신경가소성과 뇌 퇴행의 메커니즘: 노화 과정 중 보호 전략 3부
Jun 04, 2024
자가포식 기능 장애
자가포식은 일반적으로 기형이거나 손상된 세포 내용물, 소기관 및 단백질을 제거하고 소화하는 분해 및 재활용의 이화 과정으로 정의될 수 있습니다(Wang et al., 2019).
소화 세포와 기억 사이에는 직접적인 연관성이 없지만, 식단과 신체 건강은 뇌 건강과 기억에 영향을 미칠 수 있습니다.
소화불량이나 위염 등의 소화기 질환 등 우리 몸의 건강이 좋지 않으면 뇌 건강에 유익한 비타민, 미네랄 등의 영양소 흡수에 영향을 미칠 수 있습니다. 이는 뇌 건강에 영향을 미쳐 기억 상실이나 기타 인지 문제로 이어질 수 있습니다.
그러므로 신체 건강과 소화기 건강을 보호하고, 영양가 있는 식생활을 하며, 신체 건강에 주의를 기울이는 것이 매우 중요합니다. 좋은 식습관, 매일의 운동, 정기적인 신체 검사를 통해 신체 건강 문제를 예방하거나 관리하면 뇌 건강에 도움이 되고 기억력도 향상될 수 있습니다.
일반적으로 신체 건강과 기억력 사이에는 일정한 연관성이 있으므로 신체 건강과 합리적인 식습관에 주의를 기울여 신체가 충분한 영양과 건강을 섭취함으로써 뇌 건강을 촉진하고 기억력을 향상시켜야 합니다. 기억력 향상이 필요하다는 것을 알 수 있는데, 시스탄체는 기억력과 학습에 매우 중요한 아세틸콜린 수치와 성장인자의 수치를 높이는 등 신경전달물질의 균형도 조절할 수 있기 때문에 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 또한 Cistanche Deserticola는 혈류를 개선하고 산소 전달을 촉진하여 뇌가 적절한 영양과 에너지를 얻을 수 있도록 하여 뇌 활력과 지구력을 향상시킬 수 있습니다.
이 메커니즘은 리소좀 기계에 의존하며 진핵생물 사이에서 높은 보존 수준을 가지고 있는데, 이는 세포가 항상성 상태로 돌아갈 수 있을 때까지 스트레스가 많은 상황에서 유기체를 보호하고 적응시키는 데 그 기능이 필수적이기 때문에 쉽게 설명될 수 있습니다.
또한 기초 자가포식은 병리학적 조건뿐만 아니라 정상적인 영양 공급 조건에서 청소 경로로 매우 필요합니다. 무엇보다도 세포 분열을 통해 제거할 수 없는 기능 장애 단백질의 독성 영향으로부터 세포를 보호합니다(Wang et al., 2019).
자가포식은 손상된 세포 내 소기관과 응집되거나 기형인 단백질을 분해하는 데 가장 많이 사용되는 경로이기도 합니다(Wang et al., 2019).
단백질 응집체의 존재는 알츠하이머병(베타-아밀로이드 및 타우 플라크), 파킨슨병(알파-시누클레인), 헌팅턴병(헌팅틴)을 포함한 대부분의 신경퇴행성 질환에서 공통적인 특징이고 존재하기 때문에(Frake et al., 2015) 자가포식은 예상됩니다. 유해한 영향을 줄이고 세포를 보호함으로써 이러한 독성 응집물을 제거하는 데 중요한 역할을 합니다(Wang et al., 2019).
또한, 자가포식은 외인성 침입자에 대한 선천성 면역의 주요 형태로서 감염성 질병으로부터 보호하고 면역력을 촉진할 수 있습니다(Rubinsztein et al., 2015). 신경퇴행성 질환에서 관찰되는 감염성 질환과 염증 모두에서 자가포식 자극은 전임상 시험에서 보호 효과가 있는 것으로 밝혀졌습니다(Rubinsztein et al., 2015).
mTOR 의존 경로(포유류의 라파마이신 표적)를 통해 자가포식을 조절할 때 독성 단백질 제거가 증가한다는 것을 입증하는 여러 동물 모델 연구가 있습니다(Menzies et al., 2017).
