섬유근육통 환자 치료의 보조제로서의 멜라토닌 1부
Oct 07, 2023
추상적인:섬유근통증후군(FMS)은 피로, 수면 장애, 불안, 우울증, 집중력 부족, 신경인지 장애 등을 동반하는 만성 광범위 통증 증후군입니다. 현재 사용 가능한 약물은 이러한 증상에 대해 완전히 성공하지 못하고 종종 여러 가지 부작용이 있기 때문에 많은 과학자들이 비약리학적 치료법을 찾는 작업에 착수했습니다. FMS 관련 증상의 대부분은 내인성 멜라토닌의 변화된 패턴과 관련이 있는 것으로 제안되었습니다. 멜라토닌은 일주기 리듬, 통증, 기분, 산화 및 면역 조절 균형을 포함한 여러 생리적 과정의 조절에 관여합니다. 예비 임상 연구에서는 FMS 환자에게 다양한 용량의 멜라토닌을 투여하면 통증 수준을 줄이고 기분 및 수면 장애를 개선할 수 있다고 제안했습니다. 또한 멜라토닌 섭취 후 총 항산화 능력, 6-설파톡시멜라토닌 및 소변 코르티솔 수치, 기타 생물학적 매개변수가 개선됩니다. 최근 조사에서는 이 증후군의 병인 발생에 따라 미토콘드리아 항상성에 관여하는 특정 단백질을 살펴봄으로써 미토콘드리아 기능 장애, 산화 스트레스 및 FMS 사이의 병태생리학적 관계를 제안했습니다. 이러한 개선은 FMS 환자의 삶의 질에 긍정적인 영향을 미치며, 멜라토닌을 보조 보조제로 사용하는 것이 이 증후군 관리를 위한 성공적인 전략이 될 수 있음을 시사합니다.
Cistanche는 항피로 및 체력 강화제 역할을 할 수 있으며 실험 연구에 따르면 Cistanche tubeulosa 달임은 체중을 견디는 수영 쥐에서 손상된 간 간세포 및 내피 세포를 효과적으로 보호하고 NOS3 발현을 상향 조절하며 간 글리코겐을 촉진할 수 있는 것으로 나타났습니다. 합성하여 항피로 효능을 발휘합니다. 페닐에타노이드 글리코시드가 풍부한 Cistanche tubeulosa 추출물은 ICR 생쥐의 혈청 크레아틴 키나제, 젖산 탈수소효소 및 젖산 수치를 크게 감소시키고 헤모글로빈(HB) 및 포도당 수치를 증가시킬 수 있으며, 이는 근육 손상을 감소시켜 항피로 역할을 할 수 있습니다. 생쥐의 에너지 저장을 위한 젖산 농축을 지연시키는 것입니다. 복합 Cistanche Tubulosa 정제는 쥐의 체중 부하 수영 시간을 유의하게 연장하고 간 글리코겐 보유량을 증가시키며 운동 후 혈청 요소 수치를 감소시켜 항피로 효과를 나타냈습니다. 시스탄치스 달임은 운동하는 쥐의 지구력을 향상시키고 피로 해소를 촉진할 수 있으며, 부하 운동 후 혈청 크레아틴 키나아제의 상승을 감소시키고 운동 후 쥐의 골격근 미세구조를 정상으로 유지하는 효과가 있음을 나타냅니다. 체력 강화 및 피로 회복 효과가 있습니다. Cistanchis는 또한 아질산염에 중독된 쥐의 생존 시간을 크게 연장하고 저산소증과 피로에 대한 내성을 강화했습니다.
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키워드:항산화제; 항산화 능력; 섬유근육통; 멜라토닌; 잠
1. 소개
병리학적 실체로서 섬유근육통(FMS)의 역사는 상당히 최근입니다. 19세기에는 섬유염, 결절성 섬유근염, 심인성 류머티즘으로 알려졌으며, 1970년대가 되어서야 완전한 임상적 설명이 이루어졌습니다. 1992년에 세계보건기구(WHO)에 의해 인정되었고, 1994년에는 국제 통증 연구 협회에 의해 코드 X33.X8a로 인정되었습니다. FMS는 이제 WHO 질병 및 건강 관련 문제에 대한 국제 통계 분류의 10차 개정판에 '다른 곳에서 지정되지 않은 기타 연조직 장애'[1,2]의 일부로 진단으로 포함되었습니다. 공통적인 임상적 표현과 다양한 증상 강도를 갖는 다양한 장애입니다[3].
