종양 면역에 대한 대사 개입: 이중 경로 억제제에 초점
Dec 14, 2023
간단한 요약:
대사 재프로그래밍은 종양 및 면역 세포의 가장 중요한 대사 변화 중 하나입니다. 더욱이, 포유동물의 라파마이신 표적(mTOR)인 포스포이노시티드 3-키나제(PI3K)와 같은 대사 관련 신호 전달 경로는 종양 세포의 성장, 증식 및 혈관신생을 유도할 수 있습니다. 따라서 이러한 대사 경로를 억제하는 것은 인간 악성 종양의 잠재적인 치료 전략으로 간주될 수 있습니다. 반면, 이전 연구에 따르면 이중 경로 억제제를 이용한 약리학적 대사 경로 억제는 각 경로를 개별적으로 억제하는 것보다 종양의 성장과 진행을 상당히 억제할 수 있다. 이 검토의 목적은 이중 경로 억제제에 의한 최신 대사 개입을 요약하고 이 치료 전략의 성과와 한계에 대해 논의하는 것입니다.
cistanche tubeulosa-항종양의 장점
추상적인:
종양 미세환경(TME)에서 종양과 면역 세포의 대사는 암의 운명과 면역 반응에 영향을 미칠 수 있습니다. 대사 재프로그래밍은 포스포이노시티드 3-키나제(PI3K) 및 포유류 라파마이신 표적(mTOR)과 같은 대사 관련 신호 전달 경로의 활성화 후에 발생할 수 있습니다. 더욱이, 대사 재프로그래밍에 따른 다양한 종양 유래 면역억제 대사산물도 항종양 면역 반응에 영향을 미칩니다. 종양이나 면역 세포의 대사 경로에 개입하는 것이 암에 대한 매력적이고 새로운 치료 옵션이 될 수 있다는 증거가 있습니다. 예를 들어, 포스포이노시티드 3-키나제(PI3K)와 같은 다양한 신호 전달 경로의 억제제를 투여하면 T 세포 매개 항종양 면역 반응을 향상시킬 수 있습니다. 그러나 이중 경로 억제제는 각 경로를 개별적으로 억제하는 것보다 종양 성장을 더 크게 억제할 수 있습니다. 이 리뷰에서는 이중 경로 억제제에 의한 최신 대사 중재와 이 치료 접근법의 장점과 단점에 대해 논의합니다.
키워드:
대사 개입; 이중 억제제; 대사 재프로그래밍; 암 치료
1. 소개
대사 과정은 생화학 반응의 복잡한 네트워크를 통해 영양분을 대사산물이라고 불리는 분자로 전환하여 에너지, 산화환원 등가물 및 세포 기능과 생존에 필수적인 RNA, DNA, 단백질, 지질과 같은 거대분자를 생성합니다[1,2]. 혐기성 조건에서의 세포질 해당작용과 호기성 조건에서의 미토콘드리아 산화적 인산화는 각각 정상 세포의 에너지원입니다[3]. 대조적으로, "Warburg 효과"에 따르면, 암세포는 호기성 조건에서도 산화적 인산화보다는 세포질 해당작용을 통해 에너지를 얻기를 원합니다[4,5]. 해당과정이 활성화된 후, 해당과정 종양 세포는 산화성 종양 세포의 에너지 연료로 간주되는 젖산을 생성합니다. 모노카르복실산염 수송체(MCT)는 세포막을 통과하는 젖산염과 기타 모노카르복실산염의 양성자 연결 수송을 촉매합니다[6](그림 1). 종양 세포의 이러한 경향에 대한 정당성은 통제할 수 없는 증식과 해당과정을 통해서만 접근할 수 있는 빠른 ATP 공급의 필요성입니다[7,8]. 반면, 종양 세포에서는 다양한 주요 대사 경로가 조절 장애를 일으킬 수 있습니다[1]. 이용 가능한 지식에 따르면, 면역 반응은 영양분 고갈, 산소 소비, 활성 산소 및 질소 중간체 생성과 같은 조직 대사의 중요한 변화와 관련이 있습니다[9-11].
그림 1. 바르부르크 효과. 대부분의 종양 세포는 주로 세포질의 해당작용을 통해 에너지를 생산하며 산소가 있는 경우에도 젖산을 생성합니다. MCT는 생산된 젖산염의 세포막을 통한 양성자 연결 수송을 촉매합니다. 반면, 정상 세포는 호기성 조건에서 에너지를 생산하기 위해 미토콘드리아의 산화적 인산화를 사용합니다.
더욱이, TME에서는 수많은 대사산물이 면역 세포의 분화와 효과기 기능에 영향을 미칠 수 있습니다[12]. 그러나 TME에서는 영양분을 소비하기 위해 면역세포와 종양세포 사이에 항상 치열한 경쟁이 존재하며, 종양세포는 대개 증식력과 공격적인 특성으로 인해 이러한 경쟁에서 승리합니다[13]. 이에 따라 대사 중재는 악성 종양 치료를 위한 잠재적인 치료 접근법이 될 수 있습니다. 미토겐 활성화 단백질 키나아제(MAPK), AMP 활성화 단백질 키나아제(AMPK), 포유동물 라파마이신 표적(mTOR), 저산소증 유도 인자 1-알파(HIF{) 등 다양한 신호 전달 경로가 밝혀졌습니다. {6}} ), PI3K/AKT, Ras 및 인슐린 수용체는 세포 대사에 관여합니다. 흥미롭게도 이러한 경로와 교차 조절은 종양 성장과 T 세포 매개 면역에 영향을 미칠 수 있습니다[14,15]. 이와 관련하여 여러 연구에서는 이러한 경로의 다양한 억제제를 사용하는 약리학적 개입이 T 세포의 대사 적합성과 이러한 면역 세포의 지속성을 결정할 수 있음을 보여주었습니다 [16]. 예를 들어, mTOR 신호 전달 기능 장애가 세포 증식을 유도하고 다양한 인간 악성 종양과 연관되어 있기 때문에 mTOR 억제제와 같은 시롤리무스 유사체는 현재 II상 및 III상 임상 시험에서 연구되고 있습니다. 그러나 이러한 치료 방법의 장점에도 불구하고 이들 억제제를 사용할 경우 신독성 등의 부작용이 발생할 수 있으며 치료에 대한 양심적인 모니터링이 필요한 감염 위험이 증가할 수 있습니다[18]. 종양 돌연변이 후 과활성화된 PI3K 알파(PI3KA)가 수용체 티로신의 하류 신호에 중요하기 때문에 PI3K는 종양 세포 성장, 증식 및 생존의 필수 중재자입니다. 이러한 데이터는 선택적 PI3KA 억제제를 투여하는 것이 암 치료에서 매력적인 치료제가 될 수 있음을 나타냅니다. mTOR은 세포 성장과 대사에 중추적인 PI3K 하류 키나제입니다. 따라서 mTOR의 억제는 여러 유형의 암에 대한 임상 환경에서 유익합니다[19].
또한, 이중 경로 억제제는 대사 경로를 개별적으로 제어하는 것보다 더 효율적일 수 있습니다. PI3K/AKT/mTOR 및 기타 경로와 이중 억제제가 포함된 관련 분자뿐만 아니라 해당과정과 산화적 인산화의 동시 억제는 이 전략이 대부분의 경우에 효과적이며 종양의 성장과 발달을 예방하는 데 도움이 된다는 것을 보여주었습니다. ]. 그러나 치료에 대한 이러한 반응은 암마다 다를 수 있습니다. 이 검토에서는 종양과 면역 세포의 대사와 서로에 대한 영향을 요약했습니다. 또한, 종양 및 면역 세포 대사에 관여하는 중요한 신호 전달 경로, 이중 억제제를 사용한 관련 치료 개입(병용 요법을 사용한 대사 경로의 이중 억제는 아님), 이러한 이중 억제제의 장점과 단점이 논의됩니다.
남성의 면역체계 강화를 위한 시스탄체의 효능
2. 종양 및 면역세포의 대사
2.1. 종양 세포
종양 세포의 증식률이 높기 때문에 상태가 호기성인지 혐기성인지에 관계없이 세포질 해당작용이 종양 세포의 성장에 ATP를 제공하는 데 선호되는 방법입니다. 연구자들은 종양 세포가 저산소 조건에서 해당과정 경로를 통해 피루브산을 생성하여 미토콘드리아 산화적 인산화 및 아세틸 CoA 형성에 들어가는 대신 피루브산 키나아제 유형 M2에 의해 젖산을 생성한다는 것을 입증했습니다[25]. 종양 세포는 또한 세린 대사와 오탄당 인산염 경로(PPP)를 사용하여 스스로 복제하는 생물학적 거대분자를 생성합니다[26,27]. 종양 세포의 환경 조건과 영양분 농도는 종양 세포가 성장과 발달을 위한 최적의 조건을 찾기 위해 사용하는 경로와 거대분자를 결정합니다. 따라서 종양 세포는 포도당을 분해하는 것 외에도 아미노산, 지질, 지방산과 같은 다른 거대분자를 사용하여 에너지를 생산하고 성장할 수 있습니다[28-30].
흥미롭게도, 포도당이나 글루타민의 농도가 낮을 때(영양 결핍), 종양 세포는 포스포글리세레이트 탈수소효소(PHGDH), 포스포세린 아미노트랜스퍼라제 1(PSAT1)을 포함한 세린 합성 경로에서 대사 효소 발현의 조절을 통해 c-Myc를 유도하여 생존을 촉진합니다. ), 포스포세린 포스파타제(PSPH)는 새로운 세린 합성을 활성화하고 산화환원 항상성을 보존합니다[31]. 더욱이, 영양 결핍 상태에서 종양 세포는 아세토아세트산을 사용하여 아세틸-CoA와 지방산을 생산할 수 있으며, 이는 생존을 보장합니다[32-34]. 종양 세포에 의한 케톤체 분해는 트리카르복실산 회로(TCA)에 들어갈 수 있는 대사산물을 생성하여 생존을 위한 ATP를 제공합니다[30]. 세포 주기 정지, 자가포식, 아노이키스 및 엔토시스는 고정 독립 생존의 네 가지 형태입니다[35]. 최근 조사에 따르면 종양 세포는 해당과정보다 글루타민 유래 TCA 에너지 대사를 우선시하여 ATP를 지원하고 시스테인과 상호 작용하여 증가된 산화 스트레스를 억제하여 고정 독립적 생존을 유지한다고 보고되었습니다[36]. 이러한 발견은 TME를 지배하는 다양한 조건에 따라 종양 세포가 대사 재프로그래밍과 다양한 경로를 사용하여 생존을 연장함으로써 필요한 에너지를 지능적으로 제공할 수 있음을 나타냅니다.
cistanche tubeulosa - 면역 체계를 향상시킵니다.
Cistanche Enhance Immunity 제품을 보려면 여기를 클릭하십시오.
【추가 요청】 이메일:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
2.2. 면역세포
일반적으로 면역세포의 에너지 소비는 활성 상태와 비활성 상태에 따라 다릅니다. 더욱이, 암세포와 마찬가지로 면역세포도 이전 섹션에서 언급한 대사 경로를 사용합니다[37]. 다양한 대사 패턴이 면역 세포 분화에 영향을 미칠 수 있습니다. 이전 연구에서는 M1 대식세포, 활성화된 호중구 및 유도성 산화질소 합성효소(iNOS)--발현 수지상 세포(DC)가 주로 에너지 공급을 위해 해당작용을 사용한다는 사실이 입증되었습니다[38]. 휴식 상태에서 DC는 에너지 공급을 위해 산화적 인산화를 사용하는 것을 선호하지만 이러한 세포의 활성화는 해당작용 및 지질 대사 변화의 증가와 관련되어 기능에 영향을 미칩니다. 또한, 호중구는 오탄당 인산 및 호기성 해당과정 경로를 사용하며, 해당과정은 화학주성 및 호흡 파열과 같은 여러 호중구 기능을 조절하는 데 관여합니다[41].
T세포는 면역세포 중 항종양 방어에 독특한 역할을 하며, 다양한 미세환경 신호에 따라 표현형이 다른 면역세포와 대사적으로 다르다. 순수 T 세포와 기억 T 세포의 대사 패턴은 기본 영양소 섭취 모드에 있고 해당과정 속도는 감소하며 증식은 최소 상태에 있고 ATP 공급은 주로 산화적 인산화에 의존한다는 증거가 있습니다[42]. 암과 같은 병리학적 상태에서 순수 T 세포는 종양 세포를 방어하기 위해 효과기 T 세포로 분화해야 하며, 이를 위해서는 대사 변화와 증식 증가가 필요합니다. 이러한 대사 변화는 영양소의 흡수와 해당작용 속도를 강화하고 뉴클레오티드, 단백질, 지질과 같은 필수 거대분자의 합성을 증가시킵니다. 이러한 대사 변화와 동시에 미토콘드리아 산소 소비가 응축되어 효과 T 세포 증식이 유도됩니다.
