Microbiome:metabolome은 신장 질환에 대한 장-신장 축의 기여를 밝힙니다.
Feb 22, 2022
위안위안 첸1†, Dan‑Qian Chen1†외
추상적인
Dysbiosis는 생리적 표현형(건강 또는 질병)을 좌우할 수 있는 장내 미생물군집(microbiome)의 구성과 구조의 변화를 나타냅니다. 최근 기술 발전과 메타게놈 및 대사체 분석의 노력으로 미생물군유전체에 대한 이해가 극적으로 성장했지만, 여전히 건강하거나 질병에 걸린 상태에서 장내 미생물군유전체-숙주 상호 작용의 기본 메커니즘은 파악하기 어렵고 설명은 초기 단계입니다. 정상적인 장내 미생물총의 파괴는 장내 세균 불균형, 장 장벽 기능 장애 및 세균 전위로 이어질 수 있습니다. 과도한 요독 독소는 인독실 설페이트, p-크레실 설페이트 및 트리메틸아민-N-옥사이드를 포함한 장내 미생물군 변화의 결과로 생성되며, 모두 다음과 같은 변이 과정과 관련이 있습니다.신장질병개발. 이 리뷰는 장내 미생물총과 신장 질환(장-신장 축) 사이의 병원성 연관성에 초점을 맞추고 있습니다.CKD, IgA 신증, 신결석, 고혈압, 급성신장부상, 혈액 투석 및 클리닉에서 복막 투석. 프로바이오틱, 프리바이오틱 및 공생 조치를 포함한 표적 개입은 공생을 재확립할 수 있는 잠재력과 질병 치료를 위한 보다 효과적인 전략에 대해 논의됩니다.신장 질병환자가 제안됩니다. 신장 질환에서 장내 미생물의 dysbiosis에 대한 새로운 통찰력은 신장 질환 및 합병증을 예방하거나 약화시키기 위한 새로운 치료 전략을 개발하는 데 도움이 됩니다.
키워드:장내미생물총, 장내미생물총, 대사체,신장질병, 프로바이오틱스
연락하다:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
배경
건강한 사람의 장에 있는 미생물군은 100조 개 이상의 미생물 세포로 이루어진 복잡한 군집이며 그 중 1000개 이상의 다른 종이 있습니다[1]. 건강한 상태에서 이 미생물은 숙주와 공생 관계를 맺고 면역 체계를 조절하고 병원체로부터 보호하며 탄수화물과 지질의 내인성 대사를 조절하여 영양 균형에 기여합니다[2]. 마이크로바이옴의 변화는 비만, 암, 당뇨병, 염증성 장질환, 심혈관 질환,신장질병[삼]. 그림 1은 다양한 질병의 영향에 대한 장내 미생물의 dysbiosis를 보여줍니다. 장내 미생물총의 Dysbiosis는 다양한 질병의 진행과 관련이 있습니다.신장질병[4–10]. 사실, dysbiosis는 종종 질소 대사 산물의 불균형 발효에서 유래하는 요독 독소의 보유의 특징인 요독 상태에서 관찰됩니다. 이러한 요독 독소는 CKD의 진행과 합병증에 기여합니다[11-15].
이 리뷰는 장내 미생물총과신장질병(장-신장축), CKD, 혈액 투석, 복막 투석, 면역 글로불린 A 신 병증 (IgAN), 신 결석증, 고혈압 및 급성 접촉신장부상(AKI) 환자. 관련 연구를 반영하고 누적된 결과를 요약하면 프리바이오틱스와 프로바이오틱스, 그리고 이들의 조합이 CKD 치료에 중요한 보조 요법이라는 사실을 알게 되었습니다. Dysbiotic 장내 미생물총은 합병증을 예방하거나 활용하기 위한 잠재적인 치료 표적을 제공합니다.
장내 미생물군 연구에 장내 미생물군-대사체 접근법 적용
Metagenomics 및 16S ribosomal RNA(rRNA) 염기서열 분석을 포함한 첨단 차세대 염기서열 분석 기술의 확립으로 훨씬 더 많은 수의 장내 미생물 분석이 용이해졌습니다. 두 접근 방식 모두 고유한 장점이 있습니다. Metagenomic 시퀀싱은 샘플에서 추출된 모든 DNA를 무작위로 시퀀싱하여 "그들이 할 수 있는 일"을 결정하는 것을 목표로 합니다[16]. 반면 16S rRNA 분석은 "거기에 누구가 있습니까?"를 찾는 데 더 유용했습니다. 모든 박테리아에 존재하는 보존된 16S rRNA 유전자를 시퀀싱함으로써 [17]. Shotgun metagenomics에 의한 기능 분석은 유전자 서열이 효소 또는 기타 기능을 코딩하는 방법에 대한 우리의 기본 지식에 크게 의존하며 KEGG 및 MetaCyc와 같은 대사 데이터베이스는 이러한 측면에서 훌륭한 리소스입니다. 그림 2는 미생물군집 연구에 사용된 몇 가지 방법론을 요약한 것입니다. 마이크로바이옴 시퀀싱 워크플로의 일부 발전에도 불구하고 장내 마이크로바이옴 연구는 많은 문제에 직면해 있습니다. 질병 인과 관계에서 미생물 기능에 대한 제한된 이해는 장내 미생물군집과 질병 사이의 복잡한 기계론적 연결에 관한 가설 생성을 심각하게 방해합니다. 대사체학은 장내 미생물군유전체에서 몇 가지 중요한 정보를 제공할 수 있습니다.
