다(그림 2).

계층화 분석을 통해 코로나-19-음성 그룹에서 만성 피로가 있는 참가자의 전염병 전 혈장 IL{1}} 수치가 상승한 것으로 나타났습니다. 코로나{3}}양성 그룹에서는 동일한 관계가 나타나지 않았습니다(표 3). 또한 우리는 팬데믹 이전 IL의 높은 수준과 낮은 수준-6에 따라 계층화된 코로나-19-양성 및 코로나{6}}음성 참가자의 피로 유병률을 계산했습니다. 높은 IL-6 수준과 낮은 IL-6 수준을 각각 IL-6 분포의 75% 백분위수 이상, 25% 백분위수 이하 값으로 정의했습니다. 코로나 음성 참가자의 피로 유병률은 낮은 IL-6 수준 그룹에 비해 높은 IL-6 수준 그룹에서 유의하게 더 높은 것으로 나타났습니다(17.5% 대 7.6%, p{{2{ {25}}}}.001); 그러나 코로나 양성 그룹에서는 그러한 차이가 발견되지 않았습니다(19.2% 대 19.0%, p=0.999). 2017 이전에 혈장을 수집한 참가자의 민감도 분석은 주요 분석과 유사성을 보였습니다:=0.653 ± 0.375, p=0.{{54 }}814; 및 코로나-19-음성 및 코로나{43}}양성 참가자의 경우 각각 =−0.760 ± 0.625, p=0.224) . 연령에 따른 IL{44}} 수준과 혈장 채취 당시 BMI 수준을 조정하지 않은 민감도 분석에서는 본 분석과 거의 동일한 결과가 나왔습니다: =0.321 ± 0.115, p=0.005 ; 코로나-19-음성 및 코로나{59}}양성 참가자의 경우 각각 =− 0.061 ± 0.180, p=0.774입니다. 주요 염증성 질환을 제외한 민감도 분석에서도 =0.307 ± 0.108, p= 0.004; 그리고 코로나-19-음성 참가자와 코로나{73}}양성 참가자의 경우 각각 =-0.078 ± 0.166, p=0.639입니다.

체질량지수(BMI)

BMI가 높을수록 코로나-19-양성 참가자 및 전체 표본의 만성 피로와 관련이 있었습니다(표 3). 코로나19{2}}양성 참가자의 만성 피로와 BMI 사이의 관계를 조사하기 위해 BMI(BMI < 18.5; n=6), 정상 체중(BMI > 18.5 및 < 25; n {{)별로 그룹을 조사했습니다. 9}}), 과체중(BMI > 25 및 < 30; n=102) 및 비만(BMI 30 이상; n=59). 만성 피로가 있거나 없는 코로나-19-양성 사례에서 이러한 그룹의 유병률에는 상당한 차이가 있었습니다(χ2=8.3, df=3, p 값=0. 040; 그림 3). 이는 만성 피로가 있는 코로나{22}}양성 참가자의 건강한 체중 유병률이 낮고 비만 유병률이 높기 때문이었습니다.

논의

이는 경미한 코로나-19 질병을 경험한 참가자의 감염 전 염증성 사이토카인 수준과 그에 따른 장기 만성 피로를 조사한 최초의 연구 중 하나입니다. 우리는 팬데믹 이전 IL-6 수준이 높아지면 코로나19에 걸린 적이 없는 성인 자원봉사자의 피로 발생 위험이 증가한다는 것을 발견했습니다-19; 그러나 전염병 이전의 IL-6 수준은 코로나-19-양성 그룹의 피로를 예측하지 못했습니다. 이 발견은 일반 인구를 대상으로 한 다른 바이러스 감염 후 피로 연구 및 연구와 일치합니다[20, 21]. 우리는 이전에 IFN 치료에 대한 반응으로 더 큰 염증성 사이토카인 증가가 지속적인 피로 발생과 관련이 있음을 입증했습니다[10]. 해당 연구에서 우리는 또한 치료 전 IL-6의 더 높은 사이토카인 수준과 더 낮은 IL-10의 역할과 만성 피로의 발생을 관찰했으며, 이는 현재의 가설로 이어졌습니다.