대조적으로, 조절 T 세포(Tregs)와 M2 대식세포는 주로 지방산 산화(FAO)로부터의 산화적 인산화를 사용하여 필요한 에너지를 제공합니다[43]. B 세포는 상완골 면역에 관여하는 다른 면역 세포입니다. 활성화된 B 세포는 해당과정을 선호하는 것으로 보고되었습니다. 그러나 지질다당류(LPS) 또는 다른 항원에 의한 B 세포 활성화에 따라 미토콘드리아 대사 및 해당작용이 이들 세포에서 촉진됩니다[44,45]. 최근에는 종양 유전자 c-Myc의 상향 조절과 해당작용의 증가가 기능적 조절 B 세포(Bregs) 생성에 중요하다는 것이 밝혀졌습니다[46].
2.3. 종양 세포와 면역체계 세포 사이의 영양 경쟁
항종양 면역 반응에 대한 중요한 과제는 TME에서 포도당, 아미노산, 지방산, 성장 인자 및 기타 대사산물을 흡수하기 위한 종양 세포와 면역 세포 간의 경쟁입니다. 이들 세포 표면의 관련 수송체 발현도 종양의 운명과 면역 체계의 반응에 영향을 미칠 수 있습니다[13]. 종양 세포에 의해 소비되고 흡수되는 가장 중요한 영양소는 포도당이며, 이는 종양 침윤 림프구(TIL)와 같은 TME의 침윤 면역 세포의 분화, 활성화 및 기능을 위한 필수 에너지 물질로도 사용됩니다. ]. TIL의 기능을 억제하기 위해 종양 세포가 포도당을 경쟁적으로 흡수하는 것은 종양 탈출 및 암의 면역억제 메커니즘 중 하나입니다[50]. 더욱이, 종양 세포의 증가된 해당작용 활성과 젖산과 같은 생성된 대사물질은 TIL에 의한 포도당 소비, TIL의 고갈 및 기능 손상을 억제할 수 있습니다[51,52]. 또한 TME의 종양 이질성, 높은 산도, 저산소증, 고농도의 젖산염 및 ROS는 면역 탈출과 암 발달을 자극합니다. 결과적으로, T 세포 매개 항종양 반응에 영향을 미치는 다양한 관련 대사 경로를 표적으로 삼는 것은 면역 세포와 종양 세포 사이의 대사 경쟁의 파괴적인 효과를 극복하기 위한 잠재적인 접근법이 될 수 있습니다[53](그림 2).
그림 2. TME에서 암세포와 면역세포 사이의 대사 경쟁. TME에서 포도당, 아미노산, 지방산, 성장 인자 및 기타 대사산물을 흡수하기 위해 종양 세포와 면역 세포 사이에 경쟁이 있습니다. 종양 세포에 의해 소비되고 흡수되는 가장 중요한 영양소는 포도당이며, 이는 또한 TIL과 같은 TME에 침투된 면역 세포의 분화, 활성화 및 기능을 위한 필수 에너지 물질 역할을 합니다. TIL의 기능을 억제하기 위해 종양 세포에 의한 경쟁적인 포도당 섭취. 종양 세포의 해당작용 활성 증가 및 젖산염과 같은 생성된 대사산물은 TIL에 의한 포도당 소비 및 고갈을 억제할 수 있습니다.
3. 암과 치료 중재에서 가장 중요한 대사 경로
3.1. PI3K/AKT/mTOR 경로
PI3K는 원형질막 관련 지질 키나제 그룹으로 알려져 있습니다. 이러한 키나아제는 p55(조절), p110(촉매) 및 p85(조절) 하위 단위로 구성됩니다[54]. PI3K는 다양한 구조와 기질에 따라 PI3KI, PI3KII 및 PI3KIII 클래스로 분류됩니다 [55]. p85 조절 서브유닛은 단백질 키나제 C(PKC), 티로신 키나제 결합 수용체, 호르몬 수용체, Src 상동성 2 도메인 함유 단백질 티로신 포스파타제 1(SHP1), Src, 돌연변이 Ras, Rac 및 Rho의 신호를 결합하고 통합할 수 있습니다. p110 촉매 하위 단위 및 기타 하류 분자를 활성화합니다 [56]. p110 하위 단위의 안정화는 p85 하위 단위와의 이량체화에 달려 있습니다. 세포외 자극으로서 호르몬, 사이토카인 및 성장 인자는 정상 및 생리적 조건에서 PI3K를 활성화합니다[57]. 활성화된 PI3K는 포스파티딜이노시톨 4,5-비스포스페이트의 인산화를 유도하여 포스파티딜이노시톨 3,4,5-삼인산(PIP3)을 생성하고, AKT 및 3-포스포이노시타이드 의존성 단백질 키나제와 같은 하류 키나제를 자극합니다. -1 (PDK1), 세포 성장 및 세포 생존 경로 유도 [58,59]. 포스파타제 및 텐신 동족체(PTEN)는 PIP3의 PIP2로의 탈인산화를 통해 PI3K 경로를 조절하여 하류 키나제 활성화를 억제하는 것으로 밝혀졌습니다[56].
주요 하류 PI3K 신호 전달 효과기 중 하나는 세포 성장, 증식 및 대사를 조절하는 세린/트레오닌 단백질 키나제인 mTOR입니다[60,61]. 이용 가능한 지식에 따르면 mTOR 복합체 1(mTORC1)과 mTOR 복합체 2(mTORC2)는 mTOR의 두 가지 구조입니다. 이 복합체는 서로 다른 기능을 가지고 있습니다. 예를 들어, mTORC1은 자가포식과 같은 세포 이화작용 매개 과정을 방지하면서 핵산과 단백질의 합성을 촉진하여 세포 동화작용을 유도합니다. 반면, mTORC2는 AGC 키나제 활성화를 통해 글루타민 흡수를 유도하여 글루타민 세포 표면 수송체를 조절합니다[60]. 또한, mTORC1은 글루타메이트 탈수소효소(GDH)를 적극적으로 조절하고 GDH 억제를 담당하는 시르투인 4(SIRT4)를 억제함으로써 글루타민 합성을 유도합니다[62,63]. 호기성 해당작용은 종양 세포의 특징이기 때문에 글루타민에 의해 질소와 탄소가 공급되어 동화작용 과정과 세포 성장을 촉진합니다. 종양 세포에서 mTOR 경로는 종양 형성을 자극하고 프로그램된 세포 사멸 리간드-1(PDL{18}})와 같은 억제 분자의 발현을 유도하고 항암 면역 반응을 억제하는 역할을 한다는 것이 입증되었습니다. [65].
일부 인간 악성 종양에서는 mTOR 유전자 돌연변이가 보고되는데, 그 이유는 이러한 악성 종양이 mTOR을 구성적으로 활성화할 수 있기 때문입니다. 종양 게놈 서열 분석 데이터세트에 따르면, 암과 관련된 33개의 mTOR 돌연변이가 확인되었습니다. 발견된 돌연변이는 mTOR의 C 말단 절반에 있는 6개의 별개 영역으로 분류됩니다. 이는 mTOR와 DEP 도메인 함유 mTOR 상호작용 단백질(DEPTOR)(내인성 mTOR 억제제) 사이의 상호작용을 방해하여 mTOR 경로를 과다활성화하는 역할을 합니다. 다른 돌연변이도 종양 유전자 및 종양 억제 인자를 포함한 mTORC1 및 mTORC2-특이적 구성 요소 및 업스트림 요소와 관련이 있습니다[67,68]. 더욱이, mTORC1 및 mTORC2의 상류인 PI3K 경로에서 여러 암 매개 돌연변이가 보고되었습니다[69]. 예를 들어, p110 PI3K 촉매 서브유닛을 코딩하는 PIK3CA의 돌연변이는 전립선암, 유방암, 자궁내막암, 결장암 및 상부 호흡소화관암과 같은 여러 인간 악성 종양에서 보고되었습니다[70].
논의한 바와 같이, 암세포는 증식, 성장, 생물학적 기능 및 생존을 촉진하기 위해 대사 재프로그래밍이 필요합니다. 이러한 맥락에서, mTOR는 리보솜 단백질 S6 키나제 베타-1(S6K1) 및 진핵생물 번역 개시 인자 4E(eIF4E) 결합 단백질 1(4E-BP1)의 발현을 상향 조절함으로써 세포 대사에서 조절 역할을 합니다. ]. 또한 종양 세포의 증식과 성장은 수송체 1(GlUT1), HIF{15}} 및 c-MYC를 상향 조절하여 mTOR 강화 포도당 대사에 의해 지원되며, 그 결과 에놀라제와 같은 해당효소의 강화가 발생합니다. (ENO), 포스포프럭토키나제(PFK), 포스포글루코이소머라제(PGI) [72-74]. mTORC1과 mTORC2의 신호 전달은 지방산 흡수와 지방 생성을 유도하여 종양 세포 증식을 지원합니다[74]. 이들 복합체는 지방산 수송체와 같은 지질 및 콜레스테롤 항상성 관련 효소의 발현을 촉진하는 데 관여하는 스테롤 조절 요소 결합 단백질 1(SREBP-1) 및 퍼옥시솜 증식인자 활성화 수용체(PPAR )를 유도합니다. CD36, 아세틸-CoA 카르복실라제 1(ACC1), ATP 구연산염 분해효소(ACLY) 및 지방산 합성효소(FASN) [75-77]. mTORC2 성분인 포유류 라파마이신 표적(RICTOR)의 라파마이신 비감수성 동반자를 억제하고 mTORC1, mTORC2, PI3K를 억제하면 췌장암의 진행을 현저히 방해하고 결국 생존 기간을 연장할 수 있는 것으로 밝혀졌습니다. -종양의 단계[78]. 더욱이, RICTOR의 과발현은 림프절 전이, 종양 진행 및 불량한 예후와 관련이 있습니다[79]. 키나제 억제제를 사용하거나 RICTOR 녹다운을 사용하는 것은 mTORC{41}}표적 암 치료법의 다른 치료 접근법으로, 종양 세포 성장, 이동 및 전이를 억제합니다[80,81]. 대장암(CRC)에서 RICTOR 결핍은 pAktSer473 수준을 크게 감소시키고 CRC 세포의 증식과 성장을 감소시킬 수 있습니다[82]. AKT 과다활성화는 RICTOR 상향 조절, 종양 세포 진행 및 전체 생존 감소의 또 다른 결과입니다. 인간 표피 성장 인자 수용체 2(EGFR2) 양성 유방암에서 라파티닙과 같은 HER2/EGFR 티로신 키나제 억제제의 효과는 RICTOR의 녹다운 또는 키나제 억제제 사용 후 증가됩니다[68].
시스탄체 식물의 면역 체계 증가
이용 가능한 증거에 따르면, 이는 선천성 및 적응성 면역에서 면역 세포 대사, 분화, 활성화, 이펙터 기능 및 항상성을 포함한 면역 체계 구성 요소를 조절합니다[83]. 또한, PI3K/AKT/mTORC1의 활성화는 대사 재프로그래밍 효과기 CD4+ 및 CD8+ T 세포를 개발하는 데 필수적입니다[84,85]. T 세포 수용체(TCR)와 제시된 항원의 상호 작용에 따라 TCR이 보내는 하류 신호, 면역 시냅스의 공동 자극 분자, mTORC1 및 mTORC2와 그 복합체가 수신하는 사이토카인 매개 신호가 면역 수용체 경로를 조절합니다. , 전사 인자, 이동 및 대사 재프로그래밍. 또한, mTOR 신호는 T 세포의 운명과 그 안에서 어떤 표현형이 형성되어 기억, 조절 또는 효과기 T 세포로 향할지 결정하는 데 관여합니다. 이와 관련하여 한 조사에 따르면 Rheb 결핍증이 있는 T 세포는 T 헬퍼 1(Th1)과 Th17로 분화할 수 없으며 관련 면역 반응을 생성할 수 없는 것으로 나타났습니다. 대조적으로, 이들 T 세포는 Th2 [86]로 분화하는 경향이 있습니다. 흥미롭게도 T 세포에서 RICTOR의 녹다운을 통해 mTORC2 신호를 표적으로 삼으면 Th2로의 분화가 방지되고 Th1 및 Th17 세포로의 분화가 향상됩니다. 또한, Treg의 생성은 외인성 변환 성장 인자-베타(TGF-β)[86]의 존재와 관계없이 mTORC1 및 mTORC2 신호의 선택적 삭제에 따라 달라집니다. 따라서 mTOR 억제제인 라파마이신은 T 세포의 활성화와 증식을 억제할 수 있습니다. 실험 연구에 따르면 Akt 억제제 VIII을 사용하여 시험관 내에서 확장하는 동안 naive T 세포와 TIL의 대사 조작은 T 세포를 다중 면역 결핍 마우스에 재주입한 후 적절한 항종양 활성을 갖는 기억 T 세포로 분화를 유도할 수 있음을 보여주었습니다. 골수종 [88].
