AD-HIES 코호트의 장기 종단 추적: 조기 진단 및 IPINet 센터 등록이 욥 증후군의 자연사에 미치는 영향

추상적인

직업증후군 또는 상염색체 우성 고면역글로불린 E 증후군(AD-HIES, STAT3-우성 음성)은 다기관 침범 및 감염 후 장기간의 손상이 있는 드문 선천성 면역 오류(IEI)입니다. 종단적 등록은 이러한 희귀 질환의 자연사 및 관리에 대한 지식을 향상시키는 데 가장 중요합니다. 이 연구는 이탈리아의 원발성 면역결핍 네트워크(IPINet) 등록에 기록된 AD-HIES 환자 30명의 자연 경과를 기술하는 것을 목표로 했습니다. 이 연구는 진단 당시 존재하는 증상의 발생률과 IEI 의뢰 센터에서 추적 조사 중에 발생한 증상의 발생률을 보여줍니다. 진단 지연 기간은 평균 13.7세였고, 질병 발병 연령은 13.7세였다.<12 months in 66.7% of patients. Respiratory complications, namely bronchiectasis, and pneumatoceles, were present at diagnosis in 46.7% and 43.3% of patients, respectively. Antimicrobial prophylaxis resulted in a decrease in the incidence of pneumonia from 76.7% to 46.7%. At the time of diagnosis, skin involvement was present in 93.3% of the patients, including eczema (80.8%) and abscesses (66.7%). At the time of follow-up, under therapy, the prevalence of complications decreased: eczema and skin abscesses reduced to 63.3% and 56.7%, respectively. Antifungal prophylaxis decreased the incidence of mucocutaneous candidiasis from 70% to 56.7%. During the SARS-CoV-2 pandemic, seven patients developed COVID-19. Survival analyses showed that 27 out of 30 patients survived, while three patients died at the ages of 28, 39, and 46 years as a consequence of lung bleeding, lymphoma, and sepsis, respectively. Analysis of a cumulative follow-up period of 278.7 patient years showed that early diagnosis, adequate management at expertise centers for IEI, prophylactic antibiotics, and antifungal therapy improve outcomes and can positively influence the life expectancy of patients.

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키워드

AD-HIES, 욥증후군, 면역결핍, 선천성 면역 이상, STAT3, 기갑류, 포도구균 감염, 피부점막 칸디다증, 코로나19-19

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소개

상염색체 우성 고면역글로불린 E(IgE) 증후군(AD-HIES)은 복잡하고 희귀한 선천성 면역 이상(IEI)으로, 매년 인구 백만 명당 약 1명이 발생합니다[1]. AD-HIES STAT3-우성 음성(DN)은 면역학적 및 비면역학적 특징을 모두 갖춘 다중 시스템 장애로 인식되며, 습진, 재발성 포도구균 피부 및 폐 감염, 혈청 IgE 수치 상승에 대한 임상 시험으로 구별됩니다( 2000 UI/ml 이상) 신호 변환기 및 전사 3(STAT3) 유전자 활성화 인자의 기능 상실(LOF) 돌연변이로 인해 발생합니다[2]. 이 장애는 Davis et al.에 의해 처음 기술되었습니다. 1966년에 욥 증후군이라고 불렸는데[3] AD-HIES의 통증과 종기가 성경 속 인물인 욥이 겪었던(욥 2:7) 고름이 나오는 피부 종기와 농포를 연상시켰기 때문입니다. 6년 후, Buckley et al. 재발성 감염, 심한 피부염, 혈청 IgE 수치 상승, 독특한 안면 특징 등 유사한 질병을 보고했으며 이를 "버클리 증후군"이라고 불렀습니다[4]. 2년 후, 증가된 IgE 수치가 확인되면서 Hill은 논란의 여지가 있는 "과잉 IgE 증후군"(HIES)이라는 이름을 제안했습니다[5]. 요즘 AD-HIES(OMIM #147060)라는 용어는 면역결핍 이외의 감염 및 기타 다중 시스템 발현 동안 낮은 수준의 염증 표지를 나타내는 환자를 나타냅니다. 1999년에 Grimbacher et al. HIES 환자 30명의 친척 중 70명을 조사한 결과 단일 유전자좌 AD 유전 패턴을 갖는 다중 시스템 장애가 보고되었습니다[6]. 2007년에 Meneghishi et al. DNA 결합 도메인의 우성 음성 돌연변이로 인해 AD-HIES의 원인 질병 유전자로 신호 변환기 및 전사 활성화 인자-3(STAT3)를 확인했습니다[2, 7]. STAT3 단백질은 인터루킨(IL)-6, IL-12 및 IL-23을 포함하는 T 헬퍼 17(T17) 유도 사이토카인의 다운스트림 효과기이며, STAT3 단백질의 분화에 필수적입니다. IL-17 및 IL-22과 같은 사이토카인 생산을 통해 세포외 곰팡이 및 박테리아를 제거하는 데 중요한 T17 세포. 이 유전자의 돌연변이는 T17 세포의 활성화 불량과 그에 따른 병원체에 대한 결함 있는 염증 반응을 유발할 수 있으며[8-10] 순환하는 기억 B 세포의 부족을 유발할 수 있습니다[11, 12]. AD-HIES의 분자 경로를 이해하면 이 질환의 특징인 포도상구균과 칸디다 종에 의한 감염 발생률이 높다는 것을 설명할 수 있습니다[13]. STAT3 경로에 대한 새로운 통찰력은 AD-HIES 환자의 더 나은 관리에 대한 이해를 더욱 높일 수 있습니다. 최근 AD-HIES의 표현형이 보고되었습니다(상염색체 열성 ZNF341 결핍, IL6ST에 의해 인코딩된 공통 수용체 사슬 gp130의 부분 결핍, ERBB2IP의 돌연변이). 질병의 확장된 표현형을 기반으로 NIH HIES 점수로 알려진 임상 진단 개선을 위한 점수 시스템이 개발되었습니다[17]. 2010년에 개발된 수정된 점수는 혈청 IgE 수치가 높은 개인이 STAT3 유전자에 돌연변이가 있을 가능성을 예측합니다[8]. 기존 치료법에는 예방적 항균제와 감염의 재발 및 중증도를 조절하는 치료법이 포함되는 반면, 알레르기 증상을 표적으로 하는 단클론 항체, 골수 이식 등 새로운 치료 전략도 연구 중입니다[1]. 60명의 프랑스 환자[18], 85명의 미국 환자[19], 2개의 중국 코호트 17명 및 20명 환자[20, 21]를 포함하여 분자 및 세포 결함을 조사하는 AD-HIES 환자에 대한 여러 국내 또는 국제 분석이 보고되었습니다. , 이란인 19명[22], 인도 출신 환자 103명(유전자 확인 27명)[23]. 이 논문은 이탈리아 네트워크 원발성 면역결핍증(IPINet) 등록소에 등록된 AD-HIES STAT{81}}DN이 있는 유전적으로 확인된 이탈리아 환자 30명의 종단적 및 자연적 병력을 설명하고 이 분야의 임상 지식에 추가되는 임상 데이터를 제공합니다. . 이 연구는 AD-HIES에 대한 종단적 데이터 수집과 참조 센터에서 치료를 받을 때 환자의 상태 개선에 대한 IEI 레지스트리의 중요성을 강조합니다.

