메트포르민과 노화: 검토 파트 1
May 24, 2022
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키워드:회춘·장수·건강수간·메트포르민·피세틴
추상적인메트포르민은 하위 유기체에 대한 전임상 실험과 제2형 당뇨병 환자에게 유익한 건강 결과에 대한 수많은 후향적 데이터를 기반으로 "노화 방지" 약물로 제안되기도 합니다. 고령화 인구에 대한 새로운 용도(또는 적응증)를 찾기 위해 대규모 전향적, 위약 대조 시험이 파일럿 단계 또는 실행 중에 계획되어 있습니다. 메트포르민 시험 중 하나는 식물 유래 세놀리틱을 사용한 시험과 유사하게 "노약성"을 종점으로 하기 때문에 후자의 새로운 항노화 약물에 대해 간략히 논의합니다. 비타민 B12 및 B. 결핍에 대한 우려뿐 아니라 운동을 통해 심혈관 건강을 유지함으로써 건강을 유지하려는 개인에게 메트포르민의 부작용이 있는지 여부에 대한 우려도 있습니다.
소개
"메트포르민과 노화"에 대한 리뷰를 작성해야 하는 과제에 직면하여, 계획되거나 진행 중인 임상 시험에 중점을 두고 인간과 관련된 가장 최근의 문헌에서 정보를 추출하기로 결정했습니다. 작동 메커니즘에 대해 간략하게 설명합니다. 메트포르민이 모델 유기체의 수명을 연장한다는 증거에 대한 자세한 분석은 다음과 같습니다.시스탄체노화 방지 연구는 예를 들어 설명하겠지만 뜨겁지만 문제가 없는 주제입니다. 2017년 리뷰[1]에는 노화 및/또는 노화 관련 질병 퇴치를 위한 약물을 개발하는 16개의 생명 공학 회사, 5" 빅 데이터" 노화 방지 기업 및 7개의 줄기 세포/재생 회사가 나열되어 있습니다. 빅데이터 5개 기업 중 구글의 문샷 프로젝트 중 하나인 Calico Life Sciences LLC"가 있다."쥐보다 약 10배 더 오래 사는 땅에 사는 두더지쥐의 독특한 특징은 암이 거의 발생하지 않으며 Gompertz 법칙(온라인 공급 그림 S1 참조, 모든 온라인 공급 자료에 대해서는 www.karger.com/doi/10.1159/000502257 참조)은 Calico에게 흥미로운 것으로 보입니다. Rochelle Buffenstein은 현재 회사의 고위 직원입니다[2](Box 1 [3-5).
장수 및 수명
수명 연장(약물 또는 예를 들어 식이 제한으로 모델 유기체를 조작하여 노화를 늦추는 간단한 판독)은 영상 연구에서 두드러진 위치를 누리고 있습니다. 이 접근 방식은 2009년 [6] mTORCl(라파마이신 복합체1의 기계적 표적) 억제제 라파마이신을 관찰한 결과 자극을 받았습니다. 이 약물은 다소 실수로 [7] 600-생쥐에게 투여되었습니다. 수명은 28%, 38% 연장되었습니다.
em.O.Univ.Prof에게 바칩니다. 닥터메드.시스탄체란 무엇인가Georg Wickon의 80번째 생일을 축하합니다.
Fig.1. 노화방지 연구의 세 가지 약속. Paul-Jean-Louis Gervais의 그림 'La Fontaine de Jouvence'는 '건강 수명', '회춘', '장수'라는 세 가지 약속으로 '젊음의 샘'에 대한 예술가의 인상의 예를 보여줍니다. 라파마이신 및 메트포르민) 임상 시험 중이거나 노화 관련 질병에 대해 개발 중이며 약속 중 하나 또는 전체를 이행하기 위해 전파되는 것은 예시 목적으로 표시됩니다. 노화 방지와 관련된 메커니즘은 실선 화살표로 표시됩니다. 플러스 또는 마이너스 기호 중단된 화살표는 1차 분자 약물 수용체의 식별 없이 전임상 문헌에 보고된 활성을 나타냅니다. 메트포르민에 대한 "고전적인" 분자 표적은 미토콘드리아 호흡 사슬의 복합체 I입니다(본문 참조). 미토콘드리아 기질에서 메트포르민이 농축되면 세포 ADP/ATP 비율이 증가하면 AMPK가 활성화됩니다.활성 AMPK는 RAPTOR의 인산화에 의해 직접적으로 mTORC1을 억제하고 간접적으로 TSC2를 활성화하여 mTORC1을 억제합니다. TSC의 하위 단위. 복합체 I 외에 여러 다른 메트포르민 표적이 문헌에서 논의되는 반면, 라파마이신은 FKBP12와 복합체를 형성함으로써 mTORC1을 정교하게 선택합니다. "비표적" 결합 부위가 없습니다. 대조적으로, 다른 식물 폴리페놀과 유사한 피세틴은 다중 세포 작용(항산화, 키나제 억제 등, 본문 및 Schubert et al. [21] 참조)을 가지고 있습니다. 때때로 유전적으로 변형된 실험실 마우스를 사용한 전임상 분석은 수명 연장 및 연령 관련 증상이 없는 장기간의 기간을 중요한 판독값으로 사용합니다. 온라인 공급을 참조하십시오. 그림 S1은 노화 방지 연구의 이론적 최종 결과를 나타냅니다. 벌거벗은 두더지쥐인 "생물노인학을 위한 예외적인 모델"[101]을 예시합니다.안티에이징 시스탄체이 작은 설치류는 약물로 치료하지 않습니다. 동물이 coprophagy를 실행하기 때문에 가능한 예외는 장내 미생물군집에 의해 생성되는 화합물입니다. 벌거벗은 두더지쥐는 "영원히 젊고 건강하게" 남아 있으며 세놀리틱이나 다른 약물로 치료받은 쥐와 쥐에서 적어도 10배 이상 생존합니다. 그림: Capitole Toulouse, Salle des Illus-tres, Paul Gervais, 1908(공개 도메인). 남성과 여성 각각. 라파마이신의 유사체는 연령 관련 질병에 대한 초기 임상 연구에 있으며[8], 최근에는 모체, 비특허 약물이 알츠하이머병 예방을 위해 제안되었습니다[9].