약제를 사용한 대사 중재는 대사 적합성과 T 세포 지속성에 영향을 미칠 수 있습니다[16]. CD33-특이적 키메라 항원 수용체(CAR)-T 세포에 대한 조사에 따르면 이러한 조작된 세포를 PI3K 억제제인 LY294002로 시험관 내에서 처리하면 이러한 세포가 항종양 기능이 강화된 수명이 짧은 효과기 형태로 덜 분화되는 것으로 나타났습니다. 생쥐의 활동과 지속성. PI3K/AKT/mTOR의 억제는 CAR-T 세포 활성화 후 해당과정 흐름의 증가와도 관련이 있었습니다[89]. 이러한 CAR-T 세포에서는 CD28 또는 4-1BB와 같은 다양한 공동 자극 도메인을 사용하면 T 세포 대사 및 지속성에 영향을 미칠 수 있습니다. 예를 들어, 4-1BB는 T 세포의 더 많은 생체 내 지속성과 함께 미토콘드리아 생물 발생, 산화적 인산화 및 기억 T 세포로의 분화를 유도할 수 있는 반면, CD28을 사용하는 것은 T 세포의 해당작용 및 이펙터 분화를 증가시키는 것과 관련이 있습니다. ]. 이러한 발견은 대사 개입이 암에 대한 세포 치료의 효과 향상과 관련될 수 있음을 보여줍니다. 그러나 T 세포의 대사 변화로 인해 기능과 표현형을 변경할 수 있으며 이러한 유형의 개입에는 더 많은 연구가 필요합니다.
3.2. AMPK 경로
AMPK는 AMP, ADP 및 ATP 수준을 모니터링하여 세포 에너지 항상성을 조절하는 데 중요한 분자로 간주됩니다. AMPK는 3개의 하위 단위, 즉 하위 단위(촉매) 및 및(조절) 하위 단위와 1, 2, 1, 2, 1, 2, 3을 포함한 여러 조직/생물체 특이적 이소형으로 구성됩니다[91]. 칼슘/칼모듈린 의존성 단백질 키나아제 키나아제 2(CAMKK2)와 아데닌 뉴클레오티드를 통한 세포내 칼슘 이온은 AMPK 경로를 활성화할 수 있습니다[92]. 저산소증, 낮은 포도당 농도 및 ATP 고갈과 관련된 허혈을 포함한 스트레스 조건에서는 AMPK 경로도 활성화됩니다. 이 활성화는 하위 단위에 경쟁적으로 결합하는 세포 AMP/ADP/ATP에 의해 조절됩니다. 이러한 발생은 종양 억제인자 간 키나아제 B1(LKB1)을 통해 하위 단위의 Thr172 인산화를 자극하거나 포스파타제에 의한 하위 단위의 탈인산화를 통해 Thr172 인산화를 억제할 수 있습니다[93,94]. AMPK는 또한 포도당 대사산물인 과당 1,6-이인산염(FBP)에 의해 억제될 수 있습니다[91]. AMPK를 활성화하면 자가포식과 지방산 산화가 유도되어 세포내 ATP를 공급하고 재장전할 수 있습니다. 포도당신생합성, 단백질 및 지질 합성은 ATP를 소비하기 때문에 AMPK는 생합성 과정을 부정적으로 조절하여 ATP를 보존하고 에너지 대사를 제어하여 면역 세포를 활성화합니다[96]. 이러한 발견은 AMPK 경로가 면역 반응과 에너지 대사 사이의 균형을 조절한다는 것을 나타냅니다[2]. 반면 AMPK 활성화는 골수 유래 억제 세포(MDSC)와 같은 면역 억제 면역 세포의 증식 및 활성화에 관여하는 다양한 면역 신호 전달 경로를 억제합니다. 따라서 대사 조절자인 AMPK 경로는 암에서 항종양 역할을 할 수 있습니다. 대조적으로, 다른 연구에서는 AMPK 활성화가 NFκB와 같은 염증 유발 경로의 억제 및 M1에서 M2 표현형으로의 대식세포 분화와 연관되어 IL과 같은 항염증 사이토카인의 발현을 향상시킬 수 있음을 보여주었습니다. -10 [97,98]. 에너지 대사 조절을 통한 AMPK 경로의 활성화는 T 세포의 분화에 관여하며, 이러한 면역 세포의 기능에 영향을 미칩니다[2].
3.3. 아데노신 경로
조직 손상 또는 저산소성 TME 후에 뉴클레오시드 아데노신 수준은 상당히 증폭되어 세포 표면의 아데노신 2A 수용체(A2AR)에 결합하여 세포독성 T 세포/자연 살해 세포(NK) 세포 매개 항종양 면역 반응을 억제합니다. CD73과 CD39는 ATP의 이화작용을 통해 아데노신 생산을 조절합니다. CD39는 ATP를 AMP로 전환하고, CD73은 AMP를 아데노신으로 전환합니다. Tregs와 같은 면역억제 세포는 CD39를 발현할 수 있으며 이러한 면역 세포에서 A2AR 경로의 활성화는 염증 매개체의 하향 조절 및 IL{11}}과 같은 항염증 매개체의 상향 조절로 이어져 신호 변환기 및 활성화 인자의 탈인산화를 초래합니다. 전사 5(STAT5)의 NFκB 경로를 억제하고 T 세포에서 IL{14}}R 매개 신호를 감소시킵니다. Treg는 CD39/CD73의 동시발현을 통해 아데노신을 생성하고, 아데노신 경로를 활성화하고 반응자 T 세포 표면에서 프로스타글란딘 E2(PGE2) 수용체, EP2 수용체(EP2R)를 과발현합니다. 또한, 아데노신 경로의 활성화에 따라 아데닐레이트 시클라제 활성이 증가하여 cAMP가 증가하고 면역억제 반응이 촉진됩니다[100].
4. 이중 경로 억제제
지금까지 암치료에서 대사경로 억제제에 대한 수많은 연구가 진행되어 비교적 만족스러운 결과를 얻었다. 그러나 이중경로억제제를 활용하면 암치료 효과가 높아진다는 이론도 있다. 이 섹션에서는 이러한 이중 억제제의 특성과 암 치료에 사용하는 결과에 대해 논의합니다(표 1). 이중 억제제의 화학 구조와 분자식도 표 2에 나와 있습니다.
표 1. 가장 중요한 이중 경로 억제제 목록
표 1. 계속
표 1. 계속
표 2. 이중 경로 억제제의 화학 구조
표 2. 계속
표 2. 계속
4.1. 이중 PI3K/AKT/mTOR 억제제
PI3K와 mTOR는 포스파티딜이노시톨 3-키나제 관련 키나제(PIKK) 계열에 속합니다. PI3K와 mTOR의 구조적, 기능적 유사성과 mTOR 억제제에 대한 연구에 따르면 연구자들은 PI3K와 mTOR을 모두 억제하는 이중 기능을 갖는 억제제를 합성했습니다[143].
4.1.1. 닥톨리십
Dactolisib(BEZ235)는 PI3K와 mTOR를 표적으로 하는 이미다조퀴놀린으로 강력한 항종양 활성을 가지고 있습니다. Dactolisib는 PI3K/AKT/mTOR 키나제 경로에서 PI3K 키나제 및 mTOR 키나제를 억제하여 종양 세포 사멸을 유도하고 PI3K/mTOR 고도 발현 암세포의 성장을 억제합니다. 종양 세포 성장, 증식 및 생존을 유발하는 것 외에도 PI3K/mTOR 경로는 종양이 방사선 요법 및 화학 요법과 같은 기존 치료법에 내성을 갖도록 만드는 데 중요한 역할을 합니다.
다양한 EGFR 상태를 갖는 비소세포폐암(NSCLC) 세포에서 PI3K와 mTOR을 공동 억제하면 치료 결과가 향상되는지 여부가 조사되었습니다. 이 연구에서는 BEZ235가 G1 단계에서 세포 주기 정지를 촉진하고 사이클린 D1/D3 발현을 감소시킴으로써 시험관 내 및 생체 내에서 종양 성장을 억제한다고 보고했습니다. 또한, BEZ235는 DNA 손상을 증가시키거나 지속시킴으로써 NSCLC 세포에서 시스플라틴 매개 세포사멸을 상승적으로 촉진했습니다. 이러한 데이터는 BEZ235에 의한 이중 PI3K/mTOR 억제가 표적 치료 또는 화학요법의 효능을 유도하는 잠재적인 항암제가 될 수 있음을 나타냅니다[102].
맨틀 세포 림프종(MCL) 세포에 대한 조사에서는 에베로리무스(mTOR 억제제) 또는 NVP-BKM120(PI3K 억제제)에 비해 BEZ235가 PI3K/Akt/mTOR 경로를 억제하는 데 더 강력할 수 있는 것으로 나타났습니다. 또한, BEZ235는 종양 세포의 혈관 신생, 이동 및 침습을 억제할 수 있습니다. 또한, 인터루킨-4(IL-4) 및 IL-6/신호 변환기 및 전사 3(STAT3) 경로 활성화제가 화학저항성에 관여하는 것으로 밝혀졌습니다. 화학저항성을 유도하는 IL{11}}의 역할과 관련하여, IL{12}}매개 줄기 세포 확장 및 상피-중간엽 전이(EMT)가 이 장애에 관여할 수 있는 것으로 밝혀졌습니다. 기계적으로 IL-6은 MDR1 및 글루타티온 S 트랜스퍼라제 pi(GSTpi)와 같은 다약제 내성 관련 매개체의 상향 조절을 유도합니다. 더욱이, IL-6은 카스파제3(Cas3)을 하향 조절하고 XIAP(X-linked apoptosis 억제제), B세포 림프종 2(Bcl)와 같은 항아포토시스 단백질을 상향 조절하여 파클리탁셀 및 시스플라틴 관련 세포독성 효과로부터 종양 세포를 보호합니다. -2) 및 저항성 암세포의 B세포 림프종-특대형(Bcl-xL). 또한, IL-6은 저항성 종양 세포에서 PI3K/AKT 경로의 활성화를 유도할 수 있습니다[144]. IL{31}}이 종양의 화학저항성에 기여하는 정확한 메커니즘에 대한 명확한 징후는 없습니다. 그러나 증거는 IL-6와 유사하게 IL-4이 화학저항성에 기능적 영향을 미칠 수 있는 주요 항아포토시스 인자를 조절할 수 있음을 보여줍니다[145].
Everolimus 및 NVP-BKM120과 달리 BEZ235는 이러한 사이토카인의 신호를 억제하여 화학 요법의 효과를 향상시킬 수 있습니다 [103]. 이러한 발견은 이중 경로 억제제가 단일 경로 억제보다 더 효과적일 수 있으며 여러 수준에서 PI3K/Akt/mTOR 경로를 억제할 수 있음을 나타냅니다. 급성 림프구성 백혈병(ALL)에서 BEZ235와 덱사메타손을 병용하면 PI3K/AKT/mTOR 경로를 억제하는 것과 함께 덱사메타손의 항백혈병 효과가 시험관 내 및 생체 내에서 개선되는 것으로 나타났습니다. AKT1은 덱사메타손에 의해 유발된 종양 세포의 세포사멸을 억제하는 역할을 합니다. 따라서 BEZ235는 AKT를 억제하고 골수성 세포 백혈병-1(MCL{11}})을 하향 조절함으로써 악성 세포에서 덱사메타손 매개 세포사멸 경로를 유도할 수 있습니다[104]. Ib상 용량 증량 임상 시험에서는 에베로리무스와 BEZ235(28-일 주기로 200, 400, 800mg/일의 용량 증가 + 에베로리무스 2.5mg/일)를 병용하는 것이 입증되었으며 이 치료 요법은 다음과 같습니다. 낮은 효능 및 내성과 관련이 있습니다. BEZ235 투여의 주목할만한 특징은 경구 투여가 낮은 생체 이용률과 위장 독성으로 인해 치료에 적합한 옵션이 될 수 없다는 것입니다. 대조적으로, 이 억제제의 전신 투여는 용량 의존적으로 더 나은 효과를 가질 수 있습니다 [146]. HER2+ 유방암 환자에게 다양한 용량의 BEZ235를 투여한 또 다른 I/Ib상 다기관 공개 라벨에서는 이 약물의 효과가 환자의 13%에서만 부분적으로 관찰된 것으로 나타났습니다. 환자에게서 메스꺼움, 설사, 구토 등의 부작용이 보고되었습니다. 더욱이, BEZ235는 100mg 이상의 용량에서 더 많은 가변성과 효과를 보였지만, 고용량은 위장 독성과 관련이 있었습니다[105].
반면, 진행성 췌장 신경내분비종양(pNET) 환자에게는 에베로리무스 10 mg을 1일 1회 경구 투여하거나 BEZ{1}} mg을 1일 2회 연속 투여 일정으로 투여했습니다. 연구 결과에 따르면 BEZ{3}} 치료 그룹의 무진행 생존 기간(PFS) 중앙값은 8.2개월인 반면 에베로리무스 치료 환자의 경우 10.8개월이었습니다. BEZ235 환자에서 가장 빈번하게 발생한 부작용은 설사, 구내염, 메스꺼움이었다. 이러한 결과는 BEZ235가 적어도 PFS 측면에서 에베로리무스보다 더 효과적일 수 없음을 보여줍니다. 반면에 이 이중 억제제의 부작용은 에베로리무스보다 더 크다. 그러나 치료에 대한 이러한 반응은 암과 다른 상태의 환자에서 바뀔 수 있습니다 [147].
cistanche tubeulosa - 면역 체계를 향상시킵니다.
