신경가소성과 뇌 퇴행의 메커니즘: 노화 과정 중 보호 전략 1부
Jun 04, 2024
추상적인
노화는 임신부터 시작하여 사망할 때까지 지속되는 역동적이고 점진적인 과정입니다. 이 과정은 항상성과 형태적, 생화학적, 심리적 변화를 감소시켜 다양한 질병에 대한 개인의 취약성을 증가시킵니다.
나이가 들면서 기억력도 변하는데, 이는 피할 수 없는 일입니다. 그러나 건강한 기억을 유지하고 노화를 늦추는 데 도움이 되는 몇 가지 방법이 있습니다.
첫째, 건강을 유지하는 것이 중요합니다. 더 많이 운동하면 혈액 순환이 향상되고 뇌의 산소와 영양분이 증가하며 기억력이 향상됩니다. 빨리 걷기, 수영 등 건강을 유지하는 데 도움이 되는 유산소 운동을 더 많이 해야 합니다. 동시에, 우리는 식습관에도 주의를 기울여야 합니다. 신선한 야채와 과일을 더 많이 섭취하고 설탕과 지방 섭취를 줄이면 기억력이 향상될 수 있습니다.
둘째, 두뇌를 활동적으로 유지해야 합니다. 이는 더 많이 읽고, 배우고, 새로운 것을 탐구함으로써 달성될 수 있습니다. 새로운 지식과 기술을 지속적으로 학습하면 뇌의 신경망을 자극하고 기억력 향상에 도움이 되며 지능을 향상시킬 수 있습니다. 또한, 우리는 두뇌를 자극하고 기억력을 향상시킬 수 있는 팀 스포츠, 사교 댄스, 자원 봉사 등 일부 사회 활동에 참여할 수도 있습니다.
마지막으로, 삶의 도전과 압박에 적극적으로 대처하는 것도 기억력 향상에 도움이 될 수 있습니다. 적절한 스트레스는 집중력을 유지하는 데 도움이 되어 기억력을 향상시킬 수 있습니다. 우리는 인생의 도전과 압박을 받아들이고 이에 적응하고 극복하는 방법을 배워야 합니다.
정리하자면, 우리는 노화로 인한 기억력 상실을 걱정할 필요가 없습니다. 우리는 건강을 유지하고, 뇌를 활동적으로 유지하고, 도전과 스트레스에 대응함으로써 노화를 지연시키고 기억력을 향상시킬 수 있습니다. 우리의 추억이 더 건강하고 강해질 수 있도록 인생을 긍정적으로 즐기고 열린 마음을 유지합시다. 우리는 기억력을 향상시켜야 한다고 볼 수 있는데, 시스탄체는 기억력 향상이라는 독특한 효능이 많은 전통 한약이기 때문에 시스탄체는 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 시스탄체의 효과는 탄닌산, 다당류, 플라보노이드 배당체 등 포함된 다양한 활성 성분에서 비롯됩니다. 이러한 성분은 여러 가지 방법으로 뇌 건강을 증진할 수 있습니다.
고령화 인구의 증가로 인해 만성퇴행성질환, 중추신경계 장애, 알츠하이머병 등 치매 등의 유병률이 증가하고 있으며, 이는 연령이 주요 위험인자이며, 이로 인해 일상적인 생활지원이 필요한 사람이 늘어나고 있습니다. 생활 활동.
노화에 관한 일부 이론에서는 염증이 염증, 산화, 세포막 손상 및 결과적으로 신경 세포 사멸을 초래하는 세포 노화 및 활성 산소종의 증가로 인해 발생한다고 제안합니다.
또한, 노화 과정 전반에 걸쳐 발생하는 미토콘드리아 돌연변이는 에너지 생산의 변화, 전자 전달의 결핍, 세포사멸 유도를 초래하여 기능 저하를 초래할 수 있습니다.
