합성 멜라토닌의 가능한 대안으로 미생물, 조류 및 식물의 멜라토닌 파트 1

추상적인: 멜라토닌 식이보충제는 전 세계적으로 널리 소비되고 있으며 선진국이 최대 소비자이며 주로 개발도상국에서 2027년까지 약 10%의 연간 성장률이 예상됩니다. 수면 장애 및 시차로 인한 피로와 같은 특정 문제에 대한 멜라토닌의 광범위한 사용은 노화 방지, 항 스트레스, 면역 체계 활성화, 항암 등과 같은 다른 응용 프로그램에 추가되어 일반적으로 사용을 촉발했습니다. 처방전 없이. 화학 산업은 현재 멜라토닌 시장의 수요를 100% 충당하고 있습니다. 보다 자연적인 소비 습관을 가진 부문에 동기를 부여받아 식물에서 멜라토닌을 얻을 수 있는 가능성이 몇 년 전에 나타났습니다. 보다 최근에 제약 산업은 생물 반응기에서 천연 멜라토닌을 생산하는 능력이 향상된 유전자 변형 미생물을 개발했습니다. 이 논문은 주로 식이 보충제로서 사람이 섭취하기 위한 멜라토닌의 화학적 및 생물학적 합성 측면을 검토합니다. 미생물에서 멜라토닌을 얻고 식물과 조류에서 파이토멜라토닌을 얻는 것의 장단점과 멜라토닌의 화학적 합성에서 원치 않는 화학 부산물을 피하는 천연 멜라토닌의 장점을 분석합니다. 마지막으로 이미 시판되고 있는 신제품의 경제성과 품질 측면을 분석한다.

Cistanche의 배당체는 또한 심장 및 간 조직에서 SOD의 활성을 증가시킬 수 있으며 각 조직에서 리포푸신 및 MDA의 함량을 크게 감소시켜 다양한 활성 산소 라디칼(OH-, H₂O₂ 등)을 효과적으로 제거하고 이로 인한 DNA 손상으로부터 보호합니다. OH-라디칼에 의해. Cistanche phenylethanoid glycosides는 자유 라디칼의 강력한 소거 능력, 비타민 C보다 높은 환원 능력, 정자 현탁액에서 SOD의 활동을 개선하고 MDA의 함량을 감소시키며 정자 막 기능에 대한 특정 보호 효과가 있습니다. Cistanche 다당류는 D-갈락토스에 의해 유발된 실험적으로 노화된 쥐의 적혈구 및 폐 조직에서 SOD 및 GSH-Px의 활성을 향상시킬 수 있을 뿐만 아니라 폐 및 혈장의 MDA 및 콜라겐 함량을 감소시키고 엘라스틴 함량을 증가시킬 수 있습니다. DPPH에 대한 우수한 소거 효과, 노화된 쥐의 저산소증 시간 연장, 혈청 내 SOD 활성 개선, 실험적으로 노화된 쥐의 폐의 생리학적 퇴행 지연 피부 노화 질환을 예방하고 치료하는 약물이 될 가능성이 있습니다. 동시에 Cistanche의 echinacoside는 DPPH 자유 라디칼을 제거하는 상당한 능력을 가지고 있으며 활성 산소 종을 제거하고 자유 라디칼로 인한 콜라겐 분해를 방지하며 티민 자유 라디칼 음이온 손상에 대한 우수한 복구 효과도 있습니다.

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키워드: 식이 보충제; GMO; 멜라토닌; 미생물; 피토멜라토닌; 식물 원료