대사체학은 "병태생리학적 자극 또는 유전적 변형에 대한 살아있는 유기체의 동적 다중 매개변수 대사 반응의 정량적 측정"으로 정의되었습니다[18-21]. 장내 미생물총의 기능을 이해하기 위한 중요한 도구로서 대사체학은 저분자량 내인성 대사산물에 대한 체계적인 접근으로 부상했으며 질병, 독성 노출 또는 유전적 변이에 따른 변화를 조사할 수 있습니다[22-24]. 양성자 핵 자기 공명 분광법 및 질량 분석법 기반 접근 방식은 대사체학 연구를 위한 주요 분석 도구입니다[24, 25]. 최근에는 강력한 분석 플랫폼으로 대사체학이 다양한 질병의 진단 및 예후, 바이오마커 발굴, 의약품 개발, 약효/독성 평가를 용이하게 하기 위해 널리 적용되고 있다[26-31]. 대사체학은 다양한 신장 질환 연구에 널리 사용되었습니다[18-20]. 그럼에도 불구하고, 장내 미생물군유전체에 영향을 받는 신장 질환 샘플에 대한 대사체학의 적용은 드뭅니다. 이러한 연구는 장내 미생물총과 신장 질환 간의 연관성을 이해하는 데 필수적입니다.
전반적으로, 장내 미생물군유전체 및 대사체 데이터의 초기 단계에서는 다중 오믹스 연구를 통해 장내 미생물군과 신장 질환 간의 연관성에 대한 메커니즘과 표현형에 대한 이해를 높일 필요가 있습니다.
장-신장 축의 기본 누화
요독 독소의 잠재적인 공급원으로서의 장내 미생물군집
요독증 독소는 전통적으로 투석 중 제거에 영향을 미치는 물리화학적 특성에 따라 분류됩니다. Tese는 낮은 수용성 분자(분자량 < 500="" da),="" 더="" 큰="" 중간="" 분자(분자량=""> 500 Da) 및 단백질 결합 분자를 포함했습니다. 요독 독소는 기원 부위에 따라 내인성(포유류 대사), 외인성(식이 요법) 또는 미생물로 분류할 수도 있습니다. 현재 알려진 장 유래 요독 독소에는 인독실 설페이트, p-크레실 설페이트, 인돌{6}} 아세트산, TMAO 및 페닐아세틸글루타민이 포함됩니다. 이들은 심혈관 질환, CKD의 사망률 및 기타 말단 기관 독성과 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다.
인독실 설페이트와 인돌{0}} 아세트산은 식이 트립토판 대사에 의해 생성됩니다[32, 33]. 트립토판은 대장균과 같은 장내 세균의 트립토파나제에 의해 인돌로 대사됩니다. 장 흡수 후 인돌은 간에서 황산 인독실 설페이트로 전환됩니다. Indoxyl sulfate는 일반적으로 소변으로 배설됩니다. 알부민에 대한 높은 결합 친화력 때문에 기존의 혈액 투석으로는 효율적으로 세척할 수 없습니다[34].
p-크레졸/p-크레실 황산염은 혐기성 장내 세균에 의한 페닐알라닌 및 티로신 이화작용으로부터 생성됩니다. p-크레졸은 장내 미생물에 의해 p-크레실 설페이트 및 p-크레실 글루쿠로나이드에 접합됩니다. p-Cresyl 황산염은 높은 순환 농도와 신체에 대한 생화학적 영향으로 인해 독소입니다[35]. p-Cresol은 간에서도 접합될 뿐만 아니라 골격 구조에서 유사한 구조 또는 모이어티를 갖는 생체이물과 경쟁할 수 있으며, 이는 차례로 해당하는 약동학/약력학적 프로필(독성/부작용 포함)에 영향을 미칠 수 있습니다. [25] .
TMAO는 트리메틸아민을 방출하는 베타인, l-카르니틴 또는 포스파티딜콜린을 포함하는 4차 아민의 박테리아 대사로부터 장 유래 독성 대사산물입니다[36]. 트리메틸아민은 간에서 플라빈 모노옥시게나제 효소에 의해 흡수되어 TMAO로 전환됩니다. 인독실 설페이트 및 p-크레실 설페이트와 같은 단백질 결합 독성 대사산물과 달리 TMAO는 투석을 통해 효율적으로 제거할 수 있습니다.
페닐아세틸글루타민은 페닐알라닌 발효에서 생산되는 또 다른 대장 미생물 산물입니다. 미생물은 페닐알라닌을 페닐아세트산으로 대사하고, 이는 글루타민 접합을 거쳐 페닐아세틸글루타민을 형성합니다. TMAO와 마찬가지로 투석이 가능합니다. 요독 상태는 장내 미생물총의 변화를 유도하는 것으로 입증되었습니다. 미생물 총량에는 큰 차이가 없으나 혐기성 세균(특히 락토바실러스, 비피도박테리움)에 의한 호기성 세균의 침식이 보고된 바 있다[37, 38]. 혐기성 세균의 증가는 악화된 요독 상태에서 질소 화합물의 분해를 촉진시켰다[39].