추가적으로, 세포 노화의 증가와 전염증성 사이토카인의 방출은 신경 세포에 돌이킬 수 없는 손상을 일으킬 수 있습니다. 최근 보고서에서는 신체 운동을 늘리고, 영양을 개선하고, 환경을 강화하여 신경 보호 방어 메커니즘을 활성화함으로써 생활 방식을 바꾸는 것이 중요하다고 지적합니다.
따라서 이 리뷰의 목적은 신경가소성 및 신경세포 사멸과 관련된 다양한 메커니즘에 대한 최신 정보를 다루고, 신경 보호를 개선하고 노화 및 환경 스트레스 요인으로 인한 신경 퇴행을 감소시킬 수 있는 전략을 제공하는 것입니다.
핵심 단어: 세포 노화; 세포 신호전달; 콜린성; 풍부한 환경; 장기간 강화; 신경변성; 신경발생; 신경염증성; 신경세포 사멸, 신경보호; 뉴로트로핀.
소개
신경과학에서 가장 중요한 질문 중 하나는 저산소증, 허혈, 간질성 위기, 저혈당증과 같은 급성 병변 및 주요 신경인지 장애와 같은 만성 사건에 따른 신경 세포 사멸과 관련된 세포 및 분자 사건을 이해하는 것입니다. 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 질환 근위축성 측색 경화증(Rybakowski et al., 2018) 및 파킨슨병은 특정 뉴런의 가역적 파괴와 신경계의 특정 기능의 진행성 및 무능력 상실을 특징으로 하는 병리학이며(Fan et al., 2017) 치매의 주요 원인입니다.
신경퇴행성 질환은 유전적(질병 관련 유전자의 돌연변이) 및 환경적(노화 및 생활 방식의 영향 포함) 상호작용으로 인해 발생합니다(Herrero 및 Morelli, 2017).
이러한 장애는 시냅스 기능 장애, 흥분 독성, 잘못 접힌 단백질 응집, 반응성 산화 종(ROS) 생성, 미토콘드리아 기능 장애, 세포내 칼슘 조절 장애 및 세포 손실과 같은 공통 특징을 공유합니다(Fan et al., 2017).
누적된 DNA 손상 및 노화로 인한 산화 스트레스와 함께 손상된 세포 기능은 단백질 품질 관리 시스템(예: 유비퀴틴화 및 자가포식) 등을 포함한 방어 시스템을 점차 능가하여 세포 사멸(세포사멸)을 증가시킵니다(Hollville et al., 2019).
신경퇴행성 질환의 존재로 인해 자연적인 노화 과정의 일부로 세포 사멸에 다양한 경로가 관여할 가능성이 높습니다. 세포사멸은 세포 자체의 자극이나 자극 독성, 산화 스트레스, 노화 관련 분비 표현형(SASP) 방출을 포함하는 세포 사멸 경로를 활성화하는 독성 인자에 의해 발생할 수 있습니다.
이러한 모든 사건은 노화 과정의 일부로 발생할 수 있지만 생활 방식이 노화 과정을 바꿀 수 있는 방어 메커니즘을 촉발할 수 있다는 것이 이제 분명해졌습니다. 여기에는 신체 여가 활동(Andel et al., 2016), 저칼로리 식단을 기반으로 한 적절한 음식 섭취(Wahl et al., 2016), 환경 자극(Balthazar et al., 2018), 정규 교육을 통해 습득한 인지 예비 수준이 포함됩니다. (Soldan 외, 2017; Balduino 외, 2020).
이러한 전략의 대부분은 노인의 여러 유형의 치매 발병을 지연하거나 예방하기 위한 뇌 예비력을 구축하는 데 효과적인 것으로 입증되었습니다.
이 리뷰에서 우리는 신경가소성 및 신경변성과 관련된 메커니즘과 퇴행성 과정 및 세포 사멸에서 세포 노화의 역할을 설명합니다. 우리는 또한 뇌를 보호하고 노년기 삶의 질을 향상시킬 수 있는 몇 가지 전략의 효과에 대해서도 논의합니다.