또한, 자가포식의 억제는 이들 단백질의 독성을 증가시키고 응집체의 상당한 증가로 이어질 수 있었습니다(Frake et al., 2015). 이러한 조절은 라파마이신이라는 약물에 대한 연구에서 이루어졌으며 단백질 축적이 있는 질병에 대한 유망한 전략을 나타냅니다(Frake et al., 2015; Menzies et al., 2017).
자가포식은 세포 구조를 처리할 수 있는 세 가지 메커니즘이 있습니다: 거대자가포식, 미세자가포식, 샤페론 매개 자가포식(Frake et al., 2015).
거대자가포식은 포유동물의 보존된 경로이며 자가포식 현상에서 가장 반복되는 과정입니다. 이는 분리된 막에서 생성된 소포의 형성을 통해 기질을 리소좀으로 운반하여 단백질과 세포소기관의 "절연" 구조 역할을 하는 자가포식소라고 불리는 이중막 구조를 형성하는 것으로 구성됩니다.
이러한 기질의 분해가 발생하기 위해 자가포식소체는 리소좀과 융합되어 자가리소좀을 형성하고, 나중에 이 물질이 분해되어 리소좀 가수분해효소에 의해 재활용됩니다(Menzieset al., 2017).
자가포식소체 형성은 ATG(AuTophaGy 관련)라고 불리는 단백질 계열의 정렬된 조립에 의해 고도로 조절되며(Menzies et al., 2017), Beclin1/Vps34 복합체는 자가포식소체 형성에 필수적인 핵이 되며 자극과 자가포식 과정의 시작을 억제하여 자가포식소체 생합성 및 성숙을 포함한 별개의 단계에 참여합니다(Pickford et al., 2008).
미세자가포식에서는 거대자가포식과 달리 자가포식소체의 중간 구조가 형성되지 않으며 리소좀 막의 함입 또는 직접적인 돌출 과정으로 구성됩니다(Cuervo and Wong, 2014). 이에 따라 기질은 리소말렌자임에 의해 분해되며 이는 선택적이거나 비선택적일 수 있습니다. -선택적.
병리학에서 이 과정과 그 메커니즘은 부분적으로 분석의 어려움으로 인해 여전히 잘 이해되지 않습니다. 반면에 샤페론 매개 자가포식은 매우 구체적인 경로로 구성됩니다(Cuervo and Wong, 2014).
이 경로에 의해 분해되는 기질은 펜타펩타이드 KFERQ(Lys-Phe-GluArg-Gln)를 함유한 모티프로 표시되며, 이는 기질을 리소좀 막으로 운반하는 세포질 열 충격 단백질(HSPA8/HSC70)과 형성된 복합체에 의해 인식됩니다. 여기서 LAMP2A 수용체(리소좀 막과 연관된 단백질)의 단량체가 전개되고 결합합니다(Cuervo 및 Wong, 2014).
Beclin1(Atg6으로도 알려져 있음)은 PI3K 키나제 복합체의 일부이며 자가포식소체 형성에 필수적인 역할을 하는 자가포식 단백질입니다.
이 단백질의 감소는 알츠하이머병 환자의 뇌에서 관찰되었습니다(Furuya et al., 2005). Pickfordet al. (2008)은 PDAPP 마우스에서 Beclin1 유전자의 녹아웃이 과정을 극적으로 손상시켰기 때문에 자가포식에서 Beclin1의 필수적인 역할을 보여주었습니다.
신경내 베타-아밀로이드 축적의 증가, 신경 자가포식 감소, 신경변성, 리소좀 파열, 소교세포 변형이 있어 신경 손상을 나타냅니다. 또한 동일한 연구에서 Beclin1의 과발현이 세포내 및 세포외 아밀로이드 수치를 감소시키는 것으로 나타났습니다.