장내 미생물의 Dysbiosis와 기능 장애장 상피 장벽의
장 상피는 장 내강을 밑에 있는 고유판으로부터 분리하는 원주 상피 세포의 단일 층입니다[40]. 이는 영양소 흡수에 중요한 역할을 하며 병원체 및 항원의 전신 전위를 방지하거나 억제하는 천연 장벽이다[40]. 이 세포는 단단한 접합으로 서로 결합되어 인접한 상피 세포 사이를 밀봉하는 다기능 복합체를 형성합니다[40]. 프로바이오틱 박테리아는 동물과 인간 모두에서 장 상피 장벽 기능을 향상시킵니다[41]. Bifidobacterium 유아의 대사 산물로 인간 상피 세포 단층을 처리하면 밀착 접합 단백질 ZO{4}}와 occludin이 증가하지만 claudin-2은 감소하므로 밀착 접합의 선택성이 나타납니다[42]. 또한, 공생 세균은 장 염증을 억제하여 장 상피 장벽을 유지하는 데 도움이 됩니다[43].
첫째, 요소는 요소 분해효소에 의해 가수분해되어 암모니아와 카바메이트를 생성하며, 이는 자발적으로 분해되어 암모니아와 중탄산염의 두 번째 분자를 생성합니다. 그런 다음 암모니아는 물과 산-염기 반응을 거쳐 수산화암모늄을 생성합니다. 혈액 요소는 장내강으로 확산되고 박테리아 유래 요소분해효소에 의해 대사되어 NH3를 생성하고 NH4OH로 가수분해되어 상피 장벽을 침식합니다[38, 44]. 이것은 추가로 백혈구의 유입을 자극하여 국소 염증과 사이토카인 생성이 경세포 밀착 접합 단백질(클라우딘 및 오클루딘)의 수축 및 세포내이입을 유도하는 두 번째 메커니즘을 유발했습니다[45]. 위에서 언급한 바와 같이, 장내 세균의 SCFA는 장세포의 중요한 영양 공급원이었고, 이론적으로 세균 개체군의 이동은 상피 장벽의 건강을 위태롭게 했습니다.
신장 질환 환자의 장내 미생물군집
신장 질환은 장벽 혼잡, 장벽 부종, 느린 대장 통과, 대사성 산증, 빈번한 항생제 사용, 식이 섬유 소비 감소 및 장 밀착 접합에 영향을 미치는 철의 경구 섭취와 연관되어 장 투과성을 증가시키고 장 장벽을 통한 박테리아 대사 산물의 전위 [46-49]. 결과적으로 면역 반응이 유발됩니다[46]. 면역 반응은 신장 질환을 악화시키는 데 기여하는 전신 염증을 설명합니다[3, 50]. 더욱이, 증가된 위장관 요소 분비는 장내 미생물의 dysbiosis와 독성 암모니아 형성을 증가시켰습니다. 또한 식수에 요소를 보충하면 장내 세균총의 변화에 기여합니다[51]. 그림 3은 장내 미생물의 불균형과 내인성 대사 산물의 조절 장애를 통해 신장 섬유증에 대한 장-신장 축의 기여를 나타냅니다.
CKD의 장내 미생물
증가하는 증거는 장내 미생물군유전체가 CKD 환자에서 변경되었음을 시사합니다. 말기 신장 질환(ESRD) 환자의 장내 미생물군집을 건강한 대조군과 비교했을 때 대략 190개의 미생물 작동 분류 단위(OTU)가 풍부하게 유의하게 달랐습니다[52]. Lactobacillaceae 및 Prevotellaceae 계통(둘 모두 정상 대장 미생물군으로 간주됨)의 수가 적고 100배 더 높은 Enterobacteria 및 Enterococci 종(일반적으로 더 낮은 비율로 존재)이 CKD 환자에서 결정되었습니다[52]. Enterococci와 Enterobacteria 종을 포함한 호기성 박테리아의 수는 건강한 대조군보다 ESRD 환자에서 더 높았다[53]. CKD 환자에서 장내 미생물의 Dysbiosis는 증가된 요독 독소 농도에 기여하여 CKD 진행을 촉진했습니다[54, 55]. 만성콩팥병의 장내미생물 불균형은 양적, 질적으로 발생하며, 흔히 Lachnospiraceae, Enterobacteriaceae, 특정 Ruminococcaceae의 증가와 일부 Prevotellaceae, Bacteroidaceae, 특정 Lactobacillus 및 Bifidobacterium 종의 감소를 동반한다[56]. 총 세균의 절대량은 ESRD 환자에서 유의하게 감소했습니다. Prevotella는 건강한 대조군에서 우세한 반면 Bacteroides는 ESRD 환자에서 풍부했습니다. Roseburia, Faecalibacterium, Clostridium, Coprococcus 및 Prevotella를 포함한 Te butyrate 생성 박테리아는 ESRD 환자에서 감소했습니다[57].