검색 전략 및 선택 기준
참고문헌 검색은 미국 국립보건원 산하 국립의학도서관(PubMed.gov)에서 수행되었습니다. 고전적인 정보가 필요한 경우를 제외하고는 2015년부터 2019년 사이의 참고자료를 우선적으로 사용했습니다. 검색기준으로 사용된 키워드는 신경가소성, 신경변성, 신경보호, 뇌노화였습니다.
신경가소성과 세포 생존
신경가소성은 개인의 일생 동안 지속적으로 변화하는 뇌의 능력이며 적응 행동, 학습 및 기억이 계층 구조의 최상위에 위치하여 구조적 변화와 기능을 연결하면서 여러 수준에서 관찰할 수 있습니다.
이 피라미드의 기초는 시냅스, 신경 회로 및 다양한 결합 수준으로 구성된 분자 및 분자 상호 작용으로 구성됩니다(그림 1). 시냅스는 신경계의 화학적 신경전달에 관여하는 주요 구조를 나타내는 신경세포 사이의 특수한 부위입니다.
신경가소성의 기본 원리는 지속적으로 갱신되거나 재창조되는 시냅스 연결의 형태학적 변화이며, 이러한 과정의 평형은 신경 활동에 크게 의존합니다(Jasey and Ward, 2019).
시냅스의 활동 의존적 변화는 신경 가소성 개념의 주요 포인트 중 하나이며 경험으로 인한 엔그램 생성, 시냅스 구조 변화의 물리적 표시에 기반한 학습 및 기억 이론입니다(Jasey and Ward, 2019). 인지 보존을 위한 중요한 사건 기억 강화는 뉴런이 주어진 자극에 대한 반응을 변화시킬 수 있게 하는 세포 및 분자 과정에 기인할 수 있기 때문입니다.
이 현상은 유전자 전사 및 단백질 합성의 변화를 동반하여 장기간에 걸쳐 시냅스의 형태적 및 기능적 변경을 통합할 수 있는 장기 강화(LTP)라는 전기 생리학적 변경을 통해 더 큰 시냅스 효능과 직접적으로 관련됩니다(Petsophonsakul et al., 2017).
신경가소성과 관련된 분자적 사건은 구조적(신경 발생 및 수지상 척추 형성)과 기능적(화학적 매개체 방출, 수용체 민감도 및 시냅스 후 메커니즘 활성화의 변화)로 나눌 수 있습니다(Kulik et al., 2019). 구조적 신경 가소성 과정의 주요 메커니즘 해마 신경발생이다.
이 현상은 증식, 이동, 분화 및 성숙이라는 네 가지 단계로 구성됩니다(Kempermann et al., 2018). 해마, 특히 치아이랑의 과립하 영역에서 발견되는 세포 전구체는 다음과 같습니다(Volianskis et al., 2015). 신경교섬유산 단백질, 증식하는 세포핵항원 및 네스틴과 같은 세포 증식의 중요한 지표를 발현하는 성상교세포의 일종입니다(Kempermannet al., 2018).
세포 분열 과정 후 대부분의 세포는 세포사멸을 겪거나 소교세포에 의해 식균됩니다(Li and Barres, 2018). 살아남은 신경아세포는 세포 증식 관련 단백질 발현을 중단하고 더블코르틴(doublecortin)과 같은 구조 단백질 발현을 시작합니다. 그 순간부터 더블코르틴 발현, 신경 세포 핵단백질, 칼레티닌, 칼빈딘의 연관성이 세포 분화 과정의 특징이 됩니다(Kempermann et al., 2015).