1. 소개

Melatonin (N-acetyl-5-methoxytryptamine) is widely used around the world as a dietary supplement. In general, melatonin is used as a sleep aid supplement, a mild tranquilizer, a generalist antioxidant, and an anticancer and anti-aging component, among others [1]. According to the American Psychiatric Association (APA), approximately one-third of adults suffer from insomnia during their lifetime [2]. It manifests itself in ongoing problems falling asleep and staying asleep. Therefore, it is very likely that the use of synthetic melatonin will spread. In 2019, the global production of synthetic melatonin, which was around 4000 tons, accounted for around 1.3 billion USD. This vast market is fully assisted by the chemical melatonin, whose synthesis process is very cheap, effective, and, therefore, lucrative. The melatonin market is expected to grow at a CAGR (compound annual growth rate) of >향후 5년간 10%. 수요가 크게 증가함에 따라 COVID-19 대유행으로 인해 발생하는 불면증 문제는 매우 관련성이 높습니다[3]. 북미가 지금까지 가장 높은 소비량을 보였고 유럽이 그 뒤를 이었습니다. 글로벌 멜라토닌 시장은 주로 BASF, Aspen Pharmacare Australia, Nature's Bounty, Pfizer Inc., Natrol LLC, Aurobindo Pharma 및 Biotics Research Co.와 같은 몇몇 주요 회사에 의해 통제됩니다. 생성된 합성 멜라토닌의 50%; 나머지는 화학 및 산업 응용 분야가 있습니다[2,4].

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생물학적으로 멜라토닌은 살아있는 유기체의 모든 왕국에 널리 분포된 분자입니다[5]. 1958년 소의 송과선에서 발견되었고[6], 이후 인간[7]에서 발견되었으며, 가장 많이 연구된 생체분자 중 하나이며, 주로 포유류에서[8,9], 어류에서도 다양한 기능이 알려져 있습니다. [10–12], 가금류[13,14], 무척추동물[15]. 동물 및 인간 세포에서 멜라토닌은 항산화제 역할을 합니다. 멜라토닌은 인간의 다양한 생리학적 측면에서 스트레스가 많은 상황에서 흥미로운 세포 보호제로 작용하며, 여러 연구에 따르면 다양한 질병과 기능 장애의 개선에 도움이 됩니다. 그림 1은 인간에서 멜라토닌의 보호 및 조절 작용 중 일부를 보여주고 멜라토닌을 흥미로운 다발성 분자로 제시합니다. 멜라토닌의 관련성, 지질 및 포도당 대사 조절에서 멜라토닌의 역할, 야행성 인슐린 저항성 및 주간 인슐린 유도로 인해 두드러집니다. 감광도. 이 효과는 과도한 체중 증가를 방지하는 야간 단식 및 주간 수유와 관련이 있는 것으로 보입니다[19]. 우리는 또한 여러 종양의 성장, 증식 및 전이를 억제하는 항종양제로서의 역할을 강조합니다. 멜라토닌으로 종양을 치료하면 화학 요법 및 방사선 요법에 대한 민감도가 향상되어 암세포 제어에 시너지 분자 역할을 합니다. 또한 멜라토닌은 정상 세포에 대한 급성 손상을 완화하여 면역 반응을 강화하여 약물 독성으로부터 정상 세포를 보호합니다[20-22]. 멜라토닌의 유익한 효과가 연구된 기능 장애 및 질병 중에는 알츠하이머병, 파킨슨병, 섬유근육통, 우울증, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 자폐증 및 편두통과 같은 신경학적 질병이 있습니다. 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 대사 증후군 및 혈당 불균형을 포함한 심혈관 건강 문제; 위식도 역류, 궤양 및 과민성 대장 증후군과 같은 위장 건강 문제; 다발성 경화증, 자가면역 반응(운동 스트레스, 독성 스트레스, 건선 등), 패혈증, COVID-19 등과 같은 면역학적 건강 문제[3,23–26]; 또한 골감소증[27], 근육감소증[28], 전자간증, 생식력, 다낭성 난소 증후군, 폐경 등이 있습니다[29-32]. 그러나 멜라토닌은 1950년대부터 널리 연구된 분자임에도 불구하고 수행된 연구는 때때로 혼란스러운 다발성 작용을 명확히 하기 위해 더 많은 임상적이고 광범위한 이중 맹검 시험이 필요합니다[33,34].