환자 및 방법

IPINet 레지스트리

The IPINet Registry, built-in 1999 [24], collects all the "historical" patients who have been cared for since 1970 even before their rare disorder had been genetically identified. Patients are entered directly by attending physicians in an online electronic database that runs a dedicated server managed by the Interuniversity Computing Centre (CINECA; https://www.cineca.it/en/ progetti/aieop) [25]. All enrolled patients were diagnosed with AD-HIES according to the 2014 protocol by the IPINet group of the Italian Association of Pediatric Haematology Oncology (AIEOP) [26], where definitions, signs, symptoms, diagnostic, and inclusion criteria have been extensively reported. Patients aged>본 연구에서는 18세를 성인으로 간주합니다. 모든 환자는 사전 동의서에 서명했습니다. 지역 윤리 위원회는 등록 프로토콜 연구를 승인했습니다.

돌연변이 분석

Sanger 시퀀싱 또는 NGS를 사용하여 환자의 STAT3 돌연변이를 분석했습니다. 혈액 샘플은 이탈리아 브레시아에 있는 Angelo Nocivelli 분자 의학 연구소의 IPINet 참조 연구소로 보내졌습니다. Pavia 대학에서 한 명의 환자가 진단되었습니다 [27]. 6명의 환자가 UCL College of London에 등록되었습니다. 이 환자들은 원인 질환 유전자 STAT3을 식별할 수 있는 국제 코호트에 기여했습니다[8]. 모든 환자는 유전자 분석에 대한 사전 동의를 제공하고 유전 상담을 받았습니다.

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통계 분석

각 환자의 임상 특징과 실험실 데이터는 출생부터 2{3}}19세(또는 사망)까지 종단적으로 수집되었습니다. 모든 통계 테스트는 IBM SPSS Statistics 22.0(IBM, New York, NY)을 사용하여 양면으로 계산되었습니다.