4.1.2. 게다톨리십
Gedatolisib(PKI{0}})는 PI3K/mTOR 신호 전달 경로에서 PI3K 및 mTOR 키나제를 표적으로 하는 이중 억제제로 잠재적인 항종양 활성이 있습니다. 게다톨리십을 정맥 투여한 후 mTOR 및 PI3K 키나제를 모두 억제하여 세포사멸을 유도하고 PI3K/mTOR을 과발현하는 종양 세포의 성장을 억제한다는 증거가 있습니다. 더욱이, 게다톨리십은 PI3K/AKT/mTOR 경로를 억제하여 DNA 손상 복구 메커니즘을 감소시킴으로써 전파 및 화학 민감성을 향상시킬 수 있습니다[106]. 최근 전이성 삼중음성유방암(TNBC) 환자에서 PKI-587와 단백질 티로신 키나제 7(PTK7) 표적 아우리스타틴 기반 항체-약물 복합체인 코페투주맙 펠리도틴을 병용하는 것이 다음과 관련이 있다는 조사가 보고되었습니다. 유망한 임상 활동, 평균 2개월의 PFS 및 중간 정도의 독성(식욕부진, 메스꺼움, 점막염 및 피로)을 나타냅니다[107]. PKI-587는 방사선 민감성을 증가시킬 수 있습니다. 한 연구에 따르면 전리 방사선과 PKI-587를 결합한 SK-Hep1 이종 이식 간세포 암종(HCC) 모델에서 DNA 손상이 증가했으며 종양 세포에서 G0/G1 세포 주기 정지 및 세포사멸이 유도된 것으로 나타났습니다. . 따라서 PKI-587에 의한 PI3K/AKT/mTOR 및 DNA 손상 복구 경로를 억제하면 HCC 세포의 방사선 민감성을 자극할 수 있습니다[108]. T-세포 ALL 환자(T-ALL)의 예후는 좋지 않습니다. PI3K/mTOR 신호 전달 경로의 변화는 재발 및 치료 실패의 원인이 됩니다. 왜냐하면 PI3K/mTOR 경로가 재발된 T-ALL 환자에서 과활성화되기 때문입니다. 이 연구에서는 PKI{30}}가 시험관 내 및 생체 내에서 MAPK(미토겐 활성화 단백질 키나제) 경로를 방해하지 않고 PI3K/mTOR 경로의 선택적 억제를 통해 T-ALL 세포주 증식 및 콜로니 형성을 억제한다는 사실을 입증했습니다. 또한, PKI-587는 종양 부하 및 진행을 감소시켜 억제제로 치료한 마우스에서 체중 감소를 일으키지 않으면서 면역 결핍 마우스 이종이식 모델의 생존율을 연장시킵니다[109]. PKI-587는 인간의 악성 종양을 치료하는 데 적합한 옵션이 될 수 있는 것 같습니다. 그러나 PKI-587를 이용한 병용 요법은 시너지 반응을 만들어 치료 효과를 높일 수 있습니다.
4.1.3. 복탈리십
Voxtalisib(SAR245409)는 강력한 클래스 I PI3K, mTORC1 및 mTORC2 억제제입니다[148]. 복탈리십은 PI3K의 인산화를 억제하고 암세포에서 mTOR 이펙터의 결합을 제어할 수 있는 것으로 보고되었습니다[149]. 진행성 악성 종양 환자를 대상으로 한 1b상 임상시험에서 피마세르팁(MEK1/2 억제제) 90mg과 복스탈리십 70mg을 투여한 결과, 이 병용 요법은 내약성이 좋지 않고 암에 유의미한 영향을 미치지 않는 것으로 나타났습니다. 진행성 고형 종양 환자의 생존. 본 연구에서 가장 흔하게 관찰된 부작용은 설사, 메스꺼움, 피로였습니다[110]. 환자의 약물 내성은 복스탈리십 복용량과 일정에 따라 달라지는 것으로 보입니다. 1상 임상 시험에서는 고등급 신경교종 환자에게 방사선 요법 유무에 관계없이 복스탈리십과 테모졸로미드의 병용 요법을 투여했습니다. 결과에 따르면 테모졸로미드와 결합한 복스탈리십의 최대 허용 용량(MTD)은 1일 1회 90mg, 1일 2회 40mg인 것으로 나타났습니다. 본 연구에서 가장 빈번하게 경험된 이상반응은 메스꺼움, 피로, 혈소판감소증, 설사, 림프감소증이었습니다. 이 연구는 방사선 요법 유무에 관계없이 테모졸로미드와 복스탈리십을 병용하면 허용 가능한 안전성으로 고등급 신경교종을 효과적으로 치료할 수 있음을 보여주었습니다 [111].
4.1.4. 비미라리십
Bimiralisib(PQR309)는 PI3K 및 mTOR를 강력하게 억제하는 범등급 I PI3K/mTOR 길항제로 알려져 있습니다. 생화학적 실험에 따르면 bimiralisib은 PI3K에 대한 영향이 적고 다른 단백질 키나제를 현저하게 억제할 수 없습니다[150]. PI3K/mTOR 경로는 여러 림프종 유형에 관여하는 것으로 밝혀졌습니다. 따라서 이 경로의 약리학적 억제는 림프종 환자에게 도움이 될 수 있습니다.
전임상 림프종 모델에서는 비미라리십이 시험관 내에서 단독으로 또는 파노비노스타트, 베네토클락스, 레날리도마이드, 이브루티닙, ARV{1}}, 리툭시맙, 마리조밉과 같은 다른 항암제와 병용하여 항림프종 활성을 나타내는 것으로 나타났습니다. 이 연구는 bimiralisib가 HRK, YPEL3 및 TP63의 발현을 유도할 수 있는 반면, HSPA8 및 HSPA1B, CCDC86, PAK1IP1 및 MIR155HG의 유전자 발현은 치료 후 하향조절된다는 것을 입증했습니다[112]. 용량 증량, 공개 라벨 제1상 시험에서는 진행성 고형 종양 환자를 대상으로 비미라리십(용량 10~150mg)의 항암 효과와 안전성을 평가했습니다. 결과에 따르면 전이성 흉선 악성종양 환자의 비미라리십 치료 후 부분 반응이 감지될 수 있는 것으로 나타났습니다.
또한 부비동암 환자의 경우 질병량이 4분의 1로 감소했고, 투명세포 바르톨린선암 환자는 16주 이상 안정적인 질병을 경험했다. 비미라리십의 MTD 및 권장 2상 용량은 1일 1회 80mg을 경구 투여하는 것으로 간주되었습니다. 종양 생검 분석에 따르면 bimiralisib은 PI3K 경로 인단백질을 하향 조절하여 항종양 효과를 발휘하는 것으로 나타났습니다. 또한, 고혈당증, 피로, 메스꺼움, 변비, 설사, 발진, 구토, 식욕부진 등의 일반적인 부작용이 환자의 약 30%에서 발견되었습니다[113]. 흥미롭게도 bimiralisib은 BEZ235 및 voxtalisib와 비교하여 뇌-혈액 장벽(BBB)을 효과적으로 통과할 수 있습니다[112,114]. 비미라리십의 이러한 특징은 뇌종양의 종양 조직으로의 전달을 촉진하고 치료 효과를 향상시킬 수 있습니다.
4.1.5. 팍살리십
Paxalisib(GDC-0084)는 PI3K 및 mTOR 키나제의 선택적이고 강력한 경구용 뇌 침투 이중 억제제로 알려져 있습니다. 팍살리십은 BBB를 효율적으로 통과하여 뇌로의 약물 전달을 개선할 수 있기 때문에 진행성 또는 재발성 신경교종과 같은 뇌종양 치료용으로만 설계되었습니다. 실험적 연구에 따르면 마비는 용량 의존적으로 종양 세포의 성장을 억제할 수 있는 것으로 나타났습니다[115-117]. 이용 가능한 지식에 따르면 PI3K/Akt/mTOR 경로는 유방암 환자의 뇌 전이 중 최대 70%에서 PIK3CA 돌연변이로 인해 과활성화됩니다. 전임상 연구에 따르면 마비는 세포 생존력과 AKT 및 p70 S6 키나아제의 인산화를 크게 감소시키는 것으로 나타났습니다. 더욱이, PIK3CA 돌연변이 유방암 뇌 전이 세포의 세포사멸은 용량 의존적 방식으로 계통 치료 후 증가했습니다[118]. 따라서 마비를 이용하면 뇌암과 뇌전이암에 효과적일 수 있다. 그러나 이 이중 억제제는 피부 편평 세포 암종(cSCC)과 같은 다른 악성 종양에도 효과적일 수 있습니다. 이러한 맥락에서 한 연구에서는 나노몰 용량의 마비 치료가 세포사멸 유도를 통해 SCC-13, SCL-1 및 A431 세포주뿐만 아니라 일차 인간 cSCC 세포의 증식과 생존을 강력하게 억제한다고 보고했습니다. cSCC 세포의 세포주기 정지. 흥미롭게도 마비는 다른 PI3K-Akt-mTOR 경로 억제제보다 종양 세포에 더 치명적인 영향을 미칠 뿐 아니라 각질세포와 섬유아세포를 포함한 정상 피부 세포에는 독성이 없었습니다[119]. 마비의 작용 메커니즘은 Akt, S6, p85 및 S6K1과 같은 PI3K-Akt-mTOR 경로의 기본 구성 요소의 인산화를 억제하는 것입니다. 더욱이, 마비는 cSCC 세포에서 DNA-PKcs의 활성화를 방해합니다[119].
4.1.6. 오미팔리십
오미팔리십(GSK2126458)은 암세포의 성장과 진행을 억제하는 경구용 이중 PI3K/mTOR 억제제입니다[151]. 클론발생성은 AKT를 통한 기본섬유아세포성장인자(bFGF)와 인슐린 유사 성장인자 1(IGF{5}}) 신호전달에 달려 있기 때문에 오미팔리십 치료가 암 줄기세포의 콜로니 형성을 방지하고 자가포식 세포 사멸을 유도할 수 있는 것으로 밝혀졌습니다. ERK 경로와 omipalisib는 MEK162와 같은 ERK 억제제와 함께 집락 형성을 억제할 수 있습니다. AML 세포주에 대한 오미팔리십의 항증식 효과를 조사한 결과 오미팔리십이 OCI-AML3 HL60 및 THP1 세포주에서 G0/G1 세포 주기 정지를 상당히 유도할 수 있음이 밝혀졌습니다. 논의된 바와 같이, omipalisib은 mTOR, AKT, 4E-BP1 및 S6K의 인산화를 하향 조절합니다. 또한, 대사 경로 농축 분석 결과, 오미팔리십 치료 시 아미노산 대사와 관련된 대사물질이 현저히 감소하는 것으로 나타났습니다. 또한 OCI-AML3 세포를 omipalisib로 처리한 후 글리신 및 세린 합성 경로에서 PHGDH, PSPH, PSAT1, MTHFD1/2 및 SHMT1/2를 포함한 여러 필수 유전자의 발현이 이들 세포에서 상당히 하향조절되었습니다. . 에너지 수준으로 인해 미토콘드리아의 생합성과 기능은 아마도 omipalisib에 의해 영향을 받을 수 있습니다[122]. 또한, 마우스 모델에 대한 연구에 따르면 오미팔리십을 0.2 또는 1 mg/kg 경구 투여하면 치료된 동물의 체중에 뚜렷한 변화 없이 종양 성장을 현저하게 감소시킬 수 있는 것으로 나타났습니다[123].
4.1.7. SF1126
SF1126은 TME의 특정 인테그린에 결합할 수 있는 높은 용해도와 항혈관신생 특성을 지닌 RGD 결합 LY294002 전구약물입니다. 따라서 SF1126의 투여는 TME 및 종양 혈관계로의 전달을 향상시킵니다. 최근 연구에 따르면 이 화합물은 암세포에서 PI3K/AKT/mTOR 및 브로모도메인 함유 단백질 4(BRD4) 경로를 억제할 수 있는 것으로 나타났습니다[124,125]. SF1126을 사용하여 인간 종양에서 분리한 원발성 인간 결장암 세포뿐만 아니라 CRC 세포주를 치료한 연구 결과에 따르면 이 약물은 종양 세포 성장을 억제하고 세포사멸을 유도할 수 있는 것으로 나타났습니다. SF1126은 또한 암세포에서 세포주기 정지를 일으킬 수 있습니다 [124]. 또 다른 연구에서는 SF1126 치료가 정상 산소 상태 및 저산소 상태에서 VHL 돌연변이 RCC 세포주의 HIF-2 안정화를 취소한다고 보고했습니다. 또한 RCC 이종이식 마우스에 SF1126을 피하 투여하면 혈관 신생, 종양 성장 및 진행이 현저하게 억제되었습니다. SF1126은 또한 인테그린 매개 종양 세포 이동을 억제하고 인테그린 유발 구아노신 이인산(GDP)-Rac 계열 소형 GTPase 1(Rac1)이 활성 상태로 전환되는 것을 차단할 수 있습니다[126].