노화 세포 제거에 의한 회춘 "회춘"이라는 용어는 Chang et al.[10]에 의해 분석에 사용되었습니다. 노화의 특징 중 하나는 "노화" 세포의 수가 증가한다는 것입니다[1]. 이러한 비가역적으로 성장이 정지된 세포는 세포 사멸에 저항하며 많은 노화 관련 질병이 세포 노화와 관련이 있다고 주장됩니다[12,13].시스탄체 혜택노화 세포는 다양한 생리 활성 인자(노화 관련 분비 표현형[SASP])를 분비합니다. SASP는 이웃 세포에 해로울 수 있으며 심지어 노화를 유발할 수 있습니다[14].
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세포 배양 또는 설치류에서 노화 세포를 선택적으로 제거하는 화합물은 세놀리틱으로 분류됩니다. SASP를 억제하는 화합물을 senomor-phics[15]라고 합니다. "생물정보학"[16]에 의해 발견되었지만 "표현형 스크리닝"[17]에 의해 더 가능성이 있는 것으로 주장되는 첫 번째 분자는 다사티닙(연방 의약품 관리청(FDA) 승인 키나제 억제제)과 케르세틴이었습니다. 전임상 시험에서 (소위) Koch-like 기준이 충족되었을 때[18], dasatinib과 quercetin은 고정 용량 조합으로 특발성 환자를 대상으로 한 오픈 라벨 파일럿 연구(NCT02874989)의 첫 번째 임상 시험에 들어갔습니다. 폐 섬유증 [19].
Fisetin은 연령 관련 장애에 대한 임상 시험에서 테스트된 또 다른 세놀리틱입니다(NCT03675724; AFFIRM-LITE). Fisetin은 또한 Koch와 같은 기준[20]을 충족했으며 2015년 10월 15일 스페인 신문 "El Mundo"의 제목 페이지에 "Viviremos 135 anos!"("We will live for 135 years")가 있었습니다. Nature Cell Biology[3]에 논문을 발표한 스페인 과학자들이 찬사를 받았습니다. 거기에서 히스톤 H3( H3K79)methyltransferase는 "회춘"의 표적으로 전파되었습니다. 3년 전에 저자는 소듐 살리실레이트(매일 ip 주사로 200mg/kg)가 조로증 마우스 모델에서 수명을 크게 연장한다고 보고했습니다[4]. 2015년 논문[3]이 2019년 3월 [5] Nature Cell Biology에 의해 철회되기까지 4년이 걸렸습니다. 이것은 노화 방지 연구의 다소 젊은 과학 분야에서 경쟁이 치열하고 다른 독립적 인 연구 그룹의 재현성이 가장 중요하다는 것을 보여줍니다. 특히 "포토샵"에 대한 수많은 댓글과 불만으로 인해 철회가 마침내 발생했습니다(참조https://pubpeer.com/).
기억력 향상을 위한 것(US7897637B2). 피세틴은 "제로뉴로 보호제"로 작용하는 것으로 추정되는 다른 여러 화합물 중 하나입니다[21]. 피세틴과 그 주요 대사물인 Geraldo는 쥐에게 경구 투여했을 때 분명히 혈액뇌장벽을 통과했습니다[22]. 식물 생체이물에 일반적이고 케르세틴과 유사하게 피세틴은 여러 가지 생체 변형을 겪습니다. 50개 이상의 대사 산물이 설치류에서 확인되었습니다[23]. 피세틴은 기능식품으로 판매됩니다(예: 상품명 Novusetin).
관심 있는 대중은 현재 진행 중인 노화 방지 연구에 대해 ClinicalTri-als.gov를 확인하고 즉시 피세틴을 섭취하기 시작했으며, 종종 케르세틴 및 환원 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NADH) 부스터와 함께 매일 또는 일주일에 두 번(임상 시험에서와 같이), 웹사이트에 자체 실험 결과를 보고합니다[24].