Menzies et al. (2017), 정상적인 신경 생리학에서 자가포식의 생리학적 중요성에 대한 증거가 늘어나고 있지만, 대부분의 신경퇴행성 질환의 임상적 병리학적 발현은 고립되어 있으므로 자가포식 기계의 작은 변화와 그에 따른 집합체의 재활용이 누적 효과를 가져 나중에야 나타날 가능성이 있습니다. 인생에서.
또한, 자가포식은 매우 역동적이고 고도로 규제된 과정으로 구성되어 있어 생물학적 영향을 덜 받으면서 초기 단계에서 복잡한 발생을 식별할 수 있습니다.
이러한 모든 연구를 고려하여, 현재의 발견 세트는 자가포식 사건의 감소 또는 그 손상이 알츠하이머 병리의 원인이 될 수 있음을 시사합니다.
유도 단계부터 후속 성숙 및 정제 단계까지 전체 자가포식 경로가 고도로 조절되는 것이 필수적입니다. 베타-아밀로이드 축적을 특징으로 하는 병리는 부분적으로 세포 독성 단백질 응집체 분해의 필수 경로인 손상된 자가포식을 통해 발생하는 것으로 제안됩니다(Menzies et al., 2017).
이러한 연구에서 발견된 데이터를 기반으로 자가포식 과정과 신경퇴행성 질환에 대한 신경 보호의 맥락에서 이러한 현상이 발생하는 메커니즘 사이의 관계를 이해하려는 시도가 이루어졌습니다. 자가포식은 이러한 장애에 대한 적절한 치료 표적이 될 수 있습니다.
세포 노화, 신경변성 및 신경보호
세포 노화는 텔로미어 단축, 종양 유전자 활성화, 산화 스트레스, 세포 간 융합과 같은 여러 메커니즘에 의해 결정되는 비가역적인 세포 주기 정지로 정의되는 기본적이고 다면적인 노화 메커니즘입니다(Biran et al., 2017; Childs et al. , 2017).
이러한 상황에서 세포는 사이토카인 및 케모카인, 성장 인자 및 프로테아제와 같은 전염증성 물질을 포함하는 SASP를 생성합니다. 이러한 인자의 방출은 불규칙한 핵 및 다형성 미토콘드리아의 형성, 소포체의 감소 및 골지체의 왜곡을 초래하여 기능 장애를 초래합니다. 다양한 세포 유형(Wang et al., 2019).
SASP의 분비는 국소 조직을 변화시키는 이웃 세포에 강력한 효과를 생성합니다. 노화 세포에서 분비되는 SASP(케모카인 및 사이토카인)의 보고된 주요 유익한 효과는 종양 세포 제거를 위해 자연 살해자를 모집하는 능력입니다.
동시에, SASP에 의해 촉진되는 주요 유해 효과는 정상 조직의 구조와 기능을 방해하고, 정상 상피 세포와 전암 세포 사이의 전이를 유도하며, 전악성이지만 공격적이지 않은 암세포가 이리저리 움직이고 내부로 들어가도록 자극하는 것입니다. 기저막(Chinta et al., 2015). 일부 스트레스 요인은 고전적으로 세포 노화와 연관되어 있습니다.
완전히 이해되지는 않았지만 이러한 스트레스 요인은 위에서 설명한 모든 메커니즘을 유발하고 암과 신경퇴행에 적합한 신경염증 환경을 조성합니다. 예를 들어 타우 단백질의 인산화는 SASP의 방출 및 중추신경계 세포의 독성 촉진과 관련이 있습니다(Mendelsohn and Larrick, 2018).
알츠하이머병의 신경병리학적 표지인 아밀로이드 플라크는 또한 뇌의 세포 노화와 관련되어 희소돌기아교 전구 세포가 SASP를 방출하고 파괴적인 환경을 조성하게 합니다(Zhang et al., 2019). 이에 따라 살충제(파라콰트)와 같은 일부 환경 인자도 세포 노화를 유도하고 시누클레인 인산화를 유발하여 파킨슨병 발병 확률을 높일 수 있습니다(Chinta et al., 2018).