4.1.8. PF-04691502
PF-04691502는 세포사멸 유도를 통해 종양 성장 및 진행을 억제할 수 있는 또 다른 이중 PI3K/mTOR 억제제입니다. PF-04691502는 또한 여러 인간 악성 종양의 방사선 민감성을 개선합니다[127]. PF-04691502는 방광암 세포의 성장, 증식, 이동 및 침윤을 억제할 수 있는 것으로 보고되었습니다. 또한, 내인성 경로를 통해 이러한 종양 세포의 세포사멸을 향상시킬 수 있습니다. PF-04691502는 방광암 세포에서 PI3K/Akt/mTOR 경로와 골수성 백혈병 1(MCL{8}})의 발현을 감소시킵니다. 논의된 여러 이중 억제제와 마찬가지로 PF-04691502도 화학요법의 효과를 높이고 방사선 요법에 대한 종양 세포의 민감성을 증가시킬 수 있습니다[128]. 진행성 위장관췌장 신경내분비 종양(GEP-NET)은 방사선 치료 및 화학 요법에도 불구하고 예후가 좋지 않습니다. PF-04691502로 NET 세포주(QGP{13}} 및 BON)를 처리하면 대조군보다 최대 72시간 동안 pAKT의 발현이 하향 조절되었습니다. 놀랍게도 PF-04691502와 방사선 요법의 동시 치료는 NET 세포의 세포사멸을 향상시키지 못했지만, 방사선 요법 시 PF-04691502 48h를 추가하면 방사선 요법이나 PF{18}} 단독 요법에 비해 세포사멸이 상당히 유도되었습니다[129] . 이러한 결과는 방사선과 PF-04691502의 결합이 NET 치료를 위한 새롭고 잠재적인 치료 접근법이 될 수 있음을 나타냅니다[153].
T 세포 림프종(CTCL) 및 세자리 증후군(SS) 환자의 경우 PI3K/AKT/mTOR 경로의 과잉 활성화가 입증될 수 있습니다. 따라서 이 경로를 차단하는 것은 피부 CTCL에 대한 잠재적인 치료 옵션을 의미합니다[130]. PF-04691502 처리는 SS 환자의 CTCL 세포주 및 유래 종양 세포의 성장을 억제했습니다. PF-04691502는 CTCL 세포주의 세포주기에서 세포사멸 캐스케이드와 G1 세포 정지를 유도한 반면, SS 환자에서는 그 작용이 주로 강한 세포사멸 유도로 인한 것이었습니다. 특히, PF-04691502는 T 세포를 얻은 건강한 공여자에게만 약간 영향을 미쳤습니다.
더욱이, PF{{0}}는 모든 연구 그룹에서 CXCL12-관련 셀 모집 및 마이그레이션을 억제했습니다. 치료 후 생존율 증가와 함께 종양 부피가 대조군의 936mm3에서 치료된 생쥐의 4{8}}0mm3로 감소한 것으로 나타났습니다. 또한, 종양 무게는 대조군의 0.56g에서 치료된 생쥐의 0.2g으로 감소했습니다.
4.1.9. 사모토리십
Samotolisib(LY3023414)는 경구용 클래스 I PI3K 및 mTOR의 이중 키나제 억제제입니다[131]. 전임상 연구에 따르면 사모토리십과 체크포인트 키나제 1 억제제인 프렉사서팁(사모토리십 200mg을 1일 2회 경구 투여하고 프렉사서팁 105mg/m2을 14일마다 정맥 투여)과 병용하면 전임상 모델에서 항암 활성을 나타낼 수 있고 심각한 전치료 환자에서 예비적 가치를 가질 수 있는 것으로 나타났습니다. 그러나 임상적 조합에는 독성이 동반되었으므로 향후 시험에서 이를 고려해야 한다[131]. 이중 맹검, 위약 대조 Ib/II상 시험에서는 전이성 거세 저항성 전립선암 환자를 대상으로 사모토리십과 엔잘루타마이드(전립선암 치료에 사용되는 비스테로이드성 항안드로겐 약물)를 병용했습니다. 이 연구에서는 사모토리십과 엔잘루타마이드의 병용 요법이 연구 대상 환자에서 내약성이 우수하고 PFS가 뚜렷하게 개선되었음을 보여주었습니다[132]. 피로, 메스꺼움, 구토, 설사가 사모토리십 치료 후 가장 빈번한 부작용이라는 증거가 나타났습니다[133]. 항문 이형성증 및 항문암에서는 PI3K/AKT/mTOR 경로를 억제하는 것이 실용적인 접근 방식입니다. 국소 사모토리십으로 치료한 K14E6/E7 생쥐에서 편평 세포 암종은 치료 시작 15주 후 성별에 따라 억제되었습니다(수컷 생쥐만).
4.1.10. PWT33597
PWT33597은 생화학적 분석을 기반으로 PI3K 알파 및 mTOR을 억제하는 또 다른 이중 키나제 억제제입니다. PWT33597 프로파일링에서는 티로신 키나제 또는 세린/트레오닌을 포함한 단백질 키나제와의 교차 반응성이 거의 또는 전혀 나타나지 않았습니다[19]. HCT116 및 NCI-H460 종양 세포에서 돌연변이로 활성화된 PI3K 알파를 PWT33597로 처리하면 이 약물이 mTOR 경로 단백질 및 PI3K를 억제할 수 있음이 나타났습니다. 더욱이, PWT33597은 PI3K 및 mTOR 경로 신호 전달의 지속적인 보유를 통해 다중 종양 이종이식 모델에서 유망한 약동학적 특성을 나타냈습니다[19]. mTORC1(라팔로그)을 억제하는 여러 약물이 진행성 신장 세포 암종(RCC) 치료용으로 승인되었습니다[154]. 그러나 이러한 약물의 효과는 특정 환자군에 국한되며 지속되지 않습니다. mTORC1 및 mTORC2 억제와 PI3K 억제 모두 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR)를 포함한 다중 신호 전달 노드를 직접 표적으로 삼아 치료 효과를 증가시킬 수 있는 신장 이종이식 모델에 PWT33597을 투여하는 것이 제안되었습니다. PWT33597은 VHL-/-, PTEN-/- 이종이식편에서 mTORC1 억제제인 라파마이신 및 VEGFR/RAF 억제제인 소라페닙과 비교하여 테스트되었습니다. 결과는 소라페닙과 라파마이신(64%)의 종양 성장 억제 특성에도 불구하고 PWT33597이 훨씬 더 높은 성장 억제 효과(93%)를 갖는 것으로 나타났습니다. PWT33597은 종양 성장을 억제하는 데 있어 마비(pan-PI3K 억제제)보다 더 효율적이어서 종양의 무게와 크기를 크게 줄였습니다. 또한, PWT33597은 절단된 카스파제 3(세포사멸 지표)을 증가시킵니다[135].
4.1.11. 아피톨리시브
Apitolisib(GDC-0980)는 새로운 이중 PI3K/mTOR 억제제입니다. Apitolisib 치료는 AKT와 mTOR의 인산화를 강력하게 감소시켰고 두 개의 담관암종(CCA) 세포주인 SNU1196과 SNU478의 성장을 감소시켰습니다. Apitolisib은 또한 시험관 내에서 시스플라틴이나 젬시타빈과 같은 화학요법제의 효과를 개선하고 PARP 절단을 촉진했습니다. 또한, CCA의 마우스 이종이식 모델에서 apitolisib와 화학요법을 결합하면 SNU1196 및 SNU478 세포에 의한 콜로니 형성이 감소하고 종양 세포 성장이 억제되었습니다[136]. 조절 장애가 있는 PI3K/AKT/mTOR 신호는 교모세포종에서 종양 성장, 전이 및 항종양 요법에 대한 내성을 유도함으로써 종양 형성을 담당합니다. 따라서 이 축은 약리학적 조작을 위한 매력적인 치료 표적이 될 수 있습니다. 다형성교모세포종(GBM) 세포주(A-172 및 U-118-MG)를 apitolisib로 치료했는데, 이 치료는 시간 및 용량 의존적 세포독성 및 세포사멸과 관련이 있었습니다. apitolisib의 작용 메커니즘은 아마도 단백질 키나아제 RNA 유사 소포체 키나아제(PERK) 발현의 하향 조절로, 단백질 합성에 대한 억제 효과를 차단하고 번역을 강화하며 세포사멸을 유도하는 것입니다[137]. 반면, 무작위 공개 임상 2상 시험에서는 고혈당증, 발진 등의 부작용으로 인해 apitolisib가 전이성 신세포암에 대해 Everolimus에 비해 효과적으로 치료할 수 없다고 보고하였다[155]. 아마도 이 억제제의 효과는 암마다 다를 수 있습니다.
4.2. 기타 잠재적인 이중 억제제
암 치료 접근법은 암세포의 대사 가소성을 파괴하고 제공된 에너지 공급을 제한하는 해당과정 및 산화적 인산화와 같은 중요한 대사 경로를 이중으로 억제하는 것입니다. 이에, 해당과정과 산화적 인산화를 동시에 억제하는 아르기닌 압타머 변형 탄소점 도핑 흑연탄소질화물(AptCCN)을 이용하여 압타머 기반 인공효소를 설계 및 제작하였다. 이 적응은 세포 내 아르기닌을 포착하고 적색광 조사 하에서 산화를 통해 아르기닌을 산화질소(NO)로 전환할 수 있습니다. 증거에 따르면 아르기닌과 NO 스트레스의 고갈은 해당과정과 산화적 인산화를 억제하여 에너지 공급을 차단하고 종양 세포의 세포사멸을 유도하는 것으로 나타났습니다. 수많은 종양 세포가 NAD+ 회수에 필수적인 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT)의 발현을 증가시키는 것으로 나타났습니다. 결과적으로, NAMPT 억제제를 사용하는 것은 암 치료에 대한 매력적인 선택이 될 수 있습니다[158]. KPT-9274는 암세포의 NAD+/NADH 비율을 감소시켜 육종 마우스 모델과 RCC에서 종양 성장을 억제하는 이중 NAMPT/p21-활성화 키나제 4(PAK4)/억제제입니다[139,159]. KPT-9274는 또한 종양 항원 제시를 개선하고 인터페론(IFN)- 및 IFN- 반응을 증가시켜 항종양 면역 반응을 유도합니다[139]. GMX1778은 미세입자에 의해 쥐 GMB에 사용된 또 다른 NAMPT 억제제입니다. GBM 모델에 대한 연구에서는 면역관문억제제와 GMX1778을 병용하면 치료된 동물의 생존율이 증가한 것으로 보고되었습니다[160]. GMX1778은 NAD+ 고갈을 통해 프로그램화된 세포사멸 리간-1(PD-L1)의 발현을 증가시키고 CD4+ 및 CD8+ T 세포와 같은 효과기 면역 세포 모집을 유도합니다. 면역억제 세포인 M2-대식세포의 빈도도 GMX1778 치료 후 감소했습니다.
논의한 바와 같이, 종양 세포는 산화적 인산화에서 세포질 해당작용으로 포도당 대사를 변경할 수 있습니다. 피루브산 탈수소효소 키나제(PDK)와 젖산 탈수소효소 A(LDHA)는 이 경우에 중요한 효소입니다. 따라서 이러한 효소를 억제하는 것은 암 치료에서 유망한 접근법이 될 수 있습니다. 한 조사에서는 A549 세포에서 젖산 형성을 감소시키고 산소 소비를 향상시킬 수 있는 두 가지 PDK/LDHA 억제제(20e 및 20k)를 설계했습니다. 이러한 데이터는 이러한 억제제가 암세포의 포도당 대사 경로를 조절할 수 있음을 나타냅니다. 유형 II 토포이소머라제는 일시적인 DNA 이중 가닥 절단을 생성하여 DNA 토폴로지를 변경하는 역할을 하며 진핵 세포에 중요합니다[161]. 키나제 및 토포이소머라제 II의 이중 억제제가 암 치료에서 잠재적인 치료 접근법이 될 수 있음이 밝혀졌습니다. 이중 억제제를 설계하는 것은 또한 토포이소머라제 II와 DNA 복구 메커니즘에 관여하는 열 충격 단백질 90(Hsp90)과 같은 다른 단백질 사이의 구조적 유사성으로 인해 토포이소머라제 표적 약물에 대한 내성을 극복하기 위한 가치 있고 흥미로운 전략이 될 수 있습니다. 162].
라이신(K) 특이적 탈메틸화효소 1A(KDM1A)는 히스톤 3 꼬리(H3K4 및 H3K9)에서 라이신 3과 4의 탈메틸화에 관여하는 플라빈 의존성 아민 산화효소입니다. 증거에 따르면 KDM1A의 상향 조절은 H3K4 및 H3K9의 메틸화 감소를 통해 암과 같은 여러 인간 장애와 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 또한 H3K4와 H3K9의 탈메틸화는 염색질의 응축을 유도하여 DNA 메틸트랜스퍼라제-1(DNMT{22}}), p53, p21, GATA 결합 인자와 같은 여러 항암 유전자 영역의 전사를 억제합니다. (GATA)-1 및 GATA-2. 따라서 KDM1A 억제는 종양을 억제하는 데 도움이 될 수 있습니다[141]. 반면, SMOX(spermine 옥시다제)는 아민 산화효소로 탈아민 아미노프로필을 통해 Spermine과 Spermidine을 Spermidine과 Putrescine으로 전환시킬 수 있습니다. 스페르민과 스페르미딘은 유전자 발현 조절, 활성 산소종(ROS) 제거, 세포 주기 조절, DNA 구조 유지 및 단백질 합성과 같은 세포 기능에 관여합니다. 흥미롭게도 SMOX는 KDM1A와 상당한 서열 상동성을 갖고 있어 암 치료를 위한 이중 억제제의 설계를 용이하게 합니다[142]. 이러한 맥락에서 3,{35}}디아미노-1,2,4-트리아졸 유사체가 췌장암 치료를 위한 KDM1A 및 SMOX의 이중 억제에 사용될 수 있다는 조사가 보고되었습니다[141].