새로 생성된 뉴런은 치상회(thedentate gyrus)의 과립 영역에서 성숙하며 흥분성 글루탐산성 뉴런입니다. 이들 세포의 신경발생은 뇌유래 신경영양인자(BDNF)와 같은 신경영양인자 수준에 의해 조절됩니다. 따라서 BDNF 생산 및 활동을 방해하는 자극은 성인 해마 신경 발생에도 영향을 미칩니다(Zhang et al., 2018).
시냅스 구조 복합체의 이러한 동적 변화는 시냅스 전 말단, 시냅스 후 영역 및 삼자 시냅스로 알려진 성상교세포 사이의 상호작용에 의해 강력하게 조절됩니다. 시냅스 주위 성상세포 과정은 수지상 가시의 안정화 및 성숙에 중요한 역할을 하며 신경가소성의 역학에 영향을 미칩니다(Haroon et al., 2017; Li and Barres, 2018).
성상세포는 신경전달물질(노르에피네프린, 아세틸콜린, 글루타메이트) 방출에 의해 활성화될 수 있는 대사성 및 이온성 수용체를 발현합니다. 이러한 방식으로 성상교세포는 변화하여 시냅스 활동의 강도를 감지하고 조절할 수 있습니다(Verkhratsky 및 Nedergaard, 2018).
성상교세포 내부의 Ca2+ 수준의 증가는 신경 활동에 따라 달라지며 시냅스에서 여러 신경교 전달 물질(ATP 및 글루타메이트)의 방출을 발생시켜 시냅스 활동을 제어하는 다양한 방법을 제공합니다(Rusakov, 2015; Bazargani 및 Attwell, 2016).
또한 성상교세포에는 글루타메이트, 글리신, α-아미노부티르산 수송체가 풍부하여 시냅스 틈에서 이를 제거하고 효소를 통해 이를 전구체로 전환한 다음 시냅스 전 말단에서 활성 전달자로 재전환하는 데 사용됩니다.
따라서 성상교세포는 흥분 독성을 방지하기 위해 시냅스 외 글루타메이트 수준을 낮게 유지하므로 신경 보호에 기여합니다.
이와 관련하여 문헌에서는 성상교세포가 인터루킨 1(IL-1), IL6, 케모카인 CXC 모티프 리간드-1, IL-8, 핵 인자-카파B와 같은 많은 사이토카인 및 케모카인을 분비할 수 있음을 보여줍니다. , 인터페론- -유도 단백질 10, 종양 괴사 인자-,CC 모티프 리간드 케모카인, 대식세포 염증성 단백질 1 알파, 대식세포 이동 억제 인자, 과립구-대식세포 집락 자극 인자로 인해 순환 백혈구가 뇌로 침윤되어 만성 질환을 유발합니다. 소교세포의 혈관주위 활동으로 인해 발생할 수 있는 염증 과정(Lian and Zheng, 2016; Liebner et al., 2018). 염증으로 이어지는 신경교 세포의 지속적인 활성화는 신경퇴행성 질환의 진행과 밀접하게 연관될 수 있는 신경독성 반응일 수 있습니다(Osborn et al., 2016; Kawano et al., 2017).
따라서 허혈, 외상, 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 질환을 포함한 다양한 형태의 손상에 대한 반응으로 성상교세포는 광범위한 세포 및 분자 변화를 수행하여 시냅스 가소성을 적극적으로 조절하는 기능적 변화를 가져옵니다.
기능적 분자 변화 중에서 글루타메이트성 및 콜린성이라는 두 가지 시스템이 두드러집니다. 글루타메이트 시스템에서 N-메틸-D-아스파르트산(NMDA) 수용체는 학습 및 기억과 같은 인지 기능에 관여하는 활동 의존적 시냅스 가소성의 필수 매개체입니다(Volianskis et al., 2015).
NMDA 수용체는 이중 또는 삼중 이성체 구조를 가지며 GluN2 서브유닛과 연관된 두 개의 GluN1 서브유닛 또는 GluN2와 GluN3의 혼합물로 구성되어야 합니다.