결과

인구통계

2019년에는 62개의 IPINet 센터 중 9개가 AD-HIES를 앓고 있는 30 이탈리아 환자(남성 17명, 여성 13명)를 등록했는데, 이는 IPINet 등록에 있는 전체 환자 3,352명 중 0.089%를 차지합니다. AD-HIES는 매우 드문 IEI입니다 [24]. 이 코호트는 또한 등록이 시작되기 전 수년 동안 추적 관찰된 8명의 "과거" 환자로 구성됩니다. 이탈리아 환자 중 20명은 성인이었고 10명은 어린이였습니다. 2019년 마지막 진료 당시 환자 연령을 기준으로 코호트의 평균 연령은 24.7세(SD±14.2세, 중앙값 23.6세, 범위 3.2~49.2세)였다. 증상 발현 평균 연령은 12개월(중앙값, 4개월, 범위, 0~6.1세)이었으며, 환자의 66.7%가 생후 1년 이전에 증상이 나타났습니다. 임상 진단 시 평균 연령은 16.6±13.9세(중앙값, 12.1세; 범위, 4개월~45.8세)였습니다. 진단 지연은 처음 증상이 나타난 날짜와 유전적 또는 임상적 진단 날짜 사이의 경과 시간으로 계산되었습니다(그림 1). 두 날짜가 모두 사용 가능한 경우 가장 빠른 날짜가 사용되었습니다. 진단 지연 시간의 평균은 13.7±13.2년(중앙값, 10.1; 범위, 4개월~44.8년)이었으며, 8명의 환자가 30대 또는 40대에 진단되었습니다(그림 1). 증상 발현 시점부터 2019년까지 계산한 관찰 시간은 전체 코호트에서 721.1년이었으며, 진단 후 평균 추적 기간은 9.3±7.9년/환자(추적 중앙값 6.7; 범위, 2개월~36.6년), 30명 환자 모두 누적 추적 기간은 278.7년이다.

활착

2019년에는 27명(90%)의 환자가 생존하고 3명(10%)이 사망한 것으로 보고됐다. 1명의 환자는 17년간의 추적 관찰 끝에 심한 기관지 확장증으로 인해 기관지 정맥의 미란으로 인한 대량 폐출혈로 28세에 사망했습니다. 또 다른 환자는 AD-HIES 진단을 받고 센터에 도착한 지 불과 3년 만에 림프종과 이차성 두경부암의 진행으로 인해 39세의 나이로 사망했습니다. 세 번째 환자는 사후 AD-HIES 진단을 받았으나 조절되지 않는 중증 패혈증으로 46세에 사망했으며, 유전자 분석을 통해 확인됐다. AD-HIES는 자녀 진단 후 후자 환자 모두에서 인정되었습니다. 이 환자들은 전형적인 안면 특징, 심각한 재발성 감염, 치료할 수 없는 만성 중증 습진 및 피부 농양 등 "완전한 AD-HIES 표현형"을 나타냈습니다.

그림 1 AD-HIES 전체 코호트의 발병 연령, 진단 및 추적 관찰 시점. 막대 그래프는 2019년 환자의 연령을 보여줍니다. 막대의 세 부분은 발병 연령(검은색), 진단 지연 시간(밝은 회색), 추적 기간(어두운 회색)으로 구성됩니다. "Ŧ" 기호는 세 명의 사망 환자를 나타냅니다.

STAT3 돌연변이

Twenty-nine of the 30 patients underwent genetic analysis of STAT3. The remaining patient died before STAT3 genetic testing became available, but her diagnosis was based on the clinical presentations (typical facial features, high palate, dysodontiasis, recurrent abscesses, recurrent severe pulmonary infections, very large pneumatoceles, necrotizing cellulitis, chronic dermatitis, onychomycosis, and very high serum IgE levels), and an NIH score>70. 가족관계(5친족 포함)가 11예(36.7%)였으며, 혈연관계는 없었고 나머지는 산발성이었다. 확인된 돌연변이는 그림 2와 표 1에 자세히 설명된 대로 단백질 변화를 초래하는 STAT3의 결실(V463del) 및 우성 음성 이형접합성 LOF 돌연변이를 제외하고는 모두 미스센스였습니다[28]. 이전에 보고된 2개의 STAT3 돌연변이(R382W 및 V637M)은 각각 5명과 7명의 환자에서 확인되었습니다. P639L STAT3 변종은 전형적인 AD-HIES 임상 표현형을 나타내는 같은 종류의 환자 2명에게서 발견되었습니다. 아버지는 AD-HIES 진단을 받은 지 3년 후 비호지킨 림프종으로 사망했습니다. Asanoet al. 동일한 잔기(P639)에서 병원성 돌연변이를 기술했습니다[28]. Te M660A STAT3 변이는 신생아 피부발진 및 습진, 감염, 전형적인 안면기형이 있는 환자에서 확인되었으며, 동일한 잔기(M660)에 알려진 돌연변이가 병원성을 갖는 것으로 보고되었다[28, 29]. 이 코호트에서 확인된 Te STAT3 변종은 이전에 우리 그룹과 다른 저자에 의해 생물학적 활성 측면에서 평가되었으며, 이는 지배적 음성 방식으로 작용하는 것으로 나타났습니다(표 1)[28, 29].

그림 2 AD-HIES 전체 코호트: STAT3 유전자에서 확인된 돌연변이

풀 사이즈 테이블 1 STAT3 변형 확인

진단 시 실험실 데이터

진단 시 혈청 IgE 수치는 961~54,805kU/mL 범위였으며, 중앙값은 5000kU/mL(평균 10,253.2kU/mL, SD±13,225.03) 이상이었습니다. 절대 혈중 호산구 수 중앙값은 438.9세포/μL였으며 범위는 128~18,543세포/μL(평균 1537세포/μL, SD±3587.7)였습니다. IgG2 결핍 환자 2명에서 혈청 IgG 수치는 2 표준 편차보다 낮았습니다. 한 환자는 선택적 IgA 결핍증이 있었습니다.