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그러나 멜라토닌은 수면을 조절하는 호르몬으로 잘 알려져 있습니다. 송과선에 의한 멜라토닌의 방출로 인해 빛과 어둠의 기간(일주기 리듬)에 따른 혈류의 진동 수준은 이 분자의 가장 많이 연구되고 알려진 측면 중 하나입니다. 첫 번째 수면 기간 동안 혈중 멜라토닌 수치가 약 150–220 poles/mL로 증가하면 수면 시작에 작용하고 수면 대기 시간과 단편화를 줄이고 수면 시간과 수면의 질을 높입니다[1,35,36]. 멜라토닌은 일주기 수면-각성 주기와 계절적 리듬의 내부 동기화 장치 역할을 합니다. 이러한 의미에서 수면위상지연증후군, 야간근무수면장애, 계절정서장애, 시각장애인의 수면장애 및 노화, 어린이의 병태생리학적 장애 등 많은 수면장애가 멜라토닌으로 치료되어 수면의 질이 눈에 띄게 개선되었다[ 37–41]. 멜라토닌으로 치료되는 가장 널리 퍼진 장애는 시차로 인한 피로입니다. 이는 대양 횡단 비행에 따른 수면-각성 리듬의 위상차입니다[42-45]. 아마도 수면 조절제로서의 역할에 대한 연구의 강조로 인해 다른 많은 생리학적 및 임상적 측면에서 가능한 역할에 대한 연구가 부족했을 수 있습니다.

소위 파이토멜라토닌이라고 불리는 식물의 멜라토닌은 1995년 다양한 식물 재료에서 세 연구 그룹에 의해 동시에 발견되었습니다[46–48]. 식물 기원(식물 및 조류)의 멜라토닌을 지칭하는 파이토멜라토닌이라는 용어는 동물성 및/또는 합성 멜라토닌과 구별하기 위해 사용됩니다. 이 용어는 매우 광범위하며 식물 멜라토닌에 대한 식물 화학, 식물 생리학, 식물학, 식품 화학 등의 연구에서 지속적으로 사용됩니다. 식물에서 파이토멜라토닌은 다양한 생리학적 반응에서 여러 역할을 나타내는 다발성 분자이기도 합니다(그림 1). 기공 CO2 흡수 및 물 경제, 탄수화물, 지질, 질소 및 황 대사, 단순 페놀, 플라보노이드 및 테르페노이드 대사를 포함하는 광합성과 같은 측면의 멜라토닌에 의한 조절은 식물성 식물의 기본 및 기술적 과정에 대한 중요한 관심을 입증했습니다. (발아, 식물 성장, 발근, 분지 등) 및 번식력, 단위결과성, 종자 및 과일 발달, 숙성, 노화, 과일 및 절화 보존을 포함한 생식 발달[49–53]. 일반적으로 멜라토닌은 식물 호르몬 네트워크의 작용을 통해 이러한 과정을 조절하고 식물 호르몬과 관련된 여러 생합성, 이화 및 전사 인자를 위/아래로 조절합니다[54-56]. 농경학 및 생명공학적 관심의 가장 큰 측면 중 하나는 생물 및 비생물적 스트레스에 대한 내성 촉진제로서의 파이토멜라토닌의 역할입니다[57-68](그림 1). 현재 파이토멜라토닌은 생물학적 질병을 제어하고 기후 변화에 대한 식물의 저항/적응을 촉진하는 흥미로운 친환경 도구로 제시됩니다.

2. 멜라토닌의 생합성

멜라토닌은 세로토닌에서 파생된 아세틸화 화합물입니다. 두 인돌릭 아민은 동물과 식물 모두에서 광범위하게 연구된 생합성 경로에서 아미노산 트립토판으로부터 합성됩니다[69,70]. 식물에서 트립토판은 TDC(tryptophan decarboxylase) 효소에 의해 트립타민으로 전환됩니다(그림 2). 그런 다음 트립타민은 쌀에서 광범위하게 연구된 효소인 트립타민 5-하이드록실라제(T5H)에 의해 5-하이드록시트립타민(세로토닌)으로 전환되며, 이 효소는 아직 연구되지 않았지만 많은 기질에 작용할 수 있습니다. 깊이. 세로토닌은 세로토닌 N-아세틸전이효소(SNAT)에 의해 N-아세틸화됩니다. 그런 다음 N-아세틸세로토닌은 멜라토닌을 생성하는 하이드록시 인돌-O-메틸전이효소인 아세틸세로토닌 메틸전이효소(ASMT)에 의해 메틸화됩니다. 식물에서 N-아세틸세로토닌의 메틸화는 카페인산과 케르세틴을 포함한 다양한 기질에 작용할 수 있는 효소 종류인 카페산 O-메틸전이효소(COMT)에 의해 수행될 수도 있습니다[71]. 세로토닌은 SNAT 작용 후 멜라토닌을 생성하기 위해 ASMT/COMT에 의해 5-메톡시 트립타민으로 변환될 수도 있습니다. 이 경로는 노화 및/또는 스트레스 상황에서 발생합니다[70,72]. 또한, 멜라토닌은 SNAT에 의한 N-아세틸 트립타민의 형성을 통해 생성될 수 있으며, 이는 T5H에 의해 N-아세틸세로토닌으로 전환됩니다[73]. (그림 2). 흥미롭게도, 세로토닌에서 N-아세틸세로토닌으로 그리고 5-메톡시 트립타민에서 멜라토닌으로의 단계를 역전시킬 수 있는 히스톤 데아세틸라제(DAC)를 암호화하는 최대 4개의 유전자가 벼 식물에서 확인되었습니다. 엽록체에서 발현되는 DAC는 N-아세틸 세로토닌, N-아세틸 트립타민 및 멜라토닌에 대한 효소 활성을 나타내었으며, N-아세틸 티라민에 대한 데아세틸라제 활성이 가장 높았다[74].