해마에는 GluN1-N2A 및 GluN1-N2B 하위 단위가 포함된 이종 구조가 우세합니다. 각 GluN2 하위 단위는 고유한 신호 전달 특성 전달 기능을 제공하므로 NMDAR 하위 단위의 구성이 LTP 또는 장기 우울증(LTD)을 초래한다는 강력한 추측이 있었습니다.
알츠하이머병에서 해마의 고밀도 α-아밀로이드 플라크는 NMDA Glu-N2A 하위 단위를 Glu-N2B(비아칼페인)로 대체하여 SAP-102에 대한 수용체 결합을 촉진하는 것으로 알려져 있으며, 이는 시냅스 외 영역에 대한 높은 이동성을 나타냅니다. 파슨샌드 레이먼드, 2014; 장 외, 2016).
따라서 NMDA-R2B는 재활용을 위해 세포내이입에 의해 내부화되는 대신 신호 전달 경로의 중요한 중심인 시냅스 외 부위로 측면으로 더 집중적으로 확산되어 (카스파제-3를 통해) 세포사멸의 신경 세포 사멸을 초래합니다(Parsons 및 Raymond , 2014; 장 외, 2016; 또한, 문헌에 따르면 고정 단백질 PSD-95는 시냅스 구조 및 형태를 제어할 뿐만 아니라 시냅스 연결과 관련된 세포골격 단백질에 결합합니다(de Wilde et al., 2016). 따라서 시냅스 외부 부위에서 활성 영역으로 수용체를 모집하는 것부터 세포 내 신호 전달 단백질을 수정하는 것까지 시냅스 안정화 및 수용체 교통 조절에 중요합니다.
LTP 조절 및 유도를 위한 콜린성 시스템의 중요성은 시냅스전 뉴런에서 7개의 콜린성 수용체가 위에서 논의한 바와 같이 글루타메이트와 같은 LTP 형성에 관여하는 신경 전달 물질의 합성 및 방출을 유도한다는 것을 보여주는 이전 연구에서 보고되었습니다(Lozada et al., 2012; Haam과 Yakel, 2017) (그림 2).
시냅스 후 뉴런에서 동일한 수용체는 Ca2+/칼모듈린 의존성 단백질 키나제 경로에 작용하며, 여기서 막 유래 Ca{3}} 투과성은 단백질 키나제A 활성화 및 결과적으로 단백질 합성 조절을 담당하는 CREB 인산화를 유도합니다. 학습 중에 유발되는 시냅스 변화를 안정화하는 데 필요합니다(그림 2).
그 활성은 주로 Ser133에서 여러 단백질을 통해 인산화에 의해 조절됩니다. CAMKIV는 칼모듈린 효과기 역할을 하며 특정 수용체 트로포미오신 수용체 키나제 B와 상호작용한 후 성숙한 BDNF와 같은 다양한 단백질의 방출을 증가시킵니다. 시냅스 후 막은 새로운 뉴런의 성장과 분화, 수지상 가지의 성숙과 개선에 관한 주요 기능을 수행합니다(Beeri and Sonnen, 2016; Haamand Yakel, 2017).
이러한 자극은 인테그린-액틴 복합체와 같은 세포골격 단백질을 시냅스후수상돌기에 연결하고, 이 시스템의 변화는 수지상 스피큘의 밀도를 수정합니다(Lei et al., 2016; Kulik et al., 2019).
따라서 축삭과 수상돌기 사이의 접촉이 증가하고 시냅스의 형태학적 및/또는 신경전달 변화로 이어집니다. 알파7 콜린성 니코틴 수용체는 건강한 상태와 질병 상태 모두에서 신경 가소성, 신경 보호 및 기억 회복에 중요한 역할을 합니다. 최근 우리 연구 그룹은 기억 회복 전략으로 신경변성 실험 모델에 이어 주의력 훈련을 실시한 쥐에서 수용체의 약리학적 길항작용이 기억 회복을 방해한다는 사실을 보여주었습니다(TellesLongui et al., 2019).