5. 암 치료에서 이중 경로 억제제의 장점과 단점
다중 표적 억제제는 수많은 생물학적 네트워크 및 경로의 고유한 중복성과 견고성으로 인해 복잡한 질환을 치료하는 유망한 도구라는 증거가 입증되었습니다. 동시에, 다중 표적 억제제를 설계하는 것은 의약화학자에게 어려운 일입니다[166](그림 3). 더 많이 연구된 중요한 대사 경로 중 하나는 PI3K/AKT/mTOR 경로이며, 중요한 이중 억제제가 이 경로의 키나제를 억제하도록 설계되었습니다. 암세포 사이에는 PI3K/AKT/mTOR 신호 전달 경로 조절 장애의 유병률이 높습니다[167-169]. mTOR 억제제, PI3K/AKT 억제제 및 이중 PI3K/AKT/mTOR 억제제를 포함하여 다양한 종류의 PI3K/AKT/mTOR 억제제가 있습니다. PI3K/AKT/mTOR 억제제 개발의 이론적 근거는 mTOR의 지속적인 억제가 PI3K/AKT의 활성화를 촉진하기 때문에 S6K1의 음성 피드백 루프가 존재한다는 것입니다[170].
그림 3. 암 치료에서 이중 경로 억제제 사용의 장점과 단점
임상 시험에서는 투여된 PI3K/AKT/mTOR 억제제의 일반적인 독성이 발진, 위장관 부작용, 피로 및 무력증이라고 보고했습니다. PI3K/AKT/mTOR 억제제의 활성을 예측하는 것은 이러한 이중 억제제의 임상 개발에 있어서 또 다른 한계입니다. 그러나 유방암과 같은 일부 인간 암에서는 PIK3CA 돌연변이가 PI3K/AKT/mTOR 경로 활성을 예측하는 바이오마커로 간주됩니다[171]. 더욱이, WNT/-카테닌 경로 매개 PIK3CA 돌연변이는 이중 PI3K/mTOR 억제제에 대한 종양 세포의 민감도를 감소시킬 수 있습니다[172].
임상 시험에서는 투여된 PI3K/AKT/mTOR 억제제의 일반적인 독성이 발진, 위장관 부작용, 피로 및 무력증이라고 보고했습니다. 더욱이, PI3K 신호가 포도당 대사에 미치는 영향으로 인해 고혈당증도 가변적이었습니다[173]. 그러나 이중 경로 억제제 투여 후에 다른 이상반응이 보고될 수도 있습니다. 포도당에 의한 RICTOR 아세틸화 유도는 PI3K/AKT/mTOR 경로를 표적으로 삼는 데 있어 또 다른 과제입니다. 이는 mTORC2의 활성화와 PI3K/AKT 억제제에 대한 치료 저항성을 유발하기 때문입니다. 교모세포종 세포에서 포도당 매개 RICTOR 아세틸화 후 mTORC2의 과잉 활성화는 표피 성장 인자 수용체 vIII(EGFRvIII) 신호 전달을 촉진합니다[174]. 게다가, 라파마이신과 같은 mTOR 억제제를 사용한 단독요법은 효과기 CD{9}} T 세포 억제, Treg 빈도 증가, 수지상 세포 및 항원 제시 조절을 통해 항종양 면역 반응을 억제한다는 것이 입증되었습니다[175]. 따라서 다양한 종양의 미세환경에서 mTOR 경로의 정확한 역할을 결정하는 것은 PI3K/AKT/mTOR 억제제를 사용한 치료의 성공에 필수적인 역할을 합니다. 예를 들어, mTOR 경로를 억제하면 수명이 긴 CD{13}} 기억 T 세포의 빈도가 증가하고 종양 세포 박멸이 향상되어 항종양 면역 반응이 크게 자극된다는 것이 최근 밝혀졌습니다[16]. 더욱이, PI3K/AKT/mTOR 경로의 억제는 종양 세포 성장, 증식, 이동, 침입 및 생존을 감소시키는 것과 연관될 수 있습니다. 반면, PI3K/AKT/mTOR 억제제는 TME에서 면역억제 경로를 하향조절하고 항종양 면역 반응을 활성화함으로써 종양 면역감시 효능을 향상시킬 수 있습니다.
ABCB1 및 ABCG2를 포함한 ATP 결합 카세트(ABC) 약물 운반체는 다약제 내성에 관여합니다[176]. 이들 수송체의 과발현은 종양 세포에서 LY3023414와 같은 이중 PI3K/AKT/mTOR 억제제의 효능을 감소시키는 것으로 밝혀졌습니다. LY3023414는 ABCB1 및 ABCG2의 기질이기 때문에 이러한 운반체는 약물 유출 기능을 통해 종양 세포에서 LY3023414의 세포내 수준을 크게 감소시킵니다[177]. 더욱이, PI3K/AKT/mTOR 억제제의 약동학적 변화는 약물을 함께 처방할 때 약리학적 개입에서 주목해야 합니다. 예를 들어, 에베로리무스 및 BEZ235와 같은 억제제 간의 약물-약물 상호작용은 정상 상태 약동학 매개변수에 영향을 미칠 수 있습니다[146]. 에베로리무스는 CYP3A4 효소와 P-당단백질(약물 전달체) 효소의 기질인 것으로 알려져 있습니다. 이 약물은 CYP3A 효소 수준의 변화에 매우 민감합니다. 이용 가능한 대사 관련 연구 결과는 BEZ235가 CYP3A4의 발현과 활성화를 조절할 수 있음을 보여줍니다. 에베로리무스와 BEZ235는 흡수, 대사(약동학적 특성) 및 약력학적 경로로 인해 상호작용할 수 있다는 가설이 세워졌습니다[179]. 억제제가 어떻게 대사되는지 또한 치료 효과에 있어서 중요한 문제입니다. PWT33597과 같은 일부 PI3K/AKT/mTOR 이중 억제제는 생체 내에서 더 천천히 대사되고 시토크롬 P450 효소와 덜 상호작용하여 이종이식 종양에서 PI3K/AKT/mTOR 경로를 지속적으로 억제합니다. 그러나 마우스에 PWT33597을 투여하면 인슐린 혈장 농도가 일시적으로 증가할 수 있습니다[19]. 따라서 약물의 긍정적인 측면과 부정적인 측면을 고려하는 것은 대사 중재를 통한 암 치료의 성공을 관리하고 높이는 데 중요합니다.
6. 결론
다양한 대사 경로에 대한 약리학적 개입은 종양 세포 대사 및 병리학적 기능에 근본적인 변화를 가져와 TME의 면역 반응에 영향을 줄 수 있습니다. 대사 경로의 이중 억제제는 PI3K/AKT/mTOR 경로와 같은 경로를 동시에 억제하므로 종양 세포의 성장 및 진행을 예방하는 데 더 나은 효과를 가질 수 있습니다. 그러나 진행성 췌장 신경내분비 종양(pNET)과 같은 일부 암에서는 각 경로의 억제제를 별도로 사용하는 것이 이중 억제제보다 더 나은 효과를 나타냈습니다. 다양한 장점에도 불구하고 이중 억제제를 투여하는 데는 여러 가지 어려움과 한계가 있습니다. 예를 들어, mTOR 경로는 때때로 항종양 면역 반응을 유발할 수 있습니다. 이러한 경우, 그 억제는 면역 체계의 억제와 연관될 수 있으며, 이 문제는 전적으로 종양 유형, 신호 및 단계에 따라 달라질 수 있습니다. 예를 들어, 흑색종에서 PI3K/Akt, MyD88 및 IKK 경로는 IL-36 -매개 mTORC1 활성화에 관여하여 CD8+ T 세포 활성화를 촉진하고 시험관 내 및 생체 내에서 항종양 면역 반응을 유도할 수 있습니다. [180]. 이용 가능한 연구에 따르면, 이중 억제제를 다른 화학요법제(파클리탁셀 및 시스플라틴) 또는 트라스투주맙 또는 항면역 관문 차단제(항PD-1 및 항CTLA{{)와 같은 기타 표적 치료법과 결합하는 것으로 보입니다. 12}}), 치료 효과를 높일 수 있습니다[105,181,182]. 그러나 일반적인 독성, 특히 위장 독성 및 약물 용량 조정도 대사 경로의 이중 억제제를 사용한 단독 요법 또는 병용 요법을 사용하는 약리학적 프로토콜을 설계할 때 고려해야 하는 필수 요소입니다.
참고자료
1. LK 자치구; DeBerardinis, RJ 암세포 생존과 성장을 촉진하는 대사 경로. Nat. 셀바이올. 2015, 17, 351-359. [상호참조]
2. Xia, L.; 오양, L.; 린, J.; 탄, S.; 한영; 우, N.; 이피; 탕, L.; 팬, Q.; Rao, S. 암 대사 재프로그래밍 및 면역 반응. 몰. 암 2021, 20, 28. [CrossRef] [PubMed]
3. 바스케스, A.; 리우, J.; 저우, Y.; Oltvai, ZN 호기성 해당작용의 이화작용 효율: Warburg 효과가 재검토되었습니다. BMC시스템 Biol. 2010, 4, 58. [CrossRef] [PubMed]
4. 라파, B.; 곤살베스, AC; 호르헤, J.; 알베스, R.; 피레스, AS; 오전 아브란테스; 쿠셀로, M.; 아브루노사, A.; 보텔로, MF; Nascimento Costa, JM 대사 억제제에 대한 급성 골수성 백혈병 민감도: 당분해가 더 나은 치료 목표인 것으로 나타났습니다. 메드. 온콜. 2020, 37, 72. [상호참조]
5. Callao, V.; Montoya, E. 호흡 장애가 있는 미생물의 Toxohormone 유사 인자. 과학 1961, 134, 2041-2042. [상호참조]
6. VL 파옌; 미나, E.; 반희, VF; 포르포라토, PE; Sonveaux, P. 암의 모노카르복실레이트 수송체. 몰. 메타탭. 2020, 33, 48–66. [상호참조]
7. 도미스키, A.; 크라우치크, M.; 코니에츠니, T.; 카스프로프, M.; Fory's, A.; Pastuch-Gawołek, G.; Kurcok, P. Warburg 효과 기반 종양 표적화를 위한 8-히드록시퀴놀린 당접합체를 탑재한 생분해성 pH 반응 미셀. 유로. J.Pharm. 바이오팜. 2020, 154, 317–329. [상호참조] [PubMed]
8. 장, J.; 양, J.; 린, C.; 리우, W.; 후오, Y.; 양, M.; 장, S.-H.; 선, Y.; Hua, R. ERO1L의 소포체 스트레스 의존적 발현은 췌장암에서 호기성 해당작용을 촉진합니다. Theranostics 2020, 10, 8400. [교차참조]
9. 황, B.; 송 B.-1.; Xu, C. 암의 콜레스테롤 대사: 메커니즘 및 치료 기회. Nat. 메타탭. 2020, 2, 132–141. [상호참조]
10. 첸, B.; 가오, A.; 투, B.; 왕 Y.; 유, X.; 왕 Y.; 시우, Y.; 왕, B.; 완, Y.; Huang, Y. mTOR 경로 및 항혈관신생을 통한 대사 조절은 PD-L1-표적 코드 전달을 사용하여 종양 미세환경을 재구성합니다. Biomaterials 2020, 255, 120187. [CrossRef]
11. 테리, S.; 엥겔센, AS; 뷰르트, S.; 엘사이드, WS; 벤카테시, GH; Chouaib, S. 저산소증에 의한 종양 내 이질성 및 면역 회피. 암 레트. 2020, 492, 1–10. [상호참조] [PubMed]
12. 얀, Y.; 장, 엘.; 티안, H.; 왕, L.; 장 Y.; 양, T.; 리, G.; 후, W.; 샤, K.; Chen, G. 전립선암 세포에서 방출되는 1-피롤린-5-카르복실산염은 SHP1/시토크롬 c 산화환원효소/ROS 축을 표적으로 삼아 T 세포 증식과 기능을 억제합니다. J. 면역 다른. Cancer 2018, 6, 148. [CrossRef] [PubMed]
13. 장 C.-H.; 치우, J.; 오설리반, D.; 벅, M.; 노구치, T.; 커티스, J.; 첸, Q.; 긴딘, M.; 구빈, M.; Tonc, E. 종양 미세환경에서의 대사 경쟁은 암 진행의 동인입니다. 셀 2015, 162, 1229–1241. [상호참조] [PubMed]
14. 아미라니, E.; 할라자데, J.; 아세미, Z.; 매사추세츠주 만소르니아; Yousefi, B. 암 치료에서 포스파티딜이노시톨 3-키나제-AKT 경로에 대한 키토산 및 올리고 키토산의 효과. 국제 J. Biol. Macromol. 2020, 164, 456–467. [상호참조]
15. 김제이; 양, GS; 리옹, D.; 켈리, DL; Stechmiller, J. Metabolomics: 만성 상처가 있는 개인의 질병 행동에 동반 질환 및 염증이 미치는 영향. 고급 상처 관리 2021, 10, 357-369. [상호참조]
16. 아라키, K.; 터너, AP; 샤퍼, VO; 강가파, S.; 켈러, SA; 바흐만, MF; 라르센, CP; Ahmed, R. mTOR은 기억 CD8 T 세포 분화를 조절합니다. 자연 2009, 460, 108–112. [상호참조]
17. 알리, ES; 미트라, K.; 악터, S.; Ramproshad, S.; 몬달, B.; 칸, 인디애나; 이슬람, 몬타나; 샤리피-라드, J.; 칼리나, D.; Cho, WC 암 치료에서 mTOR 억제제의 최근 발전과 한계. 암세포 Int. 2022, 22, 284. [상호참조]
18. SD 비아나, SD; 레이스, F.; Alves, R. 신장 질환에서 mTOR 억제제의 치료적 사용: 발전, 단점 및 과제. 산화 의학. 셀. 장수. 2018, 2018, 3693625. [상호참조]
19. 매튜스, DJ; 오파렐, M.; 제임스, J.; 기든스, AC; 리우캐슬, GW; Denny, WA PI3-키나제 알파 및 mTOR의 이중 억제제인 PWT33597의 전임상 특성 분석. 암 입술. 2011, 71, 4485. [상호참조]