이러한 모든 정보를 바탕으로 세놀리틱 약물의 개발과 세포 노화를 예방 또는 치료하고 관련 파괴적인 신경퇴행성 질환의 증가하는 발병률을 줄이기 위한 전략에 대해 생각하는 것이 당연합니다. 따라서 세포 노화의 메커니즘을 더 잘 이해하고 세놀리틱 치료법을 발전시키기 위해 몇 가지 기초 연구가 진행되고 있습니다. .
과산화수소(H2O2)는 ROS의 방출을 유도하고 산화 스트레스 유도에 의해 세포 노화를 유발하는 스트레스 요인의 한 예입니다. 스트레스 요인 농도에 따라 세포는 괴사로 이어지는 심각한 손상을 나타내거나, 세포사멸 기전이나 세포 노화의 시작과 질병의 발병을 가져오는 누적 손상을 나타낼 수 있습니다(deMagalhaes and Passos, 2018).
소수의 노화 세포가 존재하더라도 세포 및 기관 기능 장애, 조직 재생 손상, 노화 표현형의 발달로 이어질 수 있습니다(de Magalhaes and Passos, 2018). 그러나 일부 종(예: 가시 생쥐 및 토끼)에서는 다른 종(예: 다른 생쥐 및 쥐)에서는 발견되지 않는 재생과 관련된 세포 보호 메커니즘입니다.
이들 종에서는 재생 능력을 증가시키는 H2O2 스트레스에 반응하여 미토콘드리아의 저항 한계가 증가합니다(Saxena et al., 2019). 이 메커니즘은 세포 노화를 치유하고 극복하는 데 영향을 미칠 수 있으며, 신경 보호를 증가시키기 위해 탐구할 수 있는 유사한 메커니즘에도 영향을 미칠 수 있습니다.
잠재적인 세놀리틱 제제로 간주되는 보호 제품에 대한 증거가 늘어나고 있습니다. 여기에는 잘 알려진 물질인 케르세틴, 피퍼롱구민, 커큐민이 포함되며, 이는 이미 일반적으로 항산화제 및 신경 보호제로 간주되며 현재는 건강 수명을 연장할 수 있는 천연 분석물로 간주되고 있습니다(Liang et al., 2019).
많은 연구에서 스트레스 요인과 세놀리틱스의 영향으로 인한 체외 세포 노화를 다루었지만 생체 내 증거는 주로 설치류와 인간 생물학의 차이로 인해 인간과의 번역 상관 관계가 제한된 동물 연구에서만 나옵니다(Kirkland 및 Tchkonia, 2017).
따라서 모든 노화 세포가 나쁘지 않고 제거되어야 하는 것이 아니기 때문에 이러한 제품의 장기적인 효과는 여전히 조사되어야 합니다(예를 들어 상처 치유는 노화 세포의 활성화와 관련됨).
노화 세포 유도 물질을 균형 잡힌 방식으로 제거하는 전략은 가설을 뒷받침하는 일반적인 유전적 유산을 넘어 건강한 노화와 "슈퍼 노화" 현상(85세 이상, 인지 장애, 암 또는 심폐 질환이 없는 사람)의 열쇠가 될 수 있습니다. 이 인구 집단의 건강 수명 연장(Halaschek-Wiener et al., 2018).
뉴런과 성상교세포의 저항이나 회복력을 유지하기 위한 전략
현재 신경가소성을 증가시키고 신경보호 또는 심지어 신경발생을 촉진하기 위한 여러 약리학적 및 비약리학적 전략이 개발되고 있습니다. 지난 5년 동안 우리 연구팀은 특정 생활방식이 신경을 보호하며 이러한 생활방식을 채택하면 노화 과정의 과정을 바꿀 수 있다는 사실을 보여주었습니다.