FMS의 유병률은 세계 인구의 2~8%, 스페인의 2.4%로 추산됩니다[2]. FMS는 어느 연령에서나 발생할 수 있지만 일반적으로 20세에서 50세 사이에 나타나며, 어린 시절에도 발견됩니다. FMS는 남성보다 여성에서 발생률이 더 높으며 비율은 10:1입니다[2]. 낮은 교육 수준과 사회 경제적 수준은 질병 발병의 위험 요소로 간주됩니다. 두통이나 편두통, 만성 피로 증후군, 과민성 대장 증후군과 같은 동반 질환의 존재는 FMS에서 매우 흔합니다[1].
미국 류마티스 학회(ACR)의 1990년 기준을 충족하는 인구 기반 조사에서 확인된 환자 중 12-28%만이 FMS로 진단되었습니다[1]. 섬유근육통의 진단은 환자가 언급하는 증상(다른 변화 없이 신체의 특정 지점에 압력을 가할 때 나타나는 통증)을 탐색할 때 의사가 기록하는 압통점의 발견을 고려하여 90년대에 제안되었습니다. 그러나 2010년에는 환자가 제공한 두 가지 설문지인 일반 통증 지수(WPI)와 증상의 심각도 척도(SS-Score)가 새로운 진단 기준으로 제안되었습니다[3]. . 모든 것을 고려하여 대부분의 연구는 병인학에서 증상 관리로 초점을 옮겼습니다.
최근 여러 연구에서 산화 스트레스가 FMS의 병태생리학에 관여한다는 사실이 밝혀졌습니다[4,5]. FMS 환자의 경우 혈장 지질 과산화 수준이 감소하는데, 이는 세포 내 활성산소종(ROS) 생성을 반영합니다[6]. 카르보닐화 단백질의 수준도 ROS에 의해 유발된 막 손상의 최종 산물만큼 높습니다[7,8]. 그러나 총 항산화 능력 또는 카탈라아제나 슈퍼옥사이드 디스뮤타아제와 같은 항산화 효소의 감소도 관찰되었으며, 이는 독성 중금속의 혈장 수준과 산화 스트레스 지표가 있는 필수 금속 사이의 연관성이 있기 때문입니다[10 ]. 미토콘드리아 결합 해제 단백질에 영향을 주어 호흡 사슬 기능 장애를 유발하는 조효소 Q10(CoQ10)의 혈장 분포 변화와 단핵 세포의 ROS 생성 수준이 FMS 환자에서도 입증되었습니다[11].
ROS는 FMS의 중요한 증상인 통증의 원인에 관여합니다[12]. 미토콘드리아 기능 장애와 산화 스트레스 사이의 병태생리학적 연관성은 아직 알려져 있지 않지만, FMS의 병인은 그것과 일치할 것입니다[13]. 미토콘드리아 융합을 매개하는 외부 미토콘드리아 막 단백질인 미토푸신 2(Mfn2)의 손실은 CoQ10의 고갈, 미토콘드리아 투과성 전이 공극의 변화 및 ROS 생성을 유발하는 것으로 여러 연구에서 제안되었습니다[17]. 또한 CoQ10은 FMS 환자의 세로토닌 수치와 우울증 증상을 조절합니다 [18]. 최적의 미토콘드리아 호흡 사슬 성능을 위해 CoQ10을 조절하는 데 있어 Mfn2의 역할은 불분명하지만, 미토콘드리아 CoQ10 생산에 필요한 테르페노이드 생합성 경로를 유지하는 데 있어 Mfn2의 놀랍고 새로운 역할이 밝혀졌습니다[17]. 또한, 다른 연구에서는 peroxisome proliferator-activated 수용체 감마 보조활성화인자-1알파(PGC-1) 신호 전달 경로가 Mfn2 유전자 및 단백질 발현을 조절할 수 있음을 보여주었습니다[19].