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동물 세포에서 세로토닌은 5-하이드록시트립토판으로부터 트립토판 수산화효소(TPH)와 TDC의 순차적 작용 후에 형성됩니다. 식물에서 TPH가 검출되지는 않았지만 5-하이드록시트립토판의 존재는 TPH와 같은 일부 효소 활동이 식물 세포에서 더 적은 정도로 작용한다는 것을 시사했습니다. 또한 멜라토닌은 여러 저자가 제안한 스트레스 조건에서 5-메톡시 트립타민의 형성을 통해 생성될 수 있으며, 이는 멜라토닌 생합성 경로가 동물 세포와 비교하여 다양한 대체 경로를 따를 수 있으며 더 큰 적응 능력을 가질 수 있음을 시사합니다. 식물의 대사 변화[72,75]. 명명된 모든 효소는 벼와 애기장대에서 검출되고 특성화되었습니다. TPH는 동물에서는 잘 알려져 있지만 식물에서는 잘 알려져 있지 않습니다. 그럼에도 불구하고 일부 저자는 T5H가 기질 특이성이 낮은 하이드록실라제로 작용할 수 있고 설명된 모든 하이드록실화 단계에서 작용할 수 있다고 제안했습니다[70,76-79]. 이와 동일한 광범위한 기질 특이성은 SNAT, ASMT 및 COMT 효소에 기인할 수도 있습니다. 멜라토닌 중간체는 후속 효소 단계를 결정하는 세포질, 소포체, 미토콘드리아 및 엽록체와 같은 다양한 세포하 구획에서 생산됩니다[80,81].

미생물에서 멜라토닌 생합성 경로에 대한 연구는 거의 없다[82]. Saccharomyces와 박테리아(Geobacillus, Bacillus 및 Pseudomonas)는 세로토닌과 멜라토닌을 서로 다른 농도로 생성했습니다[83-89]. 더욱이, 멜라토닌의 생산은 효모 Pichia kluyveri, Saccharomyces cerevisiae, S. uvarum과 박테리아(Agrobacterium, Pseudomonas, Variovorax, Bacillus, Oenococcus)의 배양에서 다른 저자들에 의해 입증되었습니다[85,90,91]. 광합성 박테리아인 Rhodospirillum rubrum[92], Erythrobacter longus[93] 및 Escherichia coli[94].

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효모 Saccharomyces cerevisiae에서는 동식물과 달리 트립토판으로부터 5-하이드록시트립토판의 생합성이 일어나지 않는 것으로 보입니다. 흥미롭게도, 5-하이드록시트립토판과 세로토닌, N-아세틸세로토닌과 멜라토닌, 5-메톡시 트립타민과 멜라토닌 사이와 같은 여러 단계는 S. cerevisiae에서 가역적인 것으로 보입니다[90,95]. 그림 2에 자세히 나와 있습니다. Bacillus amyloliquefaciens SB-9 및 Pseudomonas fluorescens RG11, 5- hydroxytryptophan, serotonin 및 N-acetylserotonin에서 트립타민은 검출되지 않았습니다[85,86]. 따라서 멜라토닌을 생성하는 대장균 계통을 만들기 위해 박테리아 기원의 여러 유전자를 사용했습니다. 예를 들어, Candidatus Koribacter versa Ellin 345와 Draconibacterium orientale의 방향족 L-아미노산 탈탄산효소를 암호화하는 DDC 유전자와 Streptomyces griseofuscus의 알킬아민 N-아세틸트랜스퍼라제를 암호화하는 AANAT 유전자를 분석했습니다[96,97]. 의심할 여지 없이, 다른 원핵 및 진핵 미생물에서 멜라토닌의 완전한 생합성 경로를 밝히기 위해서는 추가 연구가 필요합니다[82].