우리의 연구는 산화 스트레스와 염증의 조절 장애가 장내 미생물의 대사와 관련된 CKD의 혈청 아미노산, 지질, 퓨린 및 지질 대사의 교란과 관련이 있음을 추가로 보여주었습니다[58, 59]. 또한 최근의 임상 연구에 따르면 혈중 중성지방과 HDL-콜레스테롤 수치 및 식이 및 약물에 대한 예상 대사 반응이 장내 미생물 구성과 관련이 있는 것으로 나타났습니다[60]. 장애인
신장 기능과 장내 미생물의 불균형은 CKD 환자의 TMAO 증가에 기여했습니다[61]. CKD 환자와 건강한 대조군의 대변 샘플을 항생제 처리된 C57BL/6 마우스에 투여했으며, CKD 환자로부터 장내 미생물총을 받은 마우스는 비교 마우스보다 유의하게 더 높은 혈장 TMAO 및 다른 장내 미생물 조성을 가졌다[61]. 또한, 암모니아는 미생물 우레아제에 의해 요소에서 대사되었습니다. 암모니아는 장 상피 장벽 구조와 기능을 크게 파괴하여 장 유래 요독 독소, 항원, 내독소 및 장내 미생물 유기체/제품을 순환계로 이동시킬 수 있습니다[44, 62, 63]. Indoxyl sulfate와 p-cresyl sulfate는 3~4기 CKD 환자에서 glutathione peroxidase 및 interleukin과 같은 염증성 바이오마커의 증가와 관련이 있었습니다{12}}[64]. 또 다른 연구에서는 ESRD 환자에서 우세한 19개의 미생물군, 12개의 요소분해효소(Alteromona-disease, Clostridiaceae, Cellulomonadaceae, Dermabacteriaceae, Halomonadaceae, Enterobacteriaceae, Methylococcaceae, Moraxellaceae, Micrococcaceae, Polyangiaceae, Xanthomonaceae), uricase(Cellulomonadaceae, Micrococcaceae, Dermabacteraceaea, Xanthomonadaceae 및 Polyangiaceae과), 3가지 인돌 및 p-크레실 형성 효소(즉, 트립토파나제 소유 과: Clostridiaceae, Verrucomicrobiaceae 및 Enterobacteriaceae) [65]. SCFA를 보유한 두 과인 Prevotellaceae 및 Lactobacillaceae(부티레이트) 형성 효소는 ESRD 환자에서 고갈된 4가지 미생물군 중 하나였습니다[65].
대사체학을 기반으로 한 우리의 이전 연구는 혈청의 아미노산, 지질, 퓨린 대사 [66-70]뿐만 아니라 대변의 담즙산 및 인지질 대사의 섭동이 CKD 쥐 [71, 72]와 관련이 있음을 보여주었습니다. CKD에서 장 장벽의 붕괴는 박테리아 유래 요독 독소가 전신 순환계로 이동하여 염증과 백혈구 자극을 유발합니다. 대사체학 방법을 사용하여 우리의 이전 연구에서는 CKD 환자에서 산화 스트레스 및 염증의 조절장애가 혈청 아미노산, 메틸아민, 퓨린 및 지질 대사의 섭동과 관련이 있음을 보여주었습니다[31, 73-75].
혈액 투석 및 복막 투석 환자의 장내 미생물
투석은 신장 배설 기능을 대체함으로써 요독 증후군으로 알려진 복합 증상을 제거하기 위한 것입니다. 혈액 투석은 신장 기능이 제한적이거나 전혀 없는 ESRD가 있는 전 세계 백만 명 이상의 사람들의 생존을 가능하게 했습니다[76, 77]. 대사체학 방법을 통해 우리의 이전 연구는 혈액 투석에서 요독 독소와 폐기물이 확인되고 아직 확인되지 않은 많은 대사 산물을 제거한다는 것을 보여주었습니다 [78]. Phygenetic microarrays 분석은 혈액투석을 받는 ESRD 환자의 장내 미생물군유전체를 보여주고 건강한 사람과 비교하여 Proteobacteria(주로 Gammaproteobacteria), Actinobacteria, Firmicutes(특히 sub-phylum Clostridia)의 증가를 보여줍니다[52]. 그러나 혈액투석 환자는 비투석 환자보다 염증성 바이오마커와 요독 독소가 더 높게 나타났다[79]. 두 가지 염증성 바이오마커인 Interleukin{10}}과 MCP{11}}는 indoxyl sulfate 및 p-cresyl sulfate와 양의 상관관계가 있었습니다[79]. 감소된 수준의 요독증은 염증성 바이오마커의 발현을 감소시켰습니다[80]. 혈액투석을 받는 소아 환자의 장내 미생물군을 건강한 사람과 비교하였다[81]. Bacteroidetes는 유의하게 증가하였고 Proteobacteria는 건강한 사람에 비해 혈액투석 환자에서 유의하게 감소하였다[81]. 또한, 대변 분석은 투석 환자가 SCFA 부티레이트를 생성할 수 있는 박테리아 수의 감소를 보여주었다는 것을 보여주었습니다[65].