7 수용체의 활성화는 단백질 키나아제 Akt의 인산화를 증가시킵니다. 수용체는 Janus 키나아제 2를 통해 포스포이노시티드3-키나아제(PI3K)를 활성화할 수 있기 때문에 글리코겐 신타아제 키나아제 3의 불활성화와 인산화의 증가를 초래합니다. Bcl-2, 신경 보호로 이어집니다. PI3K/Akt 경로의 활성화는 BDNF 및 NGF 뉴로트로핀이 각각의 수용체에 결합함으로써 발생할 수도 있습니다.
Akt인산화 및 활성화는 세포 생존, pro-apoptotic Bad 단백질의 억제, ĸĸB 키나제 억제제의 활성화를 가능하게 하여 NF-ĸB 형성을 억제합니다(Lee, 2015).
신경가소성에 대한 BDNF의 참여는 구조적 변화와 시냅스 기능 모두에서 특히 중요합니다(Sasi et al., 2017; Kowianski et al., 2018). 여기서 BDNF는 시냅스 변화와 관련된 단백질의 합성을 긍정적으로 조절합니다(Leal et al., 2015). BDNF의 중요성에 대한 추가 증거는 시냅스전 글루타메이트 작용성 뉴런에 있는 이 신경 자극 호르몬의 존재에서 볼 수 있습니다(Sasi et al., 2017).
BDNF는 바람직하게는 글루타메이트성 뉴런을 형성하는 치아이랑의 신경 발생 과정에 영향을 미치며(Leal et al., 2015; Haam and Yakel, 2017), 구조적 및 기능적 신경 가소성 모두에서의 역할을 더욱 강조합니다.
BDNF가 신경가소성을 담당하는 중요한 역할 외에도 다른 신경영양 호르몬도 이 과정을 조절하여 기여합니다. 그 예로는 글루타메이트 수용체를 조절할 수 있는 인슐린 유사 성장 인자 1(IGF-1)이 있습니다(Dyer et al., 2016).
이 성장 인자는 AMPA 수용체 생존력을 방해하여 클라트린 매개 세포내이입을 촉진하고 IGF-1를 중요한 LTD 조절자로 만듭니다. 또한 IGF-1는 전압 의존성 Ca{{4 }} 채널(Dyer 외, 2016; Herrera 외, 2019).
IGF-1는 또한 PI3K/Akt 경로 활성화에 관여하여 세포 생존 및 신경 보호를 촉진할 수 있는 세포내 연쇄반응을 촉발합니다(Bianchi et al., 2017; Wrigley et al., 2017). 마지막으로 IGF-1는 증가합니다. TRKB 수용체 발현을 통해 BDNF에 대한 결합이 더욱 쉽게 가능해집니다(Li et al., 2013).
신경퇴행의 메커니즘괴사
괴사에 의한 세포 사멸은 활성화되면 면역체계의 작용을 자극하기 때문에 병리학적 과정을 특징으로 합니다. 이러한 유형의 사망은 저산소증, 허혈, 중독, 약물 남용 및 이웃 세포의 자가면역 반응과 같은 극단적인 조건에서 촉발될 수 있습니다(Vanden Berghe et al., 2014; Zhang et al., 2017).
원형질막이 손상되어 세포 보호가 상실되고 세포질 및 미토콘드리아 부피가 증가하며 세포 내 내용물의 유출이 발생합니다(Lalaoui et al., 2015).
세포 구성의 이러한 변화는 림프구, 대식세포, ILS 및 전사 인자(TNF)와 같은 면역체계 인자의 활성화와 함께 염증 반응을 생성합니다(Zhang et al., 2017).
또한 이 시스템의 활성화는 주변 세포와 환경에도 영향을 미쳐 연쇄사멸을 유발할 수 있습니다.
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