3. 생물학적 멜라토닌 대 합성 멜라토닌

처음에 멜라토닌은 동물 공급원(주로 송과선과 소변)에서 실험 및 임상 연구를 위해 얻었고 결과적으로 바이러스 전파의 위험이 있었습니다[98,99]. 이러한 기술은 화학 합성[100]으로 멜라토닌을 얻을 수 있게 되면서 철회되었습니다. 현재 산업 및 의료용으로 사용되는 모든 멜라토닌은 화학적 합성 방법을 사용하여 얻습니다. 트립토판 합성 부산물의 존재로 인한 사망을 포함하여 1980년대에 심각한 문제를 제시했던 이러한 방법[101]은 오늘날 훨씬 더 안전하고 효율적입니다. 그러나 멜라토닌 제제는 독성으로 인해 바람직하지 않은 부산물의 전체 집합이 존재한다고 설명했습니다. 그림 3은 멜라토닌과 그 합성에서 생성되는 부산물에 대해 가장 일반적으로 사용되는 세 가지 화학적 합성 경로를 보여줍니다[102]. 트립토판 유도체로부터 멜라토닌을 합성하는 과정(그림 3, 반응식 A)은 때때로 호산구 증가-근육통 증후군[101,103,104]과 같은 심각한 질병을 유발하는 독성 부산물을 생성하는 반면, 가장 최근의 방법(그림 3, 반응식 B)은 프탈이미드로부터 멜라토닌 합성[105]은 생성되는 여러 부산물의 독성에 대해 중요한 의문을 제기합니다[106]. 또한 알릴아민의 피셔 인돌 반응(그림 3, 반응식 C)은 위험하고 독성이 있는 반응물을 나타냅니다[107].

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한편, 비동물 생물학적 공급원에서 멜라토닌을 얻는 것은 합성 멜라토닌을 대체하는 것이 아니라 보다 자연적인 보완 및 대체 공급원이 되기 위한 미래에 대한 강한 의지로 제시됩니다[108].

4. 생물학적 멜라토닌을 얻기 위한 전략

멜라토닌은 효모, 조류, 균류, 식물, 동물을 포함한 원핵생물에서 진핵생물에 이르기까지 알려진 모든 생물학적 종에 존재합니다[80,109-111]. 아래에는 천연 멜라토닌의 가능한 공급원으로서 미생물과 식물에서 개발된 방법론이 제시되어 있습니다.

4.1. 미생물의 멜라토닌

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생물학적 멜라토닌 생산에 대한 첫 번째 접근 방식은 최근 유전적으로 변형된 Saccharomyces cerevisiae(표 1, 제품 #1)를 사용하여 덴마크 제약 회사인 Novo Nordisk 그룹에 의해 만들어졌습니다. Germann과 동료들은 여러 멜라토닌 생합성 효소와 보조 인자 지원 경로를 암호화하는 이종 유전자를 포함하는 효모 균주에서 재조합 멜라토닌 경로를 구축했습니다[112]. 형질전환 효모는 Rattus norvegicus, Lactobacillus ruminis, Pseudomonas aeruginosa, Homo sapiens, Schistosoma mansoni, Bos Taurus 및 Salmonella enterica의 다양한 유전자를 성문화했습니다. 효모에 포도당과 아세틸 Co-A만 공급하면 멜라토닌 생산량은 76시간에 14.5 mg·L -1에 도달했습니다. 그럼에도 불구하고, 다른 저자에 따르면, 효모 세포에서 높은 N-아세틸세로토닌 축적, 불균형한 유전자 발현, 일부 잠재적인 독성 중간체의 식별과 같은 일부 문제가 해결되어야 합니다[113].