20. 허쉬바인, L.; Liesveld, JL 이중 억제를 위한 결투: AML에서 PI3K/Akt/mTOR 억제제의 효과를 향상시키는 수단. 혈액 Rev. 2018, 32, 235–248. [상호참조]
21. 첸, J.; 자오, K.-N.; 리, R.; 샤오, R.; Chen, C. 자궁내막암에서 PI3K/Akt/mTOR 경로의 활성화 및 PI3K 및 mTOR의 이중 억제제. 현재 메드. 화학. 2014, 21, 3070-3080. [상호참조]
22. 바트, AP; 벤데, PM; 신, S.-H.; 로이, D.; 디트머, DP; Damania, B. PI3K 및 mTOR의 이중 억제는 PI3K/Akt/mTOR 중독 림프종에서 자가분비 및 측분비 증식 루프를 억제합니다. 블러드 J.엠. Soc. 헤마톨. 2010, 115, 4455-4463. [상호참조]
23. 사바, DA; 브래튼, MG; Zhong, H. PI3K/mTOR의 이중 억제제 또는 mTOR 선택적 억제제: 어느 방향으로 가야 합니까? 현재 메드. 화학. 2011, 18, 5528-5544. [상호참조]
24. 모레노-산체스, R.; 로드리게스-엔리케스, S.; 마린-헤르난데스, A.; Saavedra, E. 종양 세포의 에너지 대사. FEBS J. 2007, 274, 1393-1418. [상호참조] [PubMed]
25. Mazurek, S. 피루베이트 키나아제 유형 M2: 종양 세포의 대사 예산 시스템의 주요 조절자. 국제 J. Biochem. 셀바이올. 2011, 43, 969-980. [상호참조]
26. 장, 피.; 두, W.; Wu, M. 암에서 오탄당 인산염 경로의 조절. 단백질 세포 2014, 5, 592-602. [상호참조] [PubMed]
27. 아멜리오, I.; Cutruzzolá, F.; 안토노프, A.; 아고스티니, M.; Melino, G. 암에서의 세린 및 글리신 대사. 동향 생화학. 과학. 2014, 39, 191-198. [상호참조] [PubMed]
28. 알트만, BJ; 스타인, ZE; Dang, CV Krebs에서 클리닉까지: 글루타민 대사에서 암 치료까지. Nat. 암 목사 2016, 16, 619-634. [상호참조] [PubMed]
29. 리우, Q.; 루오, Q.; 할림, A.; Song, G. 암세포의 지질 대사 표적화: 암에 대한 유망한 치료 전략. 암 레트. 2017, 401, 39–45. [상호참조] [PubMed]
30. 첸, Y.; Li, P. 지방산 대사 및 암 발생. 과학. 황소. 2016, 61, 1473-1479. [상호참조]
31. 선, 엘.; 송엘; 완, Q.; 우, G.; 리, X.; 왕 Y.; 왕, J.; 리우, Z.; 종, X.; He, X. 세린 생합성 경로의 cMyc 매개 활성화는 영양 결핍 상태에서 암 진행에 중요합니다. 세포 해상도 2015, 25, 429-444. [상호참조] [PubMed]
32. 슈그, ZT; Vande Voorde, J.; Gottlieb, E. 암에서 아세테이트의 대사 운명. Nat. 암 목사 2016, 16, 708-717. [상호참조]
33. 슈그, ZT; 펙, B.; 존스, DT; 장, Q.; 그로스쿠르트, S.; 알람, IS; 굿윈, LM; 스메서스트, E.; 메이슨, S.; Blyth, K. Acetyl-CoA 합성효소 2는 아세테이트 활용을 촉진하고 대사 스트레스 하에서 암세포 성장을 유지합니다. 암세포 2015, 27, 57-71. [상호참조] [PubMed]
34. 마시모, T.; 피쿠마니, K.; 베미레디, V.; 하탄파, KJ; 싱, DK; 시라사나간들라, S.; 난네파가, S.; 피치릴로, SG; 코바치, Z.; Foong, C. 아세테이트는 인간 교모세포종 및 뇌 전이를 위한 생체에너지 기질입니다. 셀 2014, 159, 1603–1614. [상호참조] [PubMed]
35. 덩, Z.; 왕, H.; 리우, J.; 덩, Y.; Zhang, N. 고정 독립 생존과 암 전이에 미치는 영향에 대한 포괄적인 이해. 세포 사멸 Dis. 2021, 12, 629. [CrossRef] [PubMed]
36. 엔도, H.; 오와다, S.; 이나가키, Y.; 시다, Y.; Tatemichi, M. 대사 재프로그래밍은 세포외 기질 분리 후 암세포 생존을 유지합니다. 레독스바이올. 2020, 36, 101643. [CrossRef] [PubMed]
37. 게스키에르, B.; 웡, BW; 쿠치니오, A.; Carmeliet, P. 건강과 질병에서 간질 및 면역 세포의 대사. 자연 2014, 511, 167-176. [상호참조] [PubMed]
38. 오후, 오후; Amiel, E. 수지상 세포 면역 기능의 대사 조절에서 산화질소의 역할. 암 레트. 2018, 412, 236–242. [상호참조]
39. 윌리포드, J.-M.; 이시하라, J.; 이시하라, A.; 만수로프, A.; 호세이니, P.; 마첼, TM; 포틴, L.; 매사추세츠주 스와츠; Hubbell, JA 종양 표적화 케모카인 전달을 통한 CD{2}} 수지상 세포 모집은 체크포인트 억제제 면역요법의 효능을 향상시킵니다. 과학. 고급 2019년 5월 eaay1357. [상호참조]
40. 왕 Y.; 황지영; 박현수; 야다브, D.; 오다, T.; 진, J.-O. Pyropia yezoensis에서 분리된 포르피란은 지질다당류에 의해 유도된 생쥐의 수지상 세포 활성화를 억제합니다. 탄수화물. 폴리엠. 2020, 229, 115457. [CrossRef] [PubMed]
41. 전 J.-H.; 홍 C.-W.; 김은영; Lee, JM 호중구의 대사에 대한 현재의 이해. 면역네트웍스. 2020, 20, e46. [상호참조] [PubMed]
42. 피어스, EL; MC 포펜베르거; 장, C.-H.; Jones, RG 면역 촉진: 신진대사 및 림프구 기능에 대한 통찰력. Science 2013, 342, 1242454. [CrossRef] [PubMed]
43. 피어스, E.; Pearce, E. 면역 세포 활성화 및 정지의 대사 경로. 면역 2013, 38, 633-643. [상호참조]
44. 고바야시, T.; 램, PY; 지앙, H.; 베드나르스카, K.; 글로리, R.; 무리뉴, V.; 테이, J.; 재클롯, N.; 리, R.; Tuong, ZK 증가된 지질 대사는 NK 세포 기능을 손상시키고 림프종 환경에 대한 적응을 중재합니다. 블러드 2020, 136, 3004-3017. [상호참조] [PubMed]
45. 돔카, K.; 고랄, A.; Firczuk, M. 교차 라인: B 세포 악성종양에서 활성 산소종의 유익한 효과와 유해한 효과 사이. 앞쪽. 면역. 2020, 11, 1538. [상호참조]
46. 왕, X.-Y.; 웨이, Y.; 후, B.; 랴오, Y.; 왕, X.; 완, W.-H.; 황, C.-X.; 마하바티, M.; Liu, Z.-Y.; 쿠, J.-R. c-Myc에 의한 해당작용은 병원성 염증 반응을 유발하는 기능적 조절 B 세포를 분극화합니다. 신호 전달. 표적. 거기. 2022, 7, 105. [상호참조]
47. 콜브, D.; 콜리세티, N.; 수르나르, B.; 사르카르, S.; 구인, S.; 샤, 그대로; Dhar, S. 종양 미세 환경의 대사 조절은 다중 체크포인트 억제 및 면역 세포 침윤을 초래합니다. ACS 나노 2020, 14, 11055-11066. [상호참조]
48. 팔머, CS; 오스트로프스키, M.; 발더슨, B.; 크리스티안, N.; Crowe, SM 포도당 대사는 T 세포 활성화, 분화 및 기능을 조절합니다. 앞쪽. 면역. 2015, 6, 1. [상호참조]
49. 토고, M.; 요코보리, T.; 시미즈, K.; 한다, T.; 카이라, K.; 사노, T.; 츠카고시, M.; 히구치, T.; 요쿠, S.; Shirabe, K. 구강 편평 세포 암종에서 종양 PD-L1 및 CD8+ 종양 침윤 림프구에 의해 정의되는 종양 면역 상태를 예측하기 위한 18F-FDG-PET의 진단 값. 브르. J. 암 2020, 122, 1686-1694. [상호참조]
50. 치우, J.; 빌라, M.; 델라웨어주 사닌; 메릴랜드주 벅; 오설리반, D.; 칭, R.; 마쓰시타, M.; 그르제스, KM; 윈클러, F.; 장, C.-H. 아세테이트는 포도당 제한 동안 T 세포 효과기 기능을 촉진합니다. 셀렙 2019, 27, 2063–2074.e5. [상호참조]
51. 수쿠마르, M.; Roychoudhuri, R.; Restifo, NP 영양 경쟁: 종양 면역억제의 새로운 축. 셀 2015, 162, 1206–1208. [상호참조] [PubMed]
52. 하몬, 시.; 오패럴리, C.; Robinson, MW 종양 미세환경에서 젖산염의 면역 결과. 종양 미세환경에서; 스프링거: 독일 베를린/하이델베르크, 2020; 113~124쪽.
53. Kareva, I. 암 면역편집, CD8/Treg 비율, 면역 세포 항상성 및 암(면역) 치료법의 대사 및 장내 미생물군: 간결한 검토. 줄기세포 2019, 37, 1273-1280. [상호참조] [PubMed]
54. 테네시주 도나휴; 트란, LM; 힐, R.; 리, Y.; 코보치치, A.; 칼보피나, JH; 파텔, SG; 우, N.; 힌도얀, A.; Farrell, JJ 인간 췌장암의 통합 생존 기반 분자 프로파일링 인간 췌장암의 통합 프로파일. 클린. 암 입술. 2012, 18, 1352-1363. [상호참조] [PubMed]
55. 카소, R.; 오켄하우그, K.; 아마디, K.; 화이트, S.; 팀스, J.; Waterfield, MD 포스포이노시티드 3-키나제의 세포 기능: 발달, 면역, 항상성 및 암에 대한 영향. 아누. 셀 데브 목사님. Biol. 2001, 17, 615-675. [상호참조]
56. 헤네시, BT; 스미스, DL; 램, PT; 루, Y.; Mills, GB 암 약물 발견을 위해 PI3K/AKT 경로 활용. Nat. 마약 발견 목사. 2005, 4, 988-1004. [상호참조]
57. 구오, H.; 독일어, P.; 바이, S.; 반스, S.; 구오, W.; 치, X.; 루, H.; 리앙, J.; 요나쉬, E.; Mills, GB PI3K/AKT 경로 및 신장 세포 암종. J. Genet. 게놈. 2015, 42, 343-353. [상호참조]
58. 매닝, BD; Cantley, LC AKT/PKB 신호: 다운스트림 탐색. 셀 2007, 129, 1261–1274. [상호참조]
59. 양, J.; 니에, J.; 마, X.; 웨이, Y.; 펭, Y.; Wei, X. 암에서 PI3K 표적화: 임상 시험의 메커니즘 및 발전. 몰. Cancer 2019, 18, 26. [CrossRef]
60. 마수이, K.; 하라치, M.; 카베니, WK; 미셸, PS; Shibata, N. mTOR 복합체 2는 암 대사와 후생유전학의 통합자입니다. 암 레트. 2020, 478, 1–7. [상호참조]
61. 황, K.; Fingar, DC mTOR 신호 네트워크에 대한 지식이 늘어나고 있습니다. 세민. 셀 개발 Biol. 2014, 36, 79–90. [상호참조]
62. 시비, A.; 이지; 윤S.-O.; 통, H.; 일터, D.; 엘리아, I.; 펜트, S.-M.; 로버츠, TM; Blenis, J. mTORC1/S6K1 경로는 c-Myc 번역의 eIF4B 의존 제어를 통해 글루타민 대사를 조절합니다. 현재 Biol. 2014, 24, 2274-2280. [상호참조] [PubMed]
63. 시비, A.; 펜트, S.-M.; 리, C.; 풀로지아니스, G.; 추, AY; 챕스키, DJ; 정 에스엠; 뎀프시, JM; 파크히트코, A.; Morrison, T. mTORC1 경로는 SIRT4를 억제하여 글루타민 대사와 세포 증식을 자극합니다. 셀 2013, 153, 840–854. [상호참조] [PubMed] 6
4. 밴더 하이덴, MG; 캔틀리, LC; Thompson, CB Warburg 효과 이해: 세포 증식의 대사 요구 사항. 과학 2009, 324, 1029-1033. [상호참조]
65. 장, X.; 리앙, T.; 양, W.; 장, L.; 우, S.; 얀, C.; Li, Q. Astragalus membranaceus 주사는 지질다당류로 자극된 대식세포에서 AMPK-mTOR 경로를 통해 자가포식을 활성화하여 인터루킨-6 생성을 억제합니다. 산화 의학. 셀. 장수. 2020, 2020, 1364147.