미세도셀리튬 탄산염(Li2CO3)을 이용한 만성 치료는 해마의 신경 손실을 감소시키고 알츠하이머병에 대한 형질전환 쥐의 전두엽 피질의 신경 밀도를 증가시킬 뿐만 아니라 동일한 영역에서 BDNF의 밀도를 증가시킬 수 있는 것으로 나타났습니다(Nunes et al. , 2015). 또한, Oldsenescent-accelerated mouse 경향 8(SAMP-8)의 기관형 해마 조직에서 핵인자-카파 B 활성화 및 전염증성 사이토카인 방출의 상당한 감소가 소량의 Li2CO3 처리 후 관찰되었으며 항염증성 사이토카인의 밀도도 증가했습니다. 염증성 사이토카인 IL-10.
원리 증명으로 많은 단기 임상 연구가 진행되어 경도인지 장애(MCI) 환자 또는 알츠하이머병 진단을 받은 환자에게 소량 리튬의 유익한 효과를 제시했습니다(Rybakowski, 2018). 예를 들어 MCI를 앓고 있는 노인 61명을 대상으로 한 연구에서 24개월 연속 저농도 Li2CO3 치료는 위약 치료를 받은 연령 일치 개인과 비교했을 때 기억력과 주의력 작업에서 더 나은 성과를 촉진했습니다(Forlenza et al., 2019).
또한, 알츠하이머병이 다운증후군 환자의 이환율의 초기 원인일 수 있다는 점을 고려하면, 최근 의학적 가설은 이 인구 집단의 초기 치매를 예방하기 위한 소량 리튬의 실제 이점을 지적합니다(Priebe 및 Kanzawa, 2020). 신경 염증 및 산화 스트레스 억제, 인간 및 설치류에 대한 연구에 따르면 폴리페놀은 염증 및 세포 사멸을 방지하는 데 사용될 수 있습니다(Spagnuolo et al., 2016).
한 가지 예는 과육과 껍질에 폴리페놀 함량이 높은 과일인 석류입니다(Yang et al., 2016). 우리 그룹은 아밀로이드-베타 펩타이드(1-42)를 주입한 신경퇴행성 모델을 적용한 후 석류 껍질 추출물로 처리한 쥐가 해마에서 BDNF 수준이 증가하고 노인성 플라크 밀도가 감소하여 공간 기억력이 향상되는 것으로 나타났습니다(Morzelleet). al., 2016). 석류의 신경 보호 효과는 대사라이트틴 생성과 관련이 있는 것으로 여겨지며, 이 화합물이 노인성 반점의 형성을 억제하고 신경 독성을 예방할 수 있다는 것이 이미 밝혀졌습니다(Yuan et al., 2016).
신경 보호 작용이 보고된 또 다른 강력한 폴리페놀은 레스베라트롤입니다. 60명(60~79세)을 대상으로 한 대조 시험에서 이 화합물을 사용한 치료는 언어 기억의 보존과 패턴 인식과 관련된 기억의 개선을 촉진했습니다(Huhn et al., 위에서 논의한 바와 같이, 트로포미오신 수용체 키나제 B 수용체의 활성화가 PI3K/Akt 신경 보호 항아폽토시스 경로의 활성화로 이어지기 때문에 증가된 BDNF 수준은 신경 보호의 징후입니다(Kowianski et al., 2018).
신체 운동은 BDNF 및 아이리신과 같은 기타 호르몬을 증가시켜 동물과 인간 모두의 인지 기능을 크게 향상시키는 잘 알려진 전략입니다(de Meireles et al., 2019; Chen and Gan, 2019). 예를 들어, 11주 동안 적당한 신체 활동은 기억 작업에 대한 반응이 덜한 쥐의 인지 능력을 향상시켰습니다(능동 회피 장치에서)(Albuquerqueet al., 2016).
비슷한 효과를 내지 못하는 강렬한 신체 활동과 달리, 인지 능력을 향상시키는 것 외에도 적당한 신체 활동은 신경 발생을 촉진하고 신경 세포 사멸을 예방하며 신경 분화를 유도합니다(Soet al., 2017).
적당한 신체 활동의 또 다른 이점은 PGC-1 유전자 전사 보조 활성화 인자에 의한 Fndc5 유전자의 활성화를 통해 혈류로 방출되는 호르몬인 아이리신의 방출입니다(Ruth, 2012).