FMS는 원인이 알려지지 않은 만성 질환으로 정의되며 정확한 분류나 진단을 위한 구체적인 검사가 없는 다양한 증후군의 일부입니다. 이는 환자의 삶의 질에 큰 영향을 미치며, 어떤 경우에는 장애가 되는 상황이기도 합니다[2,20]. 이 증후군은 정신신체 장애로 간주되어 왔지만 최근 연구에서는 FMS가 뇌 수준의 통증 조절 장애이므로 중추 감작 증후군으로 분류될 수 있다고 제안합니다[2]. FMS는 증상이 다양하고 원인이 아직 알려지지 않은 매우 복잡한 증후군이므로 약리학적 치료는 일반적으로 불안과 통증 완화, 환자의 기분/감정 상태 향상, 야간 수면 장애 및/또는 불면증 퇴치에 중점을 둡니다. . 계절성 정서, 양극성 우울증, 주요 우울증과 같은 여러 기분 장애에서는 수면 장애와 일주기 리듬이 핵심 증상입니다[21]. 주로 송과선에서 합성되는 신경호르몬인 멜라토닌은 일주기 패턴으로 밤에 최고 수준에 도달하고 시교차상핵의 제어를 받습니다[22]. 일주기 리듬과 수면의 지표이자 조절자입니다[21]. 기분 장애 환자에서 멜라토닌 합성과 MT1 및 MT2 수용체 발현의 변화가 보고되었습니다. 예를 들어 MT1 수용체는 불안 유사 및 강박 유사 행동과 관련이 있고 MT2 멜라토닌 수용체는 우울증-유사 행동과 관련이 있습니다. 행동과 유사하며 주요 우울증의 병리학에서 역할을 할 수 있습니다 [21,23]. FMS에 사용되는 약물로는 항우울제, 항염증제, 근육이완제, 수면진정제 등이 있습니다. 여러 약물(밀나시프람 + 프레가발린 또는 파라세타몰 + 트라마돌)을 결합한 연구는 질병의 증상을 개선했습니다[24,25]. 멜라토닌 단독으로 또는 항우울제와 함께 사용하면 섬유근육통의 내인성 통증 조절 시스템을 수정하는 데 관여할 수 있습니다[26]. 이러한 전략 중 하나는 멜라토닌 수용체를 표적으로 삼는 것입니다. 멜라토닌은 우울 상태에서 교란되는 것으로 알려진 일주기 리듬을 동기화하는 데 중요한 역할을 하므로 FMS에 대한 치료 접근 방식에서도 고려될 수 있습니다[27,28].
2. 섬유근육통에서 멜라토닌의 역할
멜라토닌은 동물, 식물, 심지어 단세포 유기체에 존재하는 아미노산 L-트립토판으로부터 합성된 저분자량 인돌라민(N-아세틸{3}}메톡시트립타민)입니다. 멜라토닌은 송과선의 주요 세포인 송과세포에서 생산되며 포유동물에서는 주변광을 통해 조절됩니다. 단순한 구조에도 불구하고 멜라토닌은 강력한 내인성 항산화제입니다[29]. 또한 생식 조절[30], 면역 조절[31], 생물학적 리듬[32]에 관여하고 기분을 개선하며[33] 항염증 효과를 가지고 있습니다[34,35].
2.1. 멜라토닌의 수용체 매개 효과와 섬유근육통에의 관련
멜라토닌의 많은 작용은 G 단백질 결합 수용체인 MT1과 MT2에 의해 매개됩니다. 또한 멜라토닌은 이전에 MT3 수용체로 정의된 퀴논 환원효소 II 효소에 결합하는 것으로 알려져 있습니다. 기능적으로 MT1과 MT2는 독특한 생리학적 역할을 가지고 있습니다. 예를 들어, MT1은 멜라토닌 조절 심장 혈관 수축을 매개하는 반면[36,37], MT2 활성화는 심장 혈관을 확장하고 염증 반응과 면역 반응을 조절합니다[38]. 보다 최근의 연구에서는 대부분의 시계 유전자의 발현이 MT1 녹아웃 마우스의 뇌하수체에서 감소하지만 MT2 녹아웃 마우스에서는 감소하지 않기 때문에 MT1이 생물학적 시계 관련 유전자 발현을 조절할 수도 있음을 보여주었습니다[39]. 멜라토닌은 레티노이드 관련 고아 핵 호르몬 수용체 계열에 대한 천연 리간드 역할을 합니다[40,41]. 면역조절 효과와 일주기 효과의 일부는 인간 B 세포주에서 5-리폭시게나제 mRNA 발현을 억제하는 핵 수용체의 멜라토닌 활성화를 통해 부분적으로 매개됩니다[42]. 또한, 멜라토닌은 2차 메신저 신호 전달에 참여하는 칼모듈린(calmodulin)과 같은 세포내 단백질에 결합하여 활성화될 수 있습니다. 이는 Ca2+[43]에 대한 칼모듈린 결합을 직접적으로 길항합니다. 마지막으로, 멜라토닌은 허혈/재관류, 염증, 이온화 방사선 및 미토콘드리아 독소와 같은 자유 라디칼 및 관련 반응물과 관련된 다양한 병리학적 조건에서 광범위하게 조사된 중요한 항산화 효과를 가지고 있습니다[44,45]. 멜라토닌은 또한 비효소적 전자 기증 과정을 통해 자유 라디칼 제거를 강화시키는 것으로 제안되었습니다[46,47].