한 연구에서는 복막 투석 환자에서 장내 Firmicutes와 Actinobacteria, 특히 Bifidobacterium catenulatum, Bifidobacterium bifdum, Bifidobacterium long, Lactobacillus Plantarum 및 Lactobacillus paracasei의 감소가 보고되었습니다[82]. 일반적으로 CKD 환자는 Bifidobacterium 및 Lactobacillus 종의 하부 장 집락을 나타냈다[56]. 따라서 복막투석 환자에서 감소된 개체군과 Lactobacillus와 Bifdobacterium의 다양성은 여러 부작용과 관련이 있었습니다. 소아 복막 투석 환자는 Firmicutes와 Actinobacteria 내에서 장내 세균이 상대적으로 더 적은 반면, Proteobacteria는 유의하게 증가했습니다[81]. 증가된 프로테오박테리아(철산화 박테리아)는 복막 투석 환자에서 경구 철 보충과 관련이 있었습니다. 또한 복막투석환자는 장내에서 포도당발효균인 Enterobacteriaceae를 촉진시킨 복막투석액으로부터 포도당의 장 흡수를 증가시켰다[81]. 장내 미생물총이 복강으로 이동하는 것을 고려할 때, 복막투석 환자에서 장내세균과가 복막염 발생의 최대 12%를 차지하기 때문에 장내세균의 증가가 복막염 발병의 원인이 되는 것으로 추정된다[83].
IgAN의 장내 미생물
면역글로불린 A(IgA)는 장 점막 면역계에서 광범위하게 발견되기 때문에 장내 미생물총의 dysbiosis가 IgAN의 발병에 중요한 역할을 합니다[55]. 장내 미생물총의 만성 세균 감염과 세균불균형은 상피 세포가 B 세포 활성화 인자와 IgA의 과잉 생산을 가속화하는 증식 유도 리간드를 분비하도록 강화했습니다. 또한 IgAN에서 장내 미생물총의 dysbiosis가 발견되었습니다[55]. IgAN 환자와 건강한 대조군[84, 85]에서 장내 미생물군과 대사체 구성의 독점적인 차이가 조사되었으며, 장내 미생물군과 요대사체(유리 아미노산 및 유기 휘발성 대사 산물 포함)는 진행성 및 비활성 환자 간에 유의하게 변경되었습니다. 진행자 IgAN [86]. IgAN 병리에 기여한 증가된 혈청 유리 아미노산은 아마도 미생물 단백질 분해를 강화하고 미생물군을 변화시키며 증가된 대변 p-크레졸 수준에 기여하는 위장 단백질의 감소된 흡수와 연관되었을 가능성이 있다고 추측되었습니다. 세균성 lipopolysaccharides와 IgA의 hypo galactosylation 사이의 잠재적인 연결이 존재했습니다. 세균성 지질다당류는 전신 염증 반응을 자극할 수 있으며, 지질다당류는 IgAN과 관련된 중요한 병인인 IgA1의 과잉 생산 및 저갈락토오스화에 관여합니다[87].
신 결석증의 장내 미생물
신결석은 유전적 요인과 다양한 환경적 요인에 의해 유발될 수 있는 복잡한 질병입니다. 신장 결석은 칼슘, 인산염 및 기타 식품 성분으로 구성된 신장에 쌓이는 작은 침전물입니다. 신장 결석의 75%가 칼슘 옥살산 염을 함유하고 있기 때문에 고옥소산뇨증은 신결석의 출현에 중요한 위험 인자입니다[88]. 인체는 옥살산염 항상성을 유지하기 위해 주로 장내 미생물에 의존하기 때문에 외국인 옥살로박테리아가 의학계에서 주목받고 있다[89]. Te Oxalobacterformigenes는 장내 옥살산 분해 세균으로서 옥살산의 항상성을 통해 건강상의 이점을 보여주었다[90]. 재발성 신장 결석과 Oxalobacterformigenes의 장 집락화 사이에 역 관계가 입증되었으며, 이는 장에서 일정한 속도로 흡수될 수 있는 옥살산 염 농도를 감소시켰습니다. Oxalobacterformigenes는 소변에서 oxalate 배설을 낮추고 칼슘 oxalate 신장 결석의 형성을 방지할 수 있습니다[91, 92]. 또한, 장내 미생물군집은 신장 결석 형성의 병태생리에 관여한다[92]. 신결석 환자는 건강한 대조군과 비교하여 독특한 장내 미생물총을 가지고 있습니다[93]. 박테로이데스 종 Prevotella spp.는 신장 결석 형성제에서 더 풍부했습니다. 건강한 대조군에서 더 풍부했습니다[93].
또한 시아누르산은 미생물 형질전환에 의해 장내 멜라민에서 생성되며 쥐의 멜라민 유발 신독성을 담당하는 신장 결석의 필수 성분으로 작용했습니다[94]. Klebsiella는 이후 대변에서 확인되었으며 멜라민을 시아누르산으로 직접 전환할 수 있습니다. Klebsiella terrigenous가 서식하는 쥐는 악화된 멜라민 유발 신독성을 나타냈습니다[94]. 현재 이용 가능한 데이터는 장내 세균의 조작이 미래에 신장 결석 환자에게 새로운 치료법을 제공할 수 있음을 뒷받침합니다.