아이리신은 또한 시냅스 기능 개선을 촉진하고 형질전환 알츠하이머병 유사 쥐의 인지 저하를 예방했습니다(Lourenco et al., 2019). 유사한 효과가 허혈성 뇌졸중이 있는 동물에서도 관찰되었으며 아이리신 투여 후 PI3K/Akt 및 ERK 1/2 신호 전달 경로의 활성화가 증가했습니다(Li et al., 2017).
신체 활동과 환경 강화는 모두 기억력과 학습을 향상시킬 뿐만 아니라 해마 신경 발생을 증가시켜(Sakalem et al., 2017) 인지 예비를 구축하는 수단으로 간주되었습니다.
우리 그룹이 최근 발표한 연구에서는 풍부한 환경이 알츠하이머병 유전자 변형 쥐 모델에서 기억력 유지를 촉진한다는 사실을 입증했습니다(Balthazaret al., 2018). 또한, 환경 개선으로 전염증성 사이토카인 IL-1의 감소와 성상교세포의 증가를 촉진할 수 있다는 것이 이미 입증되었습니다(Goncalves et al., 2018).
인간의 경우 신체 운동은 장기간에 걸쳐 수행할 때 이점이 있는 것 같습니다. 예를 들어 12주 또는 16주 동안의 운동은 뇌 혈류 증가나 성장 인자(BDNF)와 같은 인지 개선과 관련된 매개변수를 크게 변경하지 않았습니다(van der Kleij et al., 2018; Marston et al., 2019).
그러나 장기간(1년) 동안 더 큰 활동을 한 개인은 해마 부피가 더 높은 것으로 나타났습니다(Clemenson et al., 2015). 이러한 데이터는 인지 성능과 신경 발생의 개선이 보다 활동적이고 자극적인 삶과 관련될 수 있음을 보여줍니다.
이러한 연구는 약리학적 치료뿐만 아니라 생활 방식이 신경 보호 및 신경 발생 촉진에 중요하다는 것을 분명히 보여줍니다. 따라서 약리학적 전략과 비약리학적 전략을 모두 분석하는 연구는 신뢰할 수 있는 결과를 생성하는 데 매우 중요합니다.
결론
노화 과정에서 신경가소성과 기억은 개인의 유전적 프로필에 영향을 미치는 환경적 조건에 영향을 받으며 인지 예비력의 발달은 물론 노인의 전반적인 건강 증진으로 이어질 수 있습니다.
신경변성은 세포 노화의 변화에 의해 조절될 수 있으며, 이는 신경세포 및 신경교 세포 집단을 감소시켜 중추신경계의 기능 장애를 초래할 수 있습니다.
그러나 건강한 생활 방식은 신경퇴행성 질환과 관련된 세포 사멸 과정에 대항하는 신경 보호 메커니즘을 유지하는 데 도움이 될 수 있습니다.
노화 중 신경 보호에서 세포 노화의 역할을 명확히 하고 세놀리틱 약물의 개발을 촉진할 뿐만 아니라 신체 운동, 더 나은 영양 및 삶의 질을 향상시키고 건강수명을 연장시키는 환경적 풍요로움.
작성자 기여: MT, AARP, GSA, HNM, JM 및 TAV가 텍스트를 작성했습니다.HSB 및 TAV가 텍스트를 수정했습니다. 모든 저자는 최종 버전을 승인했습니다. 이해 상충: 저자는 이해 상충을 선언하지 않습니다.
재정 지원: MT는 Sao Paulo ResearchFoundation(2017/21655-6)으로부터 장학금을 받았습니다. HSB는 브라질 과학기술개발위원회 연구원이었습니다(425838/2016-1,307252/2017-5). 이 작업은 Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior – Brasil(CAPES) – FinanceCode 001 및 FAPESP(2016/07115-6)의 자금 지원을 받았습니다.
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공개 피어 리뷰어: Gabriele Siciliano, University of Pisa, Italy. 추가 파일: 오픈 피어 리뷰 보고서 1.
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For more information:1950477648nn@gmail.com