발병 시의 임상적 특징, 진단 및 추적관찰 질병 발병 시(그림 3)

피부 침범 환자 병력은 93.3%(28/30)로 주목할 만했습니다. 신생아 피부 발진은 환자의 50%(15/30)에서 첫 번째 임상 징후였으며, 61.5%(16/26)는 심한 습진을 경험했습니다. 질병 발병 시 환자의 96.7%(29/30)가 적어도 한 번의 감염을 나타냈고, 그 중 60%는 생후 30개월 이전에 발생했습니다. 재발성 중이염과 부비동염은 각각 46.7%(14/30)와 30%(9/30)의 환자에서 나타났습니다. 골수염(2/30)과 패혈증(2/30)은 질병 발병 시 환자의 6.7%에서 모두 나타났습니다.

질병 진단시 (그림 3)

Persistent eczema was reported in 80.8% (21/26) of the patients at diagnosis. Of these, 66.7% (20/30) had a medical history of skin abscesses. Pyodermitis was reported at diagnosis in 33.3% of the patients (10/30). Post-infective pneumatoceles were observed in 43.3% (13/30) and bronchiectasis in 46.7% (14/30) of the patients due to severe pulmonary involvement. Invasive pulmonary fungal infection was found in 13.3% (4/30) of the patients. Before diagnosis, a patient had a pulmonary Staphylococcus abscess that required lobectomy at 1 year of age, another had a kidney abscess at 8 years of age, and a third had a rectal abscess during the neonatal period. The "characteristic face" was the most commonly observed skeletal sign, recognized in 83.3% of the patients. Retained primary teeth were the second most frequently observed (56.7%, 17/30), while a high palate was found in 50% (15/30) of the patients. Scoliosis was diagnosed in 33.3% (10/30) of the patients. Hyper-extensive joints were recognized in 30% (9/30), and another 30% (9/30) experienced bone fractures (only two patients had both hyper-extensive joints and fractures). Osteoporosis was identified in four adults at the time of AD-HIES diagnosis. Allergic manifestations were reported in several patients: two (6.7%) presented with food allergies and two (6.7%) had allergic asthma. One patient had a history of anaphylactic shock (a patient with a STAT3 mutation in the linker domain) [27]. Under suspicion of allergic manifestations, 13 patients (43.3%) underwent both blood allergen-specific IgE and cutaneous prick tests. The RAST results were positive in 11 patients, ranging between 30 and 100% for the allergens tested (six patients>90%). 해당 알레르겐에 대한 단자 테스트에서는 단 4명의 환자에게서만 양성 반응이 나타났습니다. 3명의 환자는 10%, 1명의 환자는 40%였습니다.

추적 관찰 중(임상 과정, 치료 및 절차)(그림 3)

최근 추적 조사에서 감염성 기도 침범 유병률은 56.7%였다. 모든 환자는 급성 감염이나 합병증에 대해 미생물학적 분석을 바탕으로 권장되는 항생제나 항진균제를 적절하게 사용하여 치료를 받았습니다[26]. 진단 후, 이 질환의 재발성 감염 특성을 고려하여 환자의 70%(21/30)에서 만성 예방(국소 또는 전신)을 시작했습니다. 트리메토프림 설파메톡사졸로 치료받은 환자 18명, 아목시실린-클라불라네이트로 치료받은 환자 2명을 포함한 21명의 환자에게 예방적 항생제를 투여했습니다. 나머지 환자에게는 기관지 확장증 예방을 위해 아지스로마이신을 투여하였다. (추가 파일 1: 표 S1 참조) 전체 추적기간 동안 국소적인 피부농양 환자는 76.7%에서 56.7%로 감소하였고(Fig. 3), 특히 환자의 순응도가 양호한 경우 폐렴 환자의 비율도 76.7%에서 46.7%로 감소하였다. 장기간의 치료와 정기적인 추적관찰을 통해. 최근 추적 조사에서 2명의 환자가 감염 후 기관지 확장증을 앓았고, 1명의 환자에서 예방적 항생제 치료에도 불구하고 기갑류가 발생했습니다(그림 3). 심각한 감염 후 실질 폐질환을 앓고 있는 환자 2명에게서 폐출혈이 발생했으며, 그 중 1명은 치명적이었습니다. Aspergillus fumigatus에 의한 폐 감염은 4명의 환자에서 진단 후 발생했으며, 그 중 1명은 누룩종이 있었습니다.

그림 3 발병, 진단 및 추적 관찰 시 징후와 증상. 막대 그래프는 전체 코호트에서 발병, 진단 및 추적 관찰 시 징후 및 증상의 유병률(%)을 보여줍니다.