고혈압의 장내 미생물군집
수축기 혈압이 상승하고 CKD가 있는 환자는 박테리아 구성이 변경되고 박테리아 풍부도가 감소하는 것으로 나타났습니다[95]. 장내 미생물인 Firmicutes와 Bacteroidetes의 풍부함은 여러 고혈압 모델에서 혈압 증가와 관련이 있습니다[96]. 신장에서 후각 경로의 주요 구성요소인 Olfr78은 신장 사구체 옆 장치에서 발현되는 후각 수용체로, SCFA에 대한 반응으로 레닌 분비를 매개하는 것으로 보고되었습니다. SCFA는 장내 미생물총에 의한 발효 최종 산물이었고 순환계로 흡수되었습니다[97]. 장내 미생물총과 고혈압 사이의 또 다른 가능한 연결은 트리메틸아민을 TMAO로 대사하는 콜린과 포스파티딜콜린의 장내 미생물총 대사였습니다. 트리메틸아민은 붉은 고기에 풍부하고 식이 l-카르니틴의 장내 미생물에 의해 대사될 수 있으며, 추가로 TMAO로 대사될 수 있으며 마우스에서 죽상동맥경화증을 촉진할 수 있습니다[98].
급성 신장 손상의 장내 미생물군집
최근 여러 연구에서 장내 미생물총이 AKI를 조절할 수 있다고 밝혔습니다. 한 가지 가능한 메커니즘은 모델에서 허혈 재관류 손상에 대한 SCFA의 재보호 작용이었습니다. 항유아 특성을 가진 SCFA는 장내 미생물에 의해 생성되었습니다[99]. 세 가지 주요 SCFA(아세테이트, 프로피오네이트 및 부티레이트)를 사용한 치료는 신장 기능 장애를 개선하고 염증을 감소시켰습니다. 또한, 장내 미생물총은 면역 조절 효과를 통해 자가면역 신장 질환에서 더 넓은 영향과 역할을 보여주었으며, 이는 T 세포 하위 집합과 자연 살해 세포의 분극화에 미치는 영향으로 알려져 있습니다[32].
신장 질환에서 장내 미생물군유전체 장애를 약화시키기 위한 프로바이오틱, 프리바이오틱 및 신바이오틱 중재
probiotics와 prebiotics의 사용은 일반적인 치료법입니다. 프로바이오틱스는 숙주의 건강을 증진할 수 있는 음식이나 보충제를 통해 섭취되는 살아있는 유기체입니다. 프로바이오틱스는 Lactobacilli, Streptococci 및 Bifidobacteria 종과 같은 살아있는 박테리아로 구성되어 있어 장내 미생물을 변경하고 염증 상태에 영향을 주어 덜 병원성인 미생물을 생성하여 요독 독소 생성을 낮출 수 있습니다. CKD 3기 및 4기 환자를 대상으로 한 파일럿 다국적 시험에서는 6개월에 걸쳐 Lactobacillus acidophilus, Streptococcus thermophileslus 및 Bifidobacterium의 Renadyl 제형으로 치료한 후 혈액 요소가 유의하게 감소하고 삶의 질을 향상시키는 것으로 나타났습니다[100]. 그러나 22명의 환자를 대상으로 한 후속 무작위 대조 시험에서는 혈장 요독 독소를 낮추지 못했고 삶의 질을 개선하지 못했습니다[101]. probiotics의 몇 가지 이점은 장내 생화학적 환경과 식이 및 의약 요법의 지속적인 요독증 유발 변화로 설명될 수 있으며 이는 공생 미생물군에 불리한 환경을 초래합니다[102]. 이 결함을 해결하기 위해 한 시험에서는 투석 전 CKD 환자에서 6주 동안 프로바이오틱과 프리바이오틱 요법의 조합을 조사했으며 혈청 p-크레실 설페이트와 장내 미생물군유전체 변화가 낮아진 것으로 나타났습니다[103]. 따라서 프로바이오틱 미생물의 선택이 중요합니다. 장내 요소를 대사할 의도로 요소분해효소를 발현하는 박테리아를 포함하면 하류 생성물인 NH3 및 NH4OH가 증가하고 장벽 염증이 촉진됩니다[102, 104].
프리바이오틱스는 비피더스균과 같은 장내 유익한 장내 세균의 성장과 활동을 선택적으로 자극하는 소화되지 않는 탄수화물입니다[105]. 프리바이오틱스는 장내 다른 박테리아 그룹을 희생시키면서 비피도박테리아 및 락토바실러스 종의 성장을 촉진합니다[105]. 프리바이오틱 올리고과당이 풍부한 p-이눌린은 또한 체중 감소를 조절하고 염증을 억제하며 대사 기능을 개선했습니다[105]. 혈청 p-크레졸과 황산인독실은 혈액투석 환자에서 p-이눌린의 경구 섭취에 의해 낮아진다[106]. 그러나 요독증 쥐에게 아밀로스 옥수수 저항성 전분을 급여하면 크레아티닌 청소율을 개선하고 염증과 신장 섬유증을 낮출 수 있습니다[107]. 반정제 저섬유 식이 또는 고섬유 식이는 장내 미생물의 불균형을 낮추면서 혈청, 소변 및 장액의 대사체를 유의하게 개선하였다[108]. 저항성 전분은 소화되지 않은 상태로 대장으로 이동하고 박테리아에 의해 장세포에 중요한 영양소인 SCFA로 대사됩니다. oligofructose-inulin 또는 저항 전분의 보충은 혈액 투석 환자에서 순환하는 indoxyl sulfate와 p-cresyl sulfate를 유의하게 낮췄습니다[106, 109].