2.2. FMS의 통증과 관련된 멜라토닌과 수용체의 상호 작용
멜라토닌 분비와 통증 인식은 모두 일주기 리듬을 따르기 때문에 많은 연구자들은 멜라토닌이 생리적 조건 하에서 통증 조절에 중요한 역할을 한다는 것을 확인했습니다[48,49]. 예를 들어, 멜라토닌 MT2 수용체 작용제는 항이질통 효과, 즉 비독성 자극에 대한 통증 반응을 발휘하기 위해 뮤오피오이드 수용체(MOR) 활성화가 필요합니다. 이는 수도주위 회색의 하행 항통각 수용체 경로 조절을 통해 MOR 및 MT2 수용체를 포함합니다. 뇌간의 [50,51].
-엔돌핀, 감마-아미노부티르산(GABA) 수용체, 산화질소(NO)-아르기닌 경로 및 오피오이드 1 수용체는 모두 멜라토닌 매개 진통 작용에 관여할 수 있습니다. 멜라토닌은 GABA 수용체의 기능을 조절하여[52] GABA 농도를 50% 증가시킬 수 있습니다[53]. 멜라토닌은 뇌하수체에서 알파엔돌핀의 방출을 증가시키며, 그 길항제는 멜라토닌에 의해 유도된 항침해 효과를 억제할 수도 있습니다[54,55]. 더욱이, 멜라토닌 유발 장기 진통은 날록손에 의해 길항될 수 있습니다[56]. MOR mRNA의 발현은 일주기 패턴을 따르며, MOR은 늦은 빛 단계에서 더 많이 표현되고 어두운 단계에서는 덜 표현됩니다. MT2-/- 녹아웃 마우스에서 MT2 내인성 톤의 부족은 입쪽 복내측 수질(RVM)에서 증가된 Penk mRNA 발현을 통해 신경 보상 메커니즘을 활성화할 수 있으며, 이는 통증의 조절. 이러한 발견은 MT2 수용체가 특히 MT2가 뇌에 더 풍부한 비활성 단계(낮) 동안 통각에 특정 역할을 한다는 가설을 확증할 수 있습니다. 따라서 MT2-/-의 밤 동안 증가된 민감도는 하행 항침해수용 경로의 이러한 영역에서 MOR의 희소한 가용성과 관련이 있을 수 있습니다[57]. 멜라토닌은 아마도 유도성 NO 합성효소에 의한 NO 생성과 NO-환형 GMP의 신호 전달을 차단함으로써 염증성 통증을 감소시키는 것으로 밝혀졌습니다[58,59]. 멜라토닌은 또한 중추신경계와 척수의 등쪽에 위치한 벤조디아제핀성, 무스카린성, 니코틴성, 세로토닌성, 1 및 2 아드레날린 수용체와 상호작용하여 진통 활성을 중재할 수 있습니다. 항침해 효과는 시그마 시스템, 도파민 수용체 및 글루타메이트 수용체(NMDA 유형)에 영향을 주어 생성될 수도 있습니다[60,61]. 진통제 및 항불안제로서의 멜라토닌의 효능은 다양한 통증 동물 모델에서 입증되었으며, 이는 다양한 조건에서 치료 용도로 사용되며, 이는 중등도 만성 통증[62], 염증[63] 치료에 임상적 유용성을 시사합니다. 계절성 정서 장애 및 수면 장애 [64]. 또한 멜라토닌은 혈소판 응집의 생리적 과정과 ATP 및 세로토닌의 방출을 억제하여[65] 멜라토닌에 대한 인간 혈소판의 민감도에 야간 변화를 나타냅니다[66]. 혈소판 활동에 대한 멜라토닌의 최대 효과는 멜라토닌 농도의 최고점에 선행합니다[65]. 섬유근육통에서 피브리노겐의 더 높은 발현과 혈소판 분포의 변화가 보고되었습니다[67].
2.3. FMS의 일주기 리듬 변경 개선에 멜라토닌이 미치는 영향
멜라토닌은 일주기 리듬 동기화에 관여하고 결과적으로 피로 및 수면-각성 리듬 조절에 관여합니다[68]. 또한 내인성 통증 억제 메커니즘과 기분을 증가시킵니다. 결과적으로, 멜라토닌 가용성에 의해 유지되는 생리학적 과정은 인지 장애, 피로, 지속적인 통증 및 수면 장애를 포함한 FMS의 임상 증상에 매우 중요합니다. 멜라토닌의 전구체인 세로토닌과 트립토판의 낮은 수치는 FMS 환자의 다양한 증상과 연관되어 있으며, 이는 멜라토닌이 FMS의 병인에 역할을 할 수 있다는 결론으로 이어집니다[1,69].
여러 연구에서 멜라토닌의 일주기 능력과 수면-각성 주기에 미치는 영향을 기반으로 다양한 관점에서 질병을 분석했지만[70-74], Zannette et al. FMS 환자의 인돌라민을 평가하기 위해 이중 맹검 무작위 대조 시험을 설계했습니다 [26].