재발성 침습성 진균 감염(Aspergillus fumigatus)으로 인해 12명의 환자에서 예방적 항진균제가 시작되었습니다. 6명은 플루코나졸, 4명은 이트라코나졸, 나머지 2명은 보리코나졸로 치료를 받았습니다. 15명의 습진 환자에게서 만성 국소 치료가 시작되었고, 나머지 환자들은 필요에 따라 치료를 받았습니다. 만성 항히스타민제 치료가 필요한 평생 동안 심각하고 매우 가려운 습진을 앓는 환자의 수는 추적 기간 동안 16명에서 8명으로 감소했습니다. 피부점막칸디다증과 손발톱진균증의 발생은 추적 관찰 기간 동안 각각 70에서 56.7%(17/30), 56.7에서 40%(12/30)로 감소했습니다. 추적 관찰 기간 동안 여러 차례의 심부 감염이 관찰되었습니다. 한 환자는 재발성 세균성 담관염 및 골수염과 관련된 재발성 전립선 농양을 앓고 있었습니다. 또 다른 환자는 간과 췌장 농양을 앓고 있었습니다. 2명의 여성 환자에서는 재발성 유방 농양이 있었고, 1명의 환자에서는 재발성 유양돌기염이 있었습니다. 이전에 보고된 바와 같이, 이 코호트에서는 치과 감염 및 합병증이 흔했으며 심각한 결과를 초래했습니다[30]. 전형적인 안면 특징과 같은 골격 침범 징후는 환자의 86.7%(26/30)에서 인식되었고, 척추측만증은 43.3%에서 진단되었으며, 청소년기 이후에 과도하게 확장된 관절이 관찰되었습니다. 성인 환자 중 50%(10/20)에서 골다공증(DXA 확인)이 발생했으며 이는 30세 이후에 임상적으로 명백해졌습니다. 레지스트리는 출산율에 관한 특정 데이터를 수집하지 않았습니다. 그러나 우리는 성인 환자 7명, 여성 3명, 남성 4명을 등록했는데, 그 중 9명의 어린이가 있었는데, 그 중 6명은 영향을 받았고, 3명은 건강한 상태였습니다. 임신이 전향적으로 관찰되었습니다. 재발성 유방 농양을 경험한 한 환자는 임신 중에도 경험했습니다. 자연 분만 후 유방 농양이 재발하여 모유 수유가 중단되었습니다. 6개월 후 환자는 유방암이 발생하여 유방절제술과 호르몬 요법으로 치료를 받았습니다. 악성 종양은 환자의 13.3%(4/30)에서 진단되었습니다. 2명의 환자에서 비호지킨 림프종이 발생했으며 진단 당시 진단되었습니다. 한 환자는 유방암에 걸렸습니다(위에서 언급한 바와 같음). 한 환자는 위점막의 신경내분비종양을 가지고 있었습니다. 성인 2명을 포함해 8/30(26.7%)명의 환자에게 진단 후 폐렴구균 백신을 투여했지만 이상반응은 없었다. 한 번 이상의 백신 접종에 대해 항체 반응이 없고 IgG2 역가가 낮은 1명의 환자에게 면역글로불린 대체 요법을 시작했습니다. 많은 환자들이 치아 추출 수술, 피부 농양 또는 기타 부위의 배액, 위장관, 림프절, 간 및 폐의 생검을 포함한 수술 절차를 보고했습니다. 4명의 환자에서 관찰된 주요 수술은 폐엽절제술이었으며, 그중 2명의 환자는 폐엽절제술을 두 번 받았습니다. 폐엽절제술의 적응증은 이전에 보고된 아스페르길루스종에 의한 합병증을 포함하여 2명의 환자에서 폐 농양으로 진단되었고 다른 2명의 환자에서는 큰 기낭류로 진단되었습니다[31]. 폐엽 절제술 후 몇 년 동안 한 환자는 농양으로 인해 반절제술을 받았고, 다른 환자는 만성 담관염과 재발성 전립선염으로 인해 담낭 절제술과 전립선 절제술을 받았습니다. 한 환자는 유양돌기 절제술을 받았습니다. 또 다른 환자는 어릴 때 신장농양으로 신장절제술을 받았고, 20세에 진단 당시 신부전이 발견돼 2년 뒤 만성혈액투석을 받아야 했다.

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코로나19 질병

본 논문을 편집하는 동안 SARS-CoV-2 감염은 코로나바이러스 질병 2019(COVID{3}})를 일으켰고, 전염병이 발생하여 이탈리아에 큰 영향을 미쳤습니다. 생존한 환자 27명 중 어린이 2명, 성인 환자 5명(노인)<40 years) were infected with SARS-CoV-2. The two children were not previously vaccinated; one contracted COVID-19 in November 2021 and was treated with the monoclonal antibody banlavimib+etesevimab and became negative after 28 days; the second was infected in January 2022 and was completely asymptomatic and negative after ten days without any specific treatment. Of the five adults who contracted COVID-19, one was infected in October 2020 and did not require hospital admission or treatment; another who was infected in March 2021 required ventilation in the intensive care unit because of underlying severe chronic parenchymal lung damage. He received remdesevir and two doses of hyperimmune plasma, which resulted in slow improvement. He tested negative after 12 weeks, but he developed several multidrug-resistant bacterial lung infections and was only discharged after 14 weeks, with oxygen therapy to be continued at home. Tree more adults were infected in January 2022. All patients had mild disease; two were treated with sotrovimab and one with casirivimab+imdevimab. They recovered within one week. The adult patients were vaccinated against SARS-CoV-2 with BNT162b2, all without complications and with antibody responses similar to those reported for healthy subjects [unpublished data].