66. BC 주 그래비너; 나르디, V.; 버소이, K.; 포세마토, R.; 센, K.; 신하, S.; 조던, A.; 벡, 아아; Sabatini, DM 암 관련 MTOR 돌연변이의 다양한 배열은 과다활성화되며 라파마이신 감수성암 관련 과다활성화 MTOR 돌연변이를 예측할 수 있습니다. 암 발견. 2014, 4, 554-563. [상호참조]
67. 필로토, S.; 심볼로, M.; Sperduti, I.; 노벨로, S.; 비센티니, C.; 페레티, U.; 페드론, S.; 페라라, R.; 카세세, M.; 밀렐라, M.OA06. 06 중요한 발암 경로와 관련된 약물 변경이 편평 세포 폐암종(SCLC)의 예후를 결정합니다. J. 토락. 온콜. 2017, 12, S266–S267. [상호참조]
68. 모리슨 졸리, M.; 힉스, DJ; 존스, B.; 산체스, V.; 에스트라다, MV; 영, C.; 윌리엄스, M.; 렉서, BN; 사르바소프, DD; Muller, WJ Rictor/mTORC2는 HER2-증폭 유방암HER2-매개 종양 형성의 진행 및 치료 저항성을 촉진합니다. mTORC2가 필요합니다. 암 입술. 2016, 76, 4752-4764. [상호참조]
69. 마피, S.; 만수리, B.; 태브, S.; 사데기, H.; 압바시, R.; 조, 화장실; Rostamzadeh, D. 암 및 종양 미세 환경에서 면역 반응의 mTOR 매개 조절. 앞쪽. 면역. 2022, 12, 5724. [CrossRef] [PubMed] 7
0. 찰호브, N.; Baker, SJ PTEN 및 암의 PI{1}}키나제 경로. 아누. 파톨 목사. 기계화. 디스. 2009, 4, 127-150. [상호참조]
71. EC 유치권; 캘리포니아주 리시오티스; Cantley, LC 암의 PI3K-Akt-mTOR 경로에 의한 대사 재프로그래밍. 암의 대사에서; 스프링거: 독일 베를린/하이델베르크, 2016; 39~72쪽.
72. 불러, CL; 로버그, 로드; 팬, M.-H.; 주, Q.; 박제이엘; 베슬리, E.; 이노키, K.; 관, K.-L.; 브로시우스, FC, III. GSK-3/TSC2/mTOR 경로는 포도당 섭취와 GLUT1 포도당 운반체 발현을 조절합니다. 오전. J. Physiol. 세포물리학. 2008, 295, C836–C843. [상호참조]
73. 고든, JD; 톰슨, CB; Simon, MC HIF 및 c-Myc: 암세포 대사 및 증식 제어에 대한 형제 경쟁입니다. 암세포 2007, 12, 108-113. [상호참조]
74. 모스만, D.; 박S.; Hall, MN mTOR 신호 전달 및 세포 대사는 암의 상호 결정 요인입니다. Nat. 암 목사 2018, 18, 744-757. [상호참조]
75. 예시, JL; 장, HH; 메논, S.; 리우, S.; 예, D.; Lipovsky, AI; 고르군, C.; Kwiatkowski, DJ; 호타미스리길, GS; 이씨.-H. Akt는 평행 mTORC1-의존적이고 독립적인 경로를 통해 간 SREBP1c 및 지방 생성을 자극합니다. 세포 Metab. 2011, 14, 21–32. [상호참조]
76. 하기와라, A.; 코르누, M.; 시불스키, N.; 폴락, P.; 베츠, C.; 트라파니, F.; 테라치아노, L.; 하임, MH; 매사추세츠주 뤼에그; Hall, MN 간 mTORC2는 Akt, 글루코키나제 및 SREBP1c를 통해 해당작용과 지방 생성을 활성화합니다. 세포 Metab. 2012, 15, 725-738. [상호참조]
77. 라플란테, M.; Sabatini, DM mTOR 신호를 한눈에 살펴보세요. J. Cell Sci. 2009, 122, 3589-3594. [상호참조]
78. 드리스콜, DR; 카림, SA; 사노, M.; 게이, DM; 제이콥, W.; 유제이; 미즈카미, Y.; 고피나탄, A.; 조드렐, DI; 에반스, TRJ; 외. mTORC2 신호 전달은 췌장암의 발달과 진행을 촉진합니다. 암 입술. 2016, 76, 6911-6923. [상호참조] 7
9. 비안, Y.; 왕, Z.; 쉬, J.; 자오, W.; 카오, H.; Zhang, Z. Rictor 발현 상승은 위암 환자의 종양 진행 및 불량한 예후와 관련이 있습니다. 생화학. 생물 물리학. 결의안. 커뮤니케이터 2015, 464, 534-540. [상호참조]
80. 장, F.; 장, X.; 리, M.; 첸, 피.; 장, B.; 구오, H.; 카오, W.; 웨이, X.; 카오, X.; 하오, X.; 외. mTOR 복합체 구성 요소 Rictor는 PKCζ와 상호 작용하고 암 세포 전이를 조절합니다. 암 입술. 2010, 70, 9360-9370. [상호참조]
81. 리, H.; 린, J.; 왕, X.; 야오, G.; 왕, L.; 정, H.; 양씨; 지아, C.; 리우, A.; Bai, X. mTORC2의 표적화는 유방암에서 세포 이동을 방지하고 세포사멸을 촉진합니다. 유방암 입술. 대하다. 2012, 134, 1057-1066. [상호참조]
82. 굴하티, P.; 카이, Q.; 리, J.; 리우, J.; 리차호우, PG; 추, S.; 이은영; 실바, SR; KA 보웬; 가오, T.; 외. 라파마이신 신호 전달의 포유류 표적의 표적화된 억제는 대장암의 종양 형성을 억제합니다. 클린. 암 입술. 2009, 15, 7207-7216. [상호참조]
83. 시에, S.; 첸, M.; 얀, B.; 그, X.; 첸, X.; Li, D. 선천성 면역 세포에서 PI3K/AKT/mTOR 신호 전달 경로의 역할 확인. PLoS ONE 2014, 9, e94496. [상호참조] [PubMed]
84. 김은호; Suresh, M. 메모리 CD8 T 세포 분화에서 PI3K/Akt 신호 전달의 역할. 앞쪽. 면역. 2013, 4, 20. [CrossRef] [PubMed]
85. Chi, H. T 세포 운명 결정에서 mTOR 신호 전달의 조절 및 기능. Nat. Immunol 목사. 2012, 12, 325-338. [상호참조] [PubMed]
86. 델고페, GM; 폴리지, KN; 와익먼, AT; 하이캄프, E.; 마이어스, DJ; 미시간주 호튼; 샤오, B.; 월리, PF; Powell, JD 키나제 mTOR은 mTORC1 및 mTORC2에 의한 신호 전달의 선택적 활성화를 통해 보조 T 세포의 분화를 조절합니다. Nat. 면역. 2011, 12, 295-303. [상호참조]
87. 구리Y.; 노드만, TM; Roszik, J. mTOR, 종양 면역의 전송 및 수신 끝. 앞쪽. 면역. 2018, 9, 578. [상호참조]
88. JG 크롬턴; 수쿠마르, M.; Roychoudhuri, R.; 영리한, D.; 그로스, A.; 에일, RL; 트란, E.; 하나다, K.-i.; 유, Z.; 팔머, DC; 외. Akt 억제는 기억 세포 특성을 통해 강력한 종양 특이적 림프구의 확장을 향상시킵니다. 암 입술. 2015, 75, 296-305. [상호참조]
89. 정, W.; 오히어, CE; 알리, R.; 바샴, JH; 압델사메드, HA; 팔머, LE; 존스, LL; 영블러드, B.; Geiger, 키메라 항원 수용체 변형 T 세포의 생체 내 지속성에 대한 TL PI3K 조정. 백혈병 2018, 32, 1157-1167. [상호참조]
90. 카왈레카르, OU; 오코너, RS; 프레이에타, JA; 구오, L.; 맥게티건, SE; 포시, AD; 파텔, 홍보; 구에단, S.; 숄러, J.; 키스, B.; 외. 공동 수용체의 뚜렷한 신호 전달은 특정 대사 경로를 조절하고 CAR T 세포의 기억 발달에 영향을 미칩니다. 면역 2016, 44, 380–390. [상호참조]
91. 위안, J.; 동엑스; 넵, J.; Hu, J. MAPK 및 AMPK 신호 전달: 표적 암 치료의 상호 작용 및 의미. J. 헤마톨. 온콜. 2020, 13, 113. [상호참조]
92. SA, 홀리; 팬, DA; 머스타드, KJ; 로스, L.; 베인, J.; 오전 에델만; Frenguelli, BG; Hardie, DG Calmodulin 의존성 단백질 키나제 키나제는 AMP 활성화 단백질 키나제에 대한 대체 업스트림 키나제입니다. 세포 Metab. 2005, 2, 9–19. [상호참조]
93. 쇼, RJ; 코스마트카, M.; 바르디시, N.; 헐리, RL; 위터스, 루이지애나; 드피뉴, RA; Cantley, LC 종양 억제 인자인 LKB1 키나제는 AMP 활성화 키나제를 직접 활성화하고 에너지 스트레스에 반응하여 세포사멸을 조절합니다. 진행 Natl. Acad. 과학. 미국 2004, 101, 3329-3335. [상호참조] [PubMed]
94. 우즈, A.; 존스톤, SR; 디커슨, K.; 레이퍼, FC; 프라이어, LGD; 노이만, D.; Schlattner, U.; 월리만, T.; 칼슨, M.; Carling, D. LKB1은 AMP 활성화 단백질 키나제 캐스케이드의 업스트림 키나제입니다. 현재 Biol. 2003년, 13일, 2004~2008년. [상호참조] [PubMed]
95. 김영근; 채, 사우스캐롤라이나; 양현진; 안, DE; 이석수; 여MG; Lee, KJ Cereblon 결실은 ARPE-19 세포에서 5'-아데노신 모노포스페이트 활성화 단백질 키나제/헴 산소화효소-1 활성화를 통해 지질다당류로 유도된 전염증성 사이토카인을 개선합니다. 면역네트웍스. 2020, 20, e26. [상호참조]
96. 살미넨, A.; 카우피넨, A.; Kaarniranta, K. AMPK 활성화는 골수 유래 억제 세포(MDSC)의 기능을 억제합니다. 암 및 노화에 미치는 영향. J.Mol. 메드. 2019, 97, 1049-1064. [상호참조] [PubMed]
7. 왕, S.; 린, Y.; 시옹, X.; 왕, L.; 구오, Y.; 첸, Y.; 첸, S.; 왕, G.; 린, 피.; 첸, H.; 외. 저용량 메트포르민은 인간 식도암의 종양 면역 미세 환경을 재프로그램합니다: 제2상 임상 시험 결과. 클린. 암 입술. 2020, 26, 4921-4932. [상호참조]
98. 주(Zhu), YP; 브라운, JR; 새그, D.; 장, L.; Suttles, J. Adenosine 50 -단인산-활성화 단백질 키나아제는 대식세포의 IL-10- 매개 항염증 신호 경로를 조절합니다. J. Immunol. 2015, 194, 584-594. [상호참조]
99. 안토니올리, L.; 파처, P.; 비지, ES; 면역 및 염증에 대한 Haskó, G. CD39 및 CD73. 트렌드 몰. 메드. 2013, 19, 355-367. [상호참조]
100. 화이트사이드, T.; Jackson, E. 건강과 질병에서 인간 유도성 조절 T 세포에 의한 아데노신 및 프로스타글란딘 E2 생산. 앞쪽. 면역. 2013, 4, 212. [상호참조]