수면다원검사는 수면 평가의 '최적 표준'이지만, 수면-각성 행동을 평가하고 움직임에 대한 데이터를 수집하기 위해 25년 이상 활동이 사용되어 왔습니다[75-78]. 미국 수면 장애 협회(American Sleep Disorders Association)는 수면 연구 및 수면 의학의 특정 영역을 평가하는 유효한 방법으로 정확도가 86%인 활동의 사용을 확립했습니다[79]. 따라서 FMS 분야에서는 많은 연구자들이 이 방법을 사용하고 있으며[80-82].
일부 연구에서는 높은 비율의 FMS 환자에서 조기 각성, 불면증, 회복 불가능한 수면, 수면의 질 저하 등의 수면-각성 장애가 전구체인 트립토판 및 세로토닌 생산의 결함으로 인해 발생할 수 있음을 보여주었습니다. 멜라토닌 [84], 이는 밤 동안 멜라토닌의 낮은 합성을 설명할 수 있습니다. 종단적 위약 대조 설계[77]에서, 수면의 시간생물학적 매개변수를 평가한 후, 멜라토닌의 가장 효과적인 복용량(향상된 매개변수의 총 수 측면에서)은 10일 동안 6~15mg 범위였습니다. 하루 15mg의 멜라토닌을 투여했을 때 분석된 7가지 수면 매개변수 중 6가지(가정 수면, 부동성, 실제 수면 시간, 수면 효율, 수면 잠복기, 총 야간 활동)에서 개선이 나타났습니다[77]. 그럼에도 불구하고 두 가지 예비 연구에서는 30일 동안 하루 3mg, 10일 동안 하루 6mg의 멜라토닌을 섭취하면 수면 장애가 개선되는 것으로 나타났습니다[85,86]. 결과적으로, 연구들 사이에서 발견된 차이는 환자의 임상 프로필 및 실험 설계 또는 치료 기간(30-60일 대 10일)의 차이와 연관될 수 있습니다. 표 1은 이러한 연구를 요약한 것입니다.
활동을 통해 얻은 결과는 PSQI(Pittsburgh Sleep Quality Index)를 이용한 주관적 수면 분석을 통해 확인한 결과입니다. 이 설문지는 수면의 질과 장애를 측정하는 데 널리 사용됩니다[88-90]. 이 설문지의 스페인어 버전은 스페인 FMS 환자의 수면 질에 대한 주관적 인식을 측정하기 위한 효과적인 도구입니다[90]. Castañoet al. 10~15일 동안 6 mg의 멜라토닌을 복용한 후 환자의 수면의 질에 대한 인식이 긍정적인 것으로 나타났으며[77,78], 다른 연구에서도 이에 동의하였다[87]. 멜라토닌 복용량이 증가할수록 야간 휴식이 증가하는 측면에서 더 좋은 결과가 관찰되었습니다.
중요한 것은 활동별 수면의 질과 PSQI를 평가한 후 얻은 결과의 차이는 멜라토닌이 통증 경로에 관여할 뿐만 아니라 시간생리학적 화학물질 역할을 하기 때문일 수 있습니다. FMS 환자의 멜라토닌 수치는 어두운 시간 동안 분비가 낮아지고 낮 동안 분비가 증가하여 변경됩니다 [91]. 멜라토닌 분비의 변화는 일주기 리듬과 수면 구조를 변화시켜 우울증 증상, 피로, 통증을 악화시키는 동시에 이를 조절하는 능력을 가릴 수 있습니다[92].
2.4. FMS의 통증 및 수면의 질에 대한 멜라토닌의 영향
멜라토닌은 진통제, 항불안제 및 시간 조절 특성으로 인해 FMS의 잠재적인 치료법으로 제안되었습니다[33,52,84,85]. 이전에 멜라토닌은 플루옥세틴을 사용한 표준 항우울제 치료와 함께 서방형 방식으로 사용될 때 주요 우울증 장애의 수면 장애 치료에 효과적이었습니다 [93]. 한편, MT1/MT2 수용체에 대한 선택성이 높고 특히 아편유사제와 같은 다른 수용체에 대한 친화력이 낮은 라멜테온은 범불안장애의 불면증 증상에 유용했습니다[94]. 일주기성 요소가 있는 겨울 우울증과 같은 계절성 정서 장애(SAD)에서도 밝은 아침 빛과 함께 오후에 멜라토닌 투여를 권장하는 이유는 일주기성 리듬 장애로 인한 수면 변화 치료뿐만 아니라 항우울제 효과 [95]. 비계절성 우울증뿐만 아니라 기타 수면 및 정신 질환에서 멜라토닌의 치료 적응증을 평가하기 위한 새로운 연구를 제안하는 것이 합리적으로 보입니다. FMS에 보조제. FMS의 멜라토닌 치료는 일주기 리듬 동기화를 조절하고 통증 경로 및/또는 통증을 지배하는 신호 분자의 양에 직접 영향을 미쳐 증상을 개선할 수 있습니다[24,49,77,78]. 멜라토닌이 FMS 환자의 통증을 개선할 수 있다면 수면의 질이 향상될 가능성이 높습니다. 따라서 이 측면을 명확히 하기 위해서는 더 많은 무작위 대조 시험이 필요합니다.