논의

이 원고는 이탈리아 레지스트리에서 확인된 AD-HIES STAT3 음성 우성 돌연변이가 있는 30명의 환자의 자연사를 살펴보는 역할을 하며 누적 관찰 시간은 721.1 환자 년(질병 발병 이후)입니다. 이는 IPINet 레지스트리의 HIES 환자 전체 그룹을 살펴보는 이전 간행물에 제시된 STAT3 데이터를 확장합니다[32]. 이 연구는 현재까지 보고된 것 중 가장 긴 것 중 하나인 진단 후 278.7 환자 년의 누적 추적 기간을 기록하여[18, 19] 이 흥미롭고 희귀한 질병의 자연사를 설명하고 더 잘 이해할 수 있게 해줍니다. 현재 HIES 환자에서 150개의 STAT3 변이가 ​​보고되었습니다. 이전 연구 중 하나에서 우리는 이 코호트에서 확인된 여러 STAT3 돌연변이를 기능적으로 특성화했습니다[29]. SH2 도메인(V637M)에 돌연변이가 있는 환자의 경우 건강한 대조군과 비교하여 STAT3 인산화가 현저히 감소하고 비정상적인 DNA 결합 활성이 관찰되었습니다. 우리는 특히 IL{21}} 신호 전달의 손상에서 심각한 사이토카인 불균형을 관찰했습니다. 실제로 SOCS3, IL{24}}ra 및 CXCL8과 같은 항염증 분자의 발현이 감소되었으며, 비정상적인 IL{26}}유래 수지상 세포 성숙이 프로틴 생산 증가의 원인일 수 있습니다. 염증성 사이토카인. Asano 등의 포괄적인 연구. (2021)은 HIES에서 유전적으로 특성화된 STAT3 변이체를 분석했습니다. 여기에는 우리 코호트 환자에서 발견된 모든 변종이 포함되었습니다. 그들은 이형접합성 AD-HIES STAT3 돌연변이의 병원성 메커니즘이 음성 우성에만 의존할 수 있다는 것을 확립했습니다[28]. 그들은 STAT3 변이체의 95.3%가 활성이 거의 또는 전혀 없는 STAT3 단백질을 암호화한다는 것을 보여주었습니다.

본 연구의 데이터는 진단 당시의 발현 발생률과 추적 관찰 결과를 분석하여 제시되었으며, IEI 전문가의 개입 후 향상된 결과를 보여줍니다. 매우 어린 나이부터 나타나는 특징적인 임상 특징에도 불구하고(환자의 67.7%가 12개월 이전에 질병 발병을 경험함), 진단 시 평균 연령은 12.1세로 USIDNET 코호트(13.8세)와 유사합니다[19]. 이는 프랑스(6.8년)[18]와 중국 코호트(5.8년)[20]의 약 두 배입니다. 본 연구에서 발견된 진단 지연 기간은 16.6년±13.9년으로, 이는 IEI 의뢰 센터를 방문한 대부분의 환자가 이미 성인이라는 사실과 일치합니다. 이 코호트에서 두 명의 아버지는 아들이 IEI 의뢰 센터에 의뢰된 후에야 진단을 받았습니다. 두 사람 모두 전형적인 표현형을 나타내고 감염이 많았으며 많은 의학적 평가를 받았지만 이전에 진단이 이루어지지 않았으며 IEI 센터 도착 후 짧은 시간 내에 사망했습니다. 이 코호트의 첫 번째 환자는 첫 사례 보고가 있은 지 몇 년 후인 1977년 IPINet 센터 중 한 곳에서 10세 때 진단을 받았고, 진단은 이전에도 그녀의 전형적인 임상 AD-HIES 특징을 기반으로 했기 때문에 실망스럽습니다. 원인 질환 유전자 STAT3의 동정. 그러나 원발성 면역결핍을 인지하지 못하는 일반의, 소아과 의사, 폐질환 전문의, 피부과 전문의는 여전히 AD-HIES의 병리학적 징후를 인식하지 못하는 경우가 많으며(그림 4), IgE 증가와 습진을 알레르기나 만성 두드러기의 징후로 오진하는 경우가 많습니다. 피부 농양이나 기낭류처럼 심각한 재발성 감염에 대한 놀라운 병력이 있는 경우에도 마찬가지입니다(그림 3). AD-HIES 환자의 경우 RAST 결과가 테스트된 대부분의 알레르기 항원에 대해 양성임에도 불구하고 찌름 검사는 종종 음성이며 음식 및 흡입제에 대한 알레르기를 확인하지 않습니다. 실제로 IgE는 더 많은 양이 생산되더라도 알레르기 항원에 대한 친화력이 더 낮다는 것이 입증되었습니다[33]. 증가된 혈청 IgE 및 음성 찌름 검사 결과에 대한 자금 지원은 알레르기 진단에 의문을 제기합니다. 이는 AD-HIES에 대한 단서입니다. 감별진단에서는 높은 불일치를 고려해야 합니다.