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비. 대장균

두 번째 접근 방식으로, 이번에는 형질전환 변형 대장균 배양액(표 1, 제품 #2)을 사용하여 Novo Nordisk는 TDC 유전자와 같은 여러 유전자를 포함하여 재조합 대장균으로 구성된 이종 균주에서 생물학적 멜라토닌 생산을 보고했습니다. Candidatus Koribacter 다목적, Streptomyces griseofuscus의 SNAT 유전자 및 인간 ASMT 유전자. 또한 일부 트립토판 관련 유전자는 바람직하지 않은 억제, 분해 및 수출 수송을 방지하기 위해 차단되거나 삭제되었습니다[96,97]. 몇 가지 균주 개량과 미네랄 염, 비타민, 항생제를 먹인 후, 배양된 세포는 포도당을 유일한 탄소원으로 사용하여 ~1g·L-1에서 멜라토닌을 생성했고, 트립토판 공급 세포에서는 최대 2g·L-1까지 멜라토닌을 생성했습니다. 무시할만한 수준의 부산물. 따라서 저자에 따르면 이러한 GMO 대장균 균주는 미생물 세포 공장을 사용하여 생물학적으로 상업적인 멜라토닌 생산의 기초가 될 수 있습니다. 그럼에도 불구하고 인간 소비를 위한 물질을 생산하기 위해 형질전환 유기체를 사용하는 것은 목표가 민감한 소비자 또는 반 GMO 소비자에게 천연 제품을 제공하는 것일 때 문제가 될 수 있습니다.

씨. 유산균

멜라토닌은 또한 [114]에 보고된 바와 같이 미생물 발효에 의해 산업적으로 생산되었습니다. 멜라토닌 생합성은 Lactobacillus sp.와 같은 다중 균주 유산균에 의해 지시되었습니다. (L. brevis, acidophilus, bulgaricus, casei 아종. 사케, fermentum, helveticus 아종. jogorti, plantarum); 비피도박테리움 sp. 브레베속(B. breve spp. breve, longum spp. infantis); 엔테로코쿠스 sp. (E. faecalis TH10); 및 Streptococcus thermophilus. 이 기술로 제조된 제품은 Quantum Nutrition Labs(텍사스, 미국)에서 8mg의 효모 멜라토닌을 함유하는 Melatonin Drops, Qultured™로 시판됩니다(표 1, 제품 #3).

디. 클로렐라

조류로 만든 제품은 Herbatonin®(표 1, 제품 #4)이며, 0.3 또는 3mg의 피토멜라토닌을 포함하는 알약으로 제형화되었지만 유럽에서는 0.3의 복용량으로 판매됩니다. EU 법률에 따라 1.9mg. 이 제제는 녹조류 Chlorella pyrenoidosa 및 C. vulgaris와 함께 쌀(Oryza sativa L.) 및 알팔파(Medicago sativa L.)와 같은 여러 식물 종을 포함합니다. 우리의 데이터는 이러한 미세조류가 2-15 ng·g DW-1[115] 이하를 함유하고 있으며 동반 식물 종은 매우 낮은 수준의 파이토멜라토닌(쌀에서 1-5 ng·g-1, 16 ng·g)을 함유하고 있음을 보여줍니다. 알팔파에서 -1 [116]. 클로렐라의 존재는 피토멜라토닌이 Achillea millefolium[117]과 유사한 방식으로 트립토판과 같은 전구체가 공급된 생물 반응기에서 녹조류를 배양하여 주로 얻어지는 것을 시사합니다. 이러한 식물성 멜라토닌이 풍부한 추출물을 얻는 것은 그들의 생화학적 특성 [118]뿐입니다. 또한 시아노박테리아(남조류)에 의한 오염 가능성으로 인해 이러한 추출물에서 시아노톡신의 존재를 제어하는 데이터도 없습니다. 이러한 시아노톡신은 무엇보다도 발암성, 간독성 및 신경독성과 관련된 몇 가지 원치 않는 영향을 미칩니다. 따라서 일부 조류 식이 보조제에서 시아노톡신의 검출은 더 나은 품질 관리의 필요성을 강화합니다[119,120].

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