임상에서 흔히 사용되는 통증 수치 척도에 따르면, 멜라토닌을 3mg/일부터 15mg/일까지 10일 동안 다양한 용량으로 섭취한 후 환자가 인지하는 통증의 강도가 현저히 감소한 것으로 나타났습니다. 용량 의존적 효과를 얻는다[78]. 따라서 통증의 감소는 야간 혈장 멜라토닌을 정확하게 반영하는 멜라토닌의 주요 소변 대사산물인 소변 6-설파톡시멜라토닌(aMT{6}}s)으로 간접적으로 측정되는 순환 멜라토닌의 증가와 관련될 수 있습니다. ]. 멜라토닌의 진통 효과는 FMS 환자에서 확인되었지만 치료 기간은 더 길었습니다: 30일 동안 하루 3mg [85]; 8주 동안 5mg/일 [86]; 6주 동안 하루 10mg을 투여했습니다[26].
통각 증가는 FMS 환자의 멜라토닌 생산 변화와 연관될 수 있으며, 이는 임상적으로 통각과민 및/또는 이질통으로 나타날 수 있습니다[60,84,91]. 멜라토닌과 플루옥세틴[87] 또는 아미트립틸린[26]을 사용한 병용 요법 시험은 FMS 치료에서 멜라토닌의 효능에 대한 추가 증거를 제공했으며 다른 병용 약물에 대한 추가 연구의 필요성을 강화했습니다. 그러나 최적의 대안을 결정하기에는 병용요법에 대한 데이터가 부족하며 FMS에서 이러한 가능성을 결정하기 위해서는 더 많은 연구가 필요합니다 [12].
2.5. 섬유근육통 증상에서 멜라토닌과 코티솔의 관계
시각적 아날로그 척도(VAS)에서 얻은 점수로 결정된 FMS 환자의 기분 및 신체 상태 개선에 대한 인식은 기본 상태에 비해 멜라토닌(15mg) 투여 후 증가했습니다[78]. 멜라토닌과 코티솔은 기분 조절, 통증 및 불안 조절에 관여합니다 [33,91,97]. 기분에 미치는 영향은 적어도 부분적으로는 멜라토닌 섭취에 기인할 수 있습니다. 일반적으로 FMS 환자는 통증에 대한 인식과 증상의 신체화를 증가시키는 데 기여하는 높은 수준의 불안과 우울 증상을 나타내며 삶의 질에 큰 영향을 미칩니다[98]. 멜라토닌을 3 mg/일에서 15 mg/일로 투여한 후 피험자가 일시적으로 느끼는 불안인 '상태불안'은 기준시점에 피험자가 제시한 불안에 비해 감소하였다[77]. 그러나 '특성불안', 즉 대상의 잠재된 특성으로 간주되는 불안은 수정되지 않았다. 이 환자들의 멜라토닌 섭취는 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축의 불균형을 보상하는 데 기여했으며[99], 이는 스트레스와 불안 수준에도 영향을 미칩니다[100,101].