그림 5에서 볼 수 있듯이, 우리 코호트의 진단 지연 분석에서는 AD-HIES를 유발하는 유전자가 확인된 2007년 이후 특히 아동기에 임상적으로 진단되지 않은 성인들 사이에서 진단 건수가 개선된 것으로 나타났습니다. 질병의 이면에 있는 유전학을 이해하면 많은 어린이의 5세 이전 진단이 향상되어 진단 지연이 줄어듭니다. 이 연구에서 환자의 임상 사진과 소견은 보고된 다른 AD-HIES 코호트의 것과 유사합니다[18-23]. 그러나 우리는 같은 친척의 사람들을 포함하여 동일한 이형접합 STAT3 돌연변이를 가진 개인들 사이에서 상당한 임상적 다양성을 관찰했습니다. 특징적인 것으로 간주되는 신생아 발진은 다른 코호트와 마찬가지로 50%의 사례에서 관찰되었습니다[18, 34]. 다른 곳에서 설명한 바와 같이[18, 20, 22], 발병 시 가장 빈번한 징후는 습진(86.7%)과 재발성 피부 농양, 폐렴, 점액 칸디다증과 같은 감염(76.7%)이었습니다. 폐질환과 그 합병증은 이들 환자의 예후에 영향을 미치는 주요 특징으로 보고되고 있다. USIDNET 코호트[19]와 유사하게, 우리 환자의 76.7%는 진단 당시 보고된 폐렴의 역사적 발생이 적어도 한 번 있었습니다. 진단 당시 기관지확장증(46.7%)이나 기흉(43.3%) 환자의 비율은 USIDNET 코호트에 비해 높았지만[19], 프랑스 코호트와 큰 차이는 없었다[18]. 종단적 데이터에 따르면 추적관찰 기간 동안 1회 이상 폐렴이 발생한 환자의 비율은 항균 및 항진균 예방요법으로 인해 76.7%에서 46.7%로 감소한 것으로 나타났다. 그러나 이에 관계없이 폐손상이 진행되었고(기관지확장증+6.6%, 기갑류+3.3%), 점액낭종 치료를 위해 엽절제술이 필요한 환자는 4명이었다. 장기간의 진단 지연은 또한 STAT{36}}LOF 돌연변이로 인한 폐 손상 및 폐 조직 복구 불량의 원인이 되었습니다[35].

AD-HIES 치료에 대한 현재 권장 사항은 대체로 지지적이며 지속적인 예방적 항생제, 항진균제 적용 및 감염의 조기 치료를 포함합니다. 전체 코호트 중 70%의 환자가 진단 당시 예방적 항균제 투여를 시작했는데 이는 USIDNET 코호트와 유사하다[19]. 치료받은 환자 중 95%는 트리메토프림-설파메톡사졸 또는 이에 상응하는 약물로 치료받았고, 57.1%는 예방적 항진균제 치료를 받았습니다. Aspergillus 및 Candida spp.의 내성으로 인해 fluconazole에서 itraconazole과 voriconazole로 전환하는 환자의 비율이 증가함에 따라 예방적 항진균제를 투여받는 환자의 수가 시간이 지남에 따라 증가하는 것을 관찰했습니다. 예방적 항생제와 함께 습진에 대한 국소 치료법을 사용하면 중증 습진(-19.4%)과 피부 농양(-20%)이 모두 발생한 환자의 비율이 감소했습니다. STAT3는 B세포 기능에서 역할을 하며, 항체 생성을 감소시키고 여포 T 보조 세포와의 상호작용을 감소시킵니다. IgG 서브클래스 혈청 수준, 전환된 B세포 기억 비율, 진단 시(및 추적 기간 동안) 폐렴구균 백신 접종에 대한 반응을 평가하는 데 특별한 주의를 기울여야 합니다. 높은 폐 손상률에도 불구하고 단 8명의 환자만이 폐렴구균 백신을 접종받았습니다. USIDNET의 최근 보고서[19]에 따르면 폐렴구균 백신 접종으로 인해 환자가 피부 궤양 위험에 노출되었습니다. 우리는 폐렴구균 예방접종(다당류 또는 접합형 모두)을 접종한 어린이나 성인 환자에게서 그러한 이상반응을 관찰하지 못했습니다. 우리의 의견과 경험에 따르면 폐렴구균 백신은 성인과 어린이 모두에게 적극 권장됩니다. 이러한 백신의 효과를 확인하려면 추가 연구가 필요합니다. 코로나-19 대유행 기간 동안 우리 코호트에서는 mRNA 백신을 통한 백신 접종이 아무런 합병증 없이 광범위하게 수행되었으며 정상적인 항체 반응이 관찰되었습니다.