코로나-19-양성 그룹은 입원하지 않았으므로 '경증' 질환으로 분류되었지만, IL-6 및 기타 전염증성 사이토카인은 코로나-19 감염 중에 높은 수준에 도달할 가능성이 높습니다[20]. BMI 상승과 같은 잘 알려진 위험 요인과 관련된 수준을 훨씬 초과합니다 [21]. 종합적으로 말하자면, 이러한 연구 결과는 순환하는 전 염증성 사이토카인의 상승이 장기간 지속되는 저등급 염증 조절 장애 또는 감염에 대한 급성 질병 반응이 만성 피로 위험을 증가시키고 더 높은 사이토카인 수준이 더 높은 위험과 관련되어 있음을 시사합니다. 건강한 개인의 기본 면역 상태나 사이토카인 수치는 바이러스나 박테리아 감염에 대한 급성 질병 반응과 같은 뚜렷한 사이토카인 상승이 없는 경우에만 만성 피로를 예측할 수 있습니다.

SARS-CoV-2 감염 후 지역사회에 거주하는 성인의 만성 피로가 기존의 전염증성 면역 상태에 근거한다는 가설은 우리의 결과에 의해 뒷받침되지 않았습니다.

그러나 우리는 코로나-19-양성 참가자의 높은 BMI와 장기 피로 사이에 통계적으로 유의미한 연관성을 발견했습니다(표 3). 이는 IL{3}} 수준을 포함한 다른 잠재적 기여 요인을 통제하면서 비만과 피로 사이의 연관성을 입증하는 연구와 일치합니다[22]. 실제로 순환 IL-6의 거의 3분의 1은 지방세포에서 생성되는 것으로 생각되며[23], BMI는 만성 피로의 중요한 위험 요소입니다. 흥미롭게도, BMI와 만성 피로 사이의 관계는 코로나19-19-음성 참가자에서는 분명하지 않았으며, 이는 일반적으로 모집단에서 뚜렷한 연관성이 있었습니다[24].

이와 함께 높은 BMI와 노령은 중증 코로나19의 위험 요인으로 잘 알려져 있으며-19[22], 둘 다 더 큰 전신 염증과 관련이 있습니다[23]. 우리 연구 결과에 따르면 경미한 코로나-19 만성 피로는 다른 형태의 만성 피로와 질적으로 다르지 않은 것으로 나타났습니다. 적어도 CFQ는 임상 및 비임상을 구별하는 잘 검증된 도구입니다. 조건 [19]. 이것이 입원이 필요한 더 심각한 질병에 해당되는지 여부는 불분명합니다.

이 연구의 가장 두드러진 한계는 단일 사이토카인에 초점을 맞추고 있으며 TNF-와 같은 다른 염증 매개체도 만성 피로에 기여할 가능성이 있음을 인식합니다.

요약하면, 우리의 연구는 일반적인 만성 피로에서 IL-6의 역할을 밝히고 있지만, 경증 코로나19 이후 만성 피로 발생에서 IL-6 수준의 특정 역할을 뒷받침하지는 않습니다.{{2 }}.

감사의 말이 연구는 Kennedy Trust 보조금 #KENN 19-20-10의 지원을 받았습니다. JML은 NIHR Birmingham Biomedical Research Center의 지원을 받고 있으며 CMP는 South London 및 Maudsley NHS Foundation Trust & King's College London Biomedical Research Center의 지원을 받고 있습니다. 여기에 표현된 견해는 저자의 견해이며 반드시 NHS, NIHR 또는 보건사회복지부의 견해는 아닙니다. Mario Falchi는 MRC 보조금 MR/T004142/1의 지원을 받습니다. TwinsUK는 Wellcome Trust, Medical Research Council, Versus Arthritis, European Union Horizon 2020, 만성 질환 연구 재단(CDRF), Zoe Ltd 및 국립 보건 연구소(NIHR) 임상 연구 네트워크(CRN) 및 생의학 연구 센터의 자금 지원을 받습니다. King's College London과 협력하여 Guy's 및 St Thomas' NHS Foundation Trust에 기반을 두고 있습니다.

저자 기여임상 데이터 수집: NC, ED, CS, KJD, MHM. 사이토카인 데이터 수집 및 전처리: NR, MF, MBF. 데이터 분석: NC, NR, MBF, AB. 원고 준비: MBF, FMKW, IGS, JML, PF, CP. 모든 저자는 원고를 검토하고 승인했습니다.

데이터 가용성현재 연구에서 분석된 데이터세트는 TwinsUK 저장소(https://twinsukapps.kcl.ac.uk/data_요청)에 요청하면 제공됩니다.

선언

이해 상충 저자는 공개할 이해 상충을 선언하지 않습니다.

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