헬스스팬
Matt Kaeberlein은 최근 과학 문헌에서 healthspan이라는 용어를 사용하지 말 것을 제안했습니다. 건강은 두 가지 상태(좋음과 나쁨)로 이루어진 이분법적 특성이 아니기 때문입니다[25]. 그러나 여러 전임상 간행물에서 중재(약물 또는 기타)가 수명을 연장할 뿐만 아니라 저자가 정의한 건강 결핍 없이 시간의 비율을 연장한다는 점을 강조하는 데 사용됩니다.
마우스 모델 및 기타 하위 유기체에 대한 모든 전임상 시험의 데이터가 약물이 수명("장수")을 증가시킨다는 것을 입증하는 라파마이신과 대조적으로, 메트포르민에 대한 그러한 증거는 거의 없습니다(아래 참조). 라파마이신은 또한 벌레, 파리, 생쥐, 쥐 및 개에서 건강 기간을 늘리거나 노화 관련 질병("회춘")을 역전시킵니다[9].
메트포르민의 작용 메커니즘
메트포르민은 장에서 호르몬 분비를 자극합니다. 메트포르민은 경구 투여 시 제2형 당뇨병(T2D)/당뇨병 전단계에서만 활성입니다. 속방성 제제의 일반적인 복용량은 하루에 약 2(12mmol)입니다. 매일 약 6mmol이 신장을 통해 배설됩니다(활성 분비). 신장 세포와 요로의 상피는 4mM 이상의 농도에 노출됩니다. 약물의 나머지 절반은 대변으로 손실됩니다[26]. 결장은 최대 40mm의 농도에 노출됩니다. 인간의 투여 후 공장 생검에서 메트포르민의 농도는 4,{12}} μmol/kg[27]이고 결장 생검(정상 상태)에서 26~1,820μmol/kg[28]입니다.
어떤 세포 구획(세포질, 미토콘드리아, 소포체, 또는 엔도-/리-리소좀)이 약물이 격리되는지는 알려져 있지 않습니다. 이전에는 간을 약물의 주요 표적 기관으로 가정했습니다. 장(장세포 및 장내분비 세포로의 흡수는 특정 운반체에 의해 매개됨)이 현재 대부분의 항당뇨병(및 예방) 활성에 대한 책임이 있는 것으로 인식됨에 따라 이러한 견해가 바뀌었습니다[29]. 증거는 간 노출뿐만 아니라 전신 이용률이 낮은 장 상부(십이지장 및 공장)를 보존하는 지연 방출 제제의 효능[30]과 장 호르몬을 차단하는 길항제에 대한 임상 연구에 근거합니다. 글루카곤 유사 펩티드-1(GLP-1) [31]. GLP-1 외에도 두 가지 다른 호르몬인 펩타이드 YY(PYY)와 성장/분화 인자 15(GDF15)의 혈장 수준이 메트포르민 요법에서 유의하게 증가합니다. 후자는 "통합된 스트레스 반응"[32]을 통해 장에서 주로 생성되며 식욕, 음식 섭취, 체중 및 혈장 수준을 조절하기 위해 후뇌의 뉴런(영역 자세 ma)에 독점적으로 작용하여 당뇨병 전증의 이점과 상관 관계가 있습니다. 33].
메트포르민은 아데노신 모노포스페이트 활성화 단백질 키나제의 활성을 증가시킵니다.
AMPK(Adenosine monophosphate-activated protein kinase) 활성은 인간의 골격근[34]과 지방 조직[35]에서 만성 메트포르민 투여 시 증가합니다. AMPK의 활성화는 또한 메트포르민 자극이 키나제 억제제에 의해 차단되기 때문에 인간 점막 제제에서 장 호르몬 GLP{3}} 및 PYY의 급성 방출에 참여하는 것으로 제안됩니다[36].AMPK는 다음에 의해 활성화될 수 있습니다. "정규" 경로(아데노신 이인산/아데노신 삼인산[ADP/ATP] 비율의 증가 및 상류 간 키나제 B1[LKB1]에 의한 인산화) 또는 과당 1의 감소에 의해 촉발된 리소좀 경로를 포함한 AMP 독립적 기전[37], 6-비스포스페이트[38].
미토콘드리아 복합체 I억제, 분리 또는 리소좀 액포 ATPase 차단?
"항당뇨병" 비구아니드(메트포르민)에 대한 고전적인 "수용체"<>
미토콘드리아 경로(복합체 I "억제" 및/또는 "uncoupling")에 대한 대안으로 AMPK의 직접 활성화 및 리소좀 액포 ATPase(V-ATPase) 차단을 통한 mTORCl의 억제가 가정되었습니다[43]. 2019년 4월 현재, 미토콘드리아 및 복합체 I과 같은 구아니딘의 구조-활성 관계나 용량 반응은 보고되지 않았습니다. 마찬가지로, 약물에 결합하는 것으로 추정되는 V-ATPase의 서브유닛은 공개되지 않았습니다.
이 문서는 Gerontology 2019;65:581–590 582 DOI: 10.1159/000502257에서 발췌했습니다.