신바이오틱스는 프리바이오틱스와 프로바이오틱스 치료의 조합이다. 신바이오틱 치료인 Probinul neutro를 사용한 치료는 4주 동안 30기의 3-4기 CKD 환자에서 위장 증상의 개선 없이 감소된 총 혈장 p-크레졸을 보였다[110]. Te SINERGY 시험에서는 37기의 4-5기 CKD 환자에서 혈청 p-크레실 설페이트의 감소를 보였으나 indoxyl sulfate는 감소하지 않았으며 대변 미생물군집의 유리한 변화를 보였습니다[103]. Lactobacillus casei strain Shirota와 Bifidobacterium breve strain Yakult와 갈락토올리고당을 병용한 치료는 2주 동안 9명의 혈액투석 환자에서 혈청 p-크레졸의 유의한 감소와 대변의 양 및 질 개선을 보였다[39]. 보다 최근에는 42명의 혈액투석 환자를 대상으로 한 다기관 연구에서 2개월 치료 후 위장 증상이 개선되고 C-반응성 단백질이 감소하는 것으로 나타났습니다[111].
끝 맺는 말
다양한 신장 질환이 있는 환자에서 숙주와 장내 미생물군집 사이에 양방향 관계가 존재한다는 증거가 증가하고 있습니다. 신장 질환에서 장내 미생물군유전체를 추가로 특성화하고 다양한 신장 질환과 장내 미생물군유전체 간의 관계를 조사하기 위한 더 많은 연구가 시급합니다. 장 염증과 상피 장벽 파괴는 인독실 설페이트, p-크레실 설페이트 및 TMAO를 포함한 박테리아 유래 요독 독소의 전신 전위를 가속화하고 신장, 심혈관 및 내분비계에 산화 스트레스 손상을 유발합니다. 최근 장-신장 축에 대한 연구는 CKD 환자의 부작용을 예방하기 위해 염증, 신장 손상 및 요독증 관리를 위한 새로운 치료 방법을 제시했습니다. 장내 미생물 불균형을 역전시키고 신장 질환의 진행을 늦추기 위해 여러 유망한 중재가 시행되었습니다. 프로바이오틱스 또는 그 부산물을 사용하여 명백한 부작용이 있는 기존 약물을 능가하는 혁신적인 신호 표적 중재를 개발했습니다. 대사 기능이 잘 알려진 특정 프로바이오틱스 종을 선택하면 다양한 질병 상태를 완화할 수 있습니다. 예를 들어, Streptococcus thermophiles는 요독증에서 요소를 줄이는 데 사용할 수 있습니다. 미생물총에 대한 지식을 CKD 환자에게 실질적인 이점으로 가져오려면 이러한 개입에 대한 향후 관심과 조사가 필요합니다. 그러나 중재가 신장 질환 환자의 1차 치료법이 되기 전에 대규모 시험에서 추가 조사가 필요합니다.
메타유전학 및 대사체학은 신장 질환의 장내 미생물군집에서 유래한 주요 저분자량 내인성 대사 산물의 기능을 조사하는 데 사용되었습니다. 장내 미생물총의 대사 능력을 이해하는 것은 건강과 질병에 대한 기능을 설명하는 데 매우 중요합니다. 16S rRNA 시퀀싱 분석은 장내 미생물군유전체의 구성과 구조를 편리하게 조사하기 위해 사용되었지만, 대사산물 효과에 대한 정보는 세균 게놈 데이터베이스에 대한 불완전한 지식으로 인해 제한되었습니다. Metagenomic 시퀀싱은 기존 유전자에 대한 더 많은 지식을 채굴하지만, 이들 유전자 대부분의 기능은 아직 알려지지 않았습니다. KEGG 및 MetaCyc는 이종 유전자 그룹을 반응 및 대사 산물에 연결하기 위한 가장 포괄적인 데이터베이스입니다. 신장 질환 맥락에서 장내 미생물 대사를 이해하기 위해 미생물군유전체와 대사체의 보다 효과적인 조합을 달성하려면 고급 다중 옴 통합 방법을 개발해야 합니다. 숙주와 관련된 장내 미생물총의 기능적 잠재력에 대한 더 깊은 이해를 위해 게놈 시퀀싱, 비표적 생화학 및 기능 연구를 통해 앞서 언급한 데이터베이스의 격차를 채울 수 있습니다. 따라서 이러한 엄청난 도전에도 불구하고 증가하는 연구에서 주요 미생물과 그 효소/대사산물이 신장 질환의 맥락에서 의학적 개입의 잠재적 표적으로 밝혀졌습니다. 미생물군집과 숙주 사이의 대사 상호작용에 대한 이해가 향상됨에 따라 새로운 프리바이오틱스와 프로바이오틱스를 탐구할 수 있으며 장내 미생물군유전체 및 숙주와의 상호 작용에 대한 지식을 활용하는 CKD의 맞춤 치료가 가능해질 것입니다.