FMS 환자의 경우 멜라토닌 분비 패턴뿐만 아니라 세로토닌 및 코티솔 패턴에서도 변화가 발견되었습니다[28]. 생리학적 수준에서 건강한 사람의 경우 주간 멜라토닌 농도는 낮고 코티솔 수치는 높으며, 밤에는 그 반대도 마찬가지입니다. FMS 환자의 경우 이 관계가 역전되어 일반적으로 낮 동안 코티솔 수치가 비정상적으로 낮습니다. 따라서 이들 환자의 멜라토닌 치료는 HPA 축의 불균형을 보상하는 데 기여했을 수 있습니다. 최근 멜라토닌(10일 동안 9~15mg)은 용량 의존적으로 요중 코티솔 농도를 감소시켰습니다[78]. 코티솔 샘플 수집 방법의 다양성과 수집 시간의 차이로 인해 FMS 환자의 코티솔 수치에 대해서는 여전히 의견 차이가 있지만 FMS 환자의 HPA 축에는 조절 장애가 있습니다 [102-106]. 아침 첫 배뇨에서 코티솔 수치를 측정하면 전날 밤에 가졌던 수치가 결정됩니다. 소변 및 혈청 코티솔 수치를 평가한 결과, 대조군에 비해 FMS 환자에서 아침에 더 낮은 수치가 얻어졌습니다[107,108]. 반면에 Mahdi et al. (2011)은 밤에 혈청 코티솔 농도가 상승한 것을 발견했습니다[28]. Castañoet al. 멜라토닌 투여 후 불안 수준, 기분, 통증 및 삶의 질이 개선되는 것을 관찰했습니다[78]. 멜라토닌은 코티솔 분비에 억제 효과를 발휘하기 때문에[109], 두 가지 변경된 수준을 모두 회복하면 만성 장애를 개선할 수 있다는 것이 타당해 보입니다. 밤에 멜라토닌을 투여하면 아침에 코티솔 수치가 낮다는 데이터가 나타나며, 이는 외인성 멜라토닌 투여가 이들 환자의 밤에 비정상적으로 높은 코티솔 수치를 감소시키는 데 기여했음을 의미하므로 유망한 결과로 간주될 수 있습니다. .
대안으로, 이 질병에 대한 적절한 치료의 효과를 결정하려면 불안, 감정 상태, 통증 및/또는 수면 측면에서 얻은 이점뿐만 아니라 이것이 환자의 삶의 질에 미치는 영향도 평가해야 합니다. 인내심 있는. 이러한 의미에서 섬유근육통 영향 설문지(FIQ)가 가장 널리 사용됩니다. Castañoet al. 멜라토닌 9, 12, 15mg을 투여하면 FIQ 점수가 향상되는 것으로 나타났습니다[78]. 특히, 멜라토닌의 유익한 효과를 관찰하려면 짧은 기간(각 용량당 단 10일)이 필요했습니다. De Zanetteet al. [26]은 6주 동안 매일 10mg의 멜라토닌을 섭취하면 FIQ 점수도 향상된다는 사실을 입증했습니다. 다른 저자들은 낮은 용량의 멜라토닌(예: 5mg/일)을 사용하면 총 FIQ 점수가 크게 감소하는 것을 발견했지만 더 긴 투여 기간(8주)이 필요했습니다[86].
SF-36 설문지(SF-36)는 건강과 관련된 삶의 질에 대한 정보를 제공하고 이를 다양한 차원(신체 기능, 사회적 기능, 역할-신체, 역할-정서, 활력, 신체 통증)으로 분류합니다. , 정신 건강 및 일반 건강). 10일 동안 하루 9mg의 멜라토닌 투여는 SF에서 평가한 8가지 측면 중 4가지 측면을 개선하는 것으로 나타났습니다-36. 10일 동안 하루 15mg을 투여한 후 평가된 모든 차원이 눈에 띄게 개선되었습니다. 즉, 모든 환자들이 자신의 정서적, 건강상태, 사회적 관계, 활력이 향상되었다고 선언하였다[78]. 여러 설문지의 결과가 표 2에 요약되어 있습니다.
강력한 염증 억제제로서 글루코코르티코이드는 섬유근육통에 치료 효과가 있는 것으로 간주될 수 있습니다. 주요 임상 특징(피로 및 통증)은 글루코코르티코이드 농도의 감소보다는 글루코코르티코이드 수용체 신호 전달 경로의 장애와 관련이 있습니다. 글루코코르티코이드 민감도의 감소는 피로 빈도의 증가를 동반하기 때문입니다[110]. 무엇보다도 피로, 통증, 두통, 뇌 혼미, 기분, 수면 장애 등은 코로나19 이후-19 환자가 흔히 경험하는 증상입니다. 이러한 증상은 중추 감작의 징후로 간주될 수 있습니다[111]. 피로는 중추 감작 관련 질환의 핵심 증상 중 하나입니다[112]. 이는 중추 감작이 만성 통증 환자 및 코로나19 이후 질환 환자의 근본적인 공통 병인일 수 있다는 가설로 이어집니다.[113] . 뇌척수염/만성피로증후군, FMS, 포스트 코로나 증후군 사이의 유사성으로 인해 일반적인 병원성 기전이 제시됩니다[114].
섬유근육통에서는 염증성 사이토카인과 염증성 사이토카인 사이의 균형이 파괴되어 염증성 사이토카인이 선호되는 것으로 제안됩니다. 사이토카인은 면역 세포(단핵구, T 세포 및 대식세포)와 비면역 세포(슈완 세포, 섬유아세포, 미세아교세포 및 성상교세포) 모두에서 방출됩니다[115,116]. 여러 유전자 변이가 FMS의 사이토카인 방출 및 염증 상태와 연관되어 있는 것으로 추정됩니다[117-119].