그림 4 병리학적 징후. 그림은 AD-HIES 환자의 특징적인 사건을 보여줍니다: A 및 B 만성 습진; C 흉부 피부의 찬 농양; D 지방흡입 수술 후 괴사성 연조직염이 발생한 오른쪽 다리; 누균종을 동반한 E 기종증; 폐기종을 동반한 F 기종증; 조갑진균증;

그림 5 환자의 진단 연도와 진단 당시 연령에 따른 진단 분포. 플롯은 진단 연도와 관련된 진단 당시 환자의 연령을 보여줍니다. 2007년에 STAT3 유전자가 확인되었습니다.

나무 환자들은 백신 접종에 대한 반응이 부족하고 혈청 IgG2 수치가 낮기 때문에 면역글로불린 대체 요법(Ig RT)을 시작했습니다. USENET과 프랑스 코호트의 이전 보고서에서는 우리가 관찰한 바와 같이 AD-HIES 환자에게 Ig RT를 사용하면 세균성 폐렴 사례의 수를 줄일 수 있음이 밝혀졌습니다[18, 19]. 그러나 AD-HIES 환자에서 Ig RT의 정기적 사용의 효능과 AD-HIES 성인 4명에게서 나타난 고-IgG 혈청 수준 환자의 안전성을 신뢰할 수 있는지 여부를 다루는 연구는 아직 없습니다. 이 집단의 HIES. 이 코호트의 환자 중 골수 이식을 받은 환자는 아무도 없었습니다. AD-HIES에 대한 이 치료법에 대해서는 여전히 많은 논란이 있으며[36, 37], 질병의 포괄성에 관한 추가 데이터가 필요합니다. 환자 생존은 주로 진단 전에 발생한 여러 감염과 관련된 영구적이고 돌이킬 수 없는 합병증에 의해 영향을 받는 것으로 보입니다. 많은 환자에서 정확한 진단이 내려졌고, 환자가 IEI 전문가에게 의뢰되면서 치료가 시작되었습니다. 그러나 환자들은 성인이 되어 IEI 센터에 오는 경우가 많으며 이미 영구적이고 돌이킬 수 없는 합병증을 많이 앓고 있습니다. 골다공증 및 악성 종양과 같은 연령 관련 합병증의 관찰된 발생률은 환자 연령이 증가함에 따라 더 높았으며 근본적인 유전적 결함과 관련이 있을 수 있습니다. 골다공증은 어릴 때부터 평가해야 하며 적절한 예방요법을 시행해야 합니다.

cistanche tubeulosa - 면역 체계를 향상시킵니다.

특히 소아과에서 성인 IEI 센터로의 전환 단계에서 합병증을 예방하고 기대 수명을 향상시키는 요인입니다. 삶의 질 평가를 위한 맞춤형 도구는 이 전환 기간 동안 환자의 관리 및 결과를 개선하는 데 도움이 될 것입니다. 결론적으로, 이 연구는 진단부터 추적관찰까지의 종단적 분석을 통해 우리가 제안하고 싶은 희귀 질환 AD-HIES에 대한 몇 가지 중추적인 점을 강조합니다. 진단 지연은 피해야 합니다. AD-HIES 및 그 위험 요소의 임상 시험에 대한 비IEI 전문가의 지식을 향상시키는 것이 우선 순위가 되어야 합니다. 병력을 주의 깊게 평가해야 하며 AD-HIES가 의심되는 경우 항상 유전학을 다루어야 합니다. 진단 시 모든 AD-HIES 환자는 모든 합병증, 특히 폐 합병증에 대해 선별검사 및 치료를 받아야 합니다. 만성 습진 및 점액칸디다증 예방을 위한 항생제 및 항진균 예방과 함께 국소 치료를 시작해야 합니다. 현재의 폐렴구균 예방접종은 HIES 환자에게 안전한 것으로 보이므로 예방접종을 제안해야 합니다. B세포 결함은 배제되어야 하며 환자는 저감마글로불린혈증이 있는 경우 치료해야 합니다. 골다공증은 모든 연령에서 평가, 예방 또는 치료되어야 합니다. 성인 여성 환자의 경우 유방 농양이 있는지, 성인 남성의 경우 전립선 농양이 있는지 주의 깊게 검사해야 합니다. 이들 환자 중 일부의 극도로 복잡한 병력으로 인해 이 원고가 탄생하게 되었으며, 이 희귀 질병을 관리하고 치료하기 위한 공유된 국제 프로토콜의 초석을 마련하는 데 기여하려는 의도도 마찬가지였습니다. 이는 흔히 '욥의 인내'라는 속담으로 모든 일을 감내하는 이들 환자들의 고통을 개선하려는 목적으로 이루어졌습니다.

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