Cistanche Deserticola는 신장 질환을 예방합니다. 샘플을 얻으려면 여기를 클릭하십시오.
참고문헌
1. De Sordi L, Khanna V, Debarbieux L. 장내 미생물총은 박테리아 바이러스의 유전적 다양성과 감염성의 표류를 촉진합니다. 세포 숙주 미생물. 2017;22(801–808):e803.
2. Rooks MG, Garrett WS. 장내 미생물, 대사 산물 및 숙주 면역. Nat Rev Immunol. 2016;16:341–52.
3. 리 DY, 탕 WHW. 만성 신장 질환에서 심혈관 합병증에 대한 장내 미생물총과 그 대사물의 기여 역할. 세미 네프롤. 2018;38:193–205.
4. Afsar B, Vaziri ND, Aslan G, Tarim K, Kanbay M. 장 호르몬 및 장내 미생물: 신장 기능 및 고혈압에 대한 영향. J Am Soc Hypertens. 2016;10:954–61.
5. Liu R, Hong J, Xu X, Feng Q, Zhang D, Gu Y, Shi J, Zhao S, Liu W, Wang X, et al. 비만 및 체중 감량 중재 후 장내 미생물군유전체 및 혈청 대사체 변화. 냇 메드. 2017;23:859–68.
6. Wu H, Esteve E, Tremaroli V, Khan MT, Caesar R, Manners‑Holm L, Stahlman M, Olsson LM, Serino M, Planas‑Felix M 등 메트포르민은 치료 경험이 없는 제2형 당뇨병 환자의 장내 미생물군유전체를 변경하여 약물의 치료 효과에 기여합니다. 냇 메드. 2017;23:850–8.
7. Imhann F, Vich Vila A, Bonder MJ, Fu J, Gevers D, Visschedijk MC, Spekhorst LM, Alberts R, Franke L, van Dullemen HM, 외. 염증성 장 질환의 발병 및 임상적 표현의 근간이 되는 숙주 유전학과 장내 미생물총의 상호작용. 배짱. 2018;67:108–19.
8. Böhm M, Schumacher H, Teo KK, Lonn EM, Mahfoud F, Mann JFE, Mancia G, Redon J, Schmieder RE, Sliwa K, et al. 고위험 환자에서 달성된 혈압 및 심혈관 결과: ONTARGET 및 초월 시험의 결과. 랜싯. 2017;389:2226–37.
9. Levin A, Tonelli M, Bonventre J, Coresh J, Donner J‑A, Fogo AB, Fox CS, Gansevoort RT, Heerspink HJL, Jardine M 등 글로벌 신장 건강
2017년 이후: 치료, 연구 및 정책의 격차를 줄이기 위한 로드맵. 랜싯. 2017;390:1888–917.
10. Al Khodor S, Shatat IF. 장내 미생물군집과 신장 질환: 양방향 관계. Pediatr Nephrol. 2017;32:921–31.
11. 만성 신장 질환의 Nallu A, Sharma S, Ramezani A, Muralidharan J, Raj D. Gut 미생물군유전체: 도전과 기회. 번역 해상도 2017;179:24–37.
12. Ramezani A, Massy ZA, Meijers B, Evenepoel P, Vanholder R, Raj DS. 요독증에서 장내 미생물군유전체의 역할: 잠재적인 치료 표적. Am J 신장 Dis. 2016;67:483–98.
13. Di Iorio BR, Marzocco S, Nardone L, Sirico M, De Simone E, Di Natale G, Di Micco L. Urea 및 만성 신장 질환의 장-신장 축 손상. G 이타 네프롤. 2017;34:1–11.
14. Ma SX, Shang YQ, Zhang HQ, Su W. 신장 섬유증의 작용 메커니즘 및 치료 표적. J Nephrol Adv. 2018;1:4–14.
15. Chen DQ, Hu HH, Wang YN, Feng YL, Cao G, Zhao YY. 신장 질환의 예방 및 치료를 위한 천연 제품. 식물의학. 2018;50:50–60.
16. Lepage P, Leclerc MC, Joossens M, Mondot S, Blottiere HM, Raes J, Ehr-lich D, Dore J. 장내 미생물군유전체에 대한 메타게노믹 통찰력. 배짱. 2013;62:146–58.
17. Cole JR, Chai B, Farris RJ, Wang Q, Kulam‑Syed‑Mohideen AS, McGarrell DM, Bandela AM, Cardenas E, Garrity GM, Tiedje JM. 리보솜 데이터베이스 프로젝트(RDP‑II): myRDP 공간 및 품질 관리된 공개 데이터 도입. 핵산 해상도 2007;35:D169–72.
18. Zhao YY, Lin RC. 신독성의 대사체학. Adv Clin Chem. 2014;65:69–89.
19. Zhao YY, Vaziri ND, Lin RC. 지질학: 신장 질환에 대한 새로운 통찰력. Adv Clin Chem. 2015;68:153–75.
20. 자오 YY. 만성 신장 질환의 대사체학. 클린 침 악타. 2013;422:59–69.