2.6. FMS에서 멜라토닌과 그 중요한 항산화 역할
산화 능력의 감소는 FMS의 병태생리학에 관여하는 것으로 제안되었습니다[120,121]. 이 질병에서는 산화제/항산화제 균형이 중요할 수 있습니다. FMS 환자의 혈청에서 측정된 총 요로 항산화 능력은 멜라토닌 용량을 9, 12, 15mg/일로 10일 동안 증가시켰으며 용량 의존적 효과를 나타냈습니다[77]. 멜라토닌의 잘 알려진 항산화 특성을 고려하면, 이러한 효과는 이들 환자의 순환 멜라토닌 농도 증가에 기인할 수 있습니다. 가장 큰 항산화 효과는 aMT{9}} 수준의 가장 큰 증가와 동시에 나타났습니다[77].
또한, 멜라토닌 결합 부위 MT3를 포유류 뇌에 존재하는 추정 "수용체"인 퀴논 환원효소 QR2(NQO2)[122]로 식별하는 것에 대한 관심이 증가하고 있습니다. 이러한 방식으로, 이 발견은 중앙 및 말초 햄스터 조직 모두에서 결합 부위 관찰[122]과 등온 적정 열량측정법[123]을 통해, 그리고 인간 효소 NQO2와 멜라토닌의 공결정화를 통해[124,125] , 는 두 개의 멜라토닌 G 결합 수용체인 MT1 및 MT2와 비교하여 원래의 결합 프로필과 리간드 교환의 매우 빠른 동역학을 구성합니다[122]. QR2의 산화환원 특성은 멜라토닌의 항산화 기능에 대한 초기 효소 조사 방법을 강조합니다. 이 효소는 MT1, MT2 및 트랜스퍼라제 아릴알킬아민 N-아세틸트랜스퍼라제에 이어 멜라토닌 작용의 여러 측면을 탐구하는 네 번째 분자 표적입니다. 멜라토닌 생합성을 조절합니다 [122]. QR2를 억제하는 MT3 바인더의 가능한 용량은 여러 주요 병리학적 상태, 특히 QR{22}}의존 산소종 생성과 관련될 수 있으며 이에 대한 추가 조사가 필요합니다. 100μM 이상의 약리학적 멜라토닌 농도는 이전에 명명된 미토콘드리아 복합체 I로 간주되며 NADH: 유비퀴논 산화환원효소라고도 하는 QR2 활성을 억제할 수 있다고 제안되었습니다[126]. 따라서 산화 스트레스로 인한 미토콘드리아 기능 장애에서 MT3/QR2의 잠재적인 역할은 FMS의 병인에 관여할 수 있습니다.
2.7. FMS의 산화 스트레스와 신경염증
섬유근육통은 주된 병원성 메커니즘이 뇌 수준에서 통증 조절의 변화이기 때문에 중추 감작 증후군으로 간주될 수 있습니다[127]. 신경 세포는 활성산소종 공격과 지질 과산화에 취약합니다. 여러 연구에서 FMS에서 산화 스트레스 지표의 수준이 증가한 것으로 나타났습니다 [128,129]. 미토콘드리아 기능 장애, 생체 에너지 손상 및 항산화 효소 수치 감소는 FMS의 산화 스트레스 및 염증의 기본 요인으로 간주됩니다. 뇌척수액의 사이토카인 및 신경 영양 인자의 증가된 수준에 의해 유발되는 중추 신경염증과 중추 감작은 FMS와 밀접하게 연결되어 있습니다[129]. 물질 P, 뇌 유래 신경 영양 인자, 글루타메이트, 신경 성장 인자 및 여러 염증 매개체는 신경 염증을 유발하는 전 염증성 사이토카인을 생성하는 신경교 세포를 활성화합니다. 이 현상은 통각 입력의 중앙 처리를 증가시키고 FMS의 만성 통증, 이질통 및 통각과민에 기여합니다. 중추 신경염증의 증거로서, 건강한 대조군과 비교할 때 섬유근육통 환자에서 척수강내 IL-8 농도가 증가하며[130], 이는 신경교 세포 활성화와 관련이 있을 수 있습니다. IL-1 증가가 부족하고 IL-8 농도가 증가하는 것은 FMS의 증상이 프로스타글란딘 관련 경로 대신 교감신경계에 의해 매개된다는 것을 나타냅니다[130,131]. 외인성 멜라토닌은 염증 표지자인 IL{13}}, 6, 8 및 TNF의 수준을 감소시켰으며 염증성 질환의 예방 및 보조 치료를 위한 유용한 도구로 제안되었습니다[132].
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