소교세포 아데노신 수용체: 전처리부터 활성화된 세포의 M1/M2 균형 조절까지 2부
Mar 01, 2024
3. 치료 표적으로서의 아데노신 수용체(AR)의 가능성
AR에 작용하는 새로운 약물을 얻기 위한 경쟁에서 몇 가지 불편을 겪은 후에 이러한 수용체 리간드의 인간 사용 승인에 대한 탁월한 전망이 있습니다. 수년 동안 아데노신 자체는 인간 사용이 승인된 AR을 표적으로 하는 유일한 약물이었습니다. .
최근에는 기술의 지속적인 발전과 응용으로 인해 AR 기술과 메모리 사이의 긴밀한 연관성을 보여주는 연구가 점점 더 많아지고 있습니다. AR 기술은 가상 세계와 현실 세계의 상호작용을 통해 사람들의 감각을 자극하고, 직관적이고 생생한 정보를 제공하며, 사람들의 지식과 이해도를 높일 수 있습니다. 동시에 AR 기술은 개인화된 학습 및 훈련 경험을 제공하여 사람들의 지적, 교육적 발전에 새로운 기회를 제공할 수 있습니다.
많은 연구와 실습을 통해 AR 기술과 기억 사이의 연관성이 확인되었습니다. 예를 들어, 의학 및 심리학 분야의 연구자들은 AR 기술을 사용하여 기억 장애 및 인지 장애에 대한 많은 개입 프로그램을 개발했습니다. 이러한 솔루션은 현대 신경과학과 인지심리학 이론을 기반으로 AR 기술의 장점을 결합하여 가상 훈련, 시뮬레이션된 실제 환경, 향상된 표현 등 다양한 방법과 수단을 통해 사람들의 기억력과 학습 능력을 향상시킵니다. .
또한 AR 기술은 교육 및 훈련 분야에도 적용되어 학생과 전문가에게 포괄적이고 개인화된 학습 경험을 제공할 수 있습니다. AR 기술을 사용하여 학생들은 가상 환경에서 사물이나 장면과 상호 작용하고, 배운 지식을 특정 장면에 매핑하고, 더 깊은 이해와 기억을 얻을 수 있습니다. 직업 훈련 측면에서 AR 기술은 전문가에게 보다 직관적이고 실용적인 훈련 경험을 제공하여 필요한 기술과 지식을 더 빨리 익히고 적용할 수 있도록 돕습니다.
요약하면, AR 기술과 메모리의 관계는 광범위한 응용 전망과 잠재력을 가지고 있습니다. AR 기술은 사람들에게 더 나은 학습 및 훈련 경험을 제공하고 더 재미 있고 혁신적인 사고를 제공합니다. 앞으로의 발전에서 AR 기술은 계속 확장되고 개선되어 사람들의 교육, 건강, 삶에 더 많은 혜택과 결과를 가져올 것이라고 믿습니다. 기억력 향상이 필요하다는 것을 알 수 있는데, 시스탄체 데저티콜라에는 항산화, 항염증, 항노화 효과가 있어 뇌의 산화 및 염증 반응을 감소시켜 뇌를 보호할 수 있기 때문에 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 신경계의 건강. 또한 Cistanche Deserticola는 신경 세포의 성장과 복구를 촉진하여 신경 네트워크의 연결성과 기능을 향상시킬 수 있습니다. 이러한 효과는 기억력, 학습 및 사고 속도를 향상시키는 데 도움이 될 수 있으며 인지 기능 장애 및 신경퇴행성 질환의 발병을 예방할 수도 있습니다.
심혈관계에서 아데노신의 작용에 대한 초기 발견에도 불구하고[78], 우리가 아는 한, 심혈관 질환과 싸우기 위한 AR 관련 약물은 없습니다.
그러나 아데노신은 발작성 빈맥을 동율동으로 전환시켜 응급실의 생명을 구했습니다. 병원에서만 수행되었던 이 개입을 제안한 주요 근거는 50년대 후반에 여러 실험실에서 수행된 작업이었습니다. Berne 실험실의 데이터를 통해 빈맥 퇴치를 위한 뉴클레오시드 사용에 대한 특허가 허용되었습니다[79-81].
특히 안전한 아데노신 A2A 수용체(A2AR) 길항제가 심방세동 환자의 세포에서 비정상적인 칼슘 처리를 되돌리는 데 효과적이라는 사실이 밝혀진 후, 심장 질환과 싸울 수 있는 아데노신 수용체를 표적으로 하는 새로운 약물이 없는 이유는 흥미롭습니다. ], 효과적인 약물이 부족한 질병. 일반적으로 AR 길항제는 안전합니다.
(전 세계적으로) 가장 많이 소비되는 정신 활성 화합물은 AR 길항제입니다. 우리는 커피의 카페인, 차의 테오필린, 코코아의 테오브로민과 같은 천연 메틸크산틴을 언급합니다. 이러한 메틸크산틴은 일반적으로 안전한 것으로 간주됩니다[76,85-87]. 인간이 사용할 수 있도록 승인되었습니다. 다양한 OTC(일반의약품) 의약품과 호흡기 질환에 대한 일부 치료법이 있습니다.
또한, 메틸잔틴을 섭취하면 주요 위험 요인이 연령인 신경퇴행성 질환으로 고통받을 위험이 감소합니다[67,71,72,76,86,88,89]. A2AR 길항제는 여러 의약품에서 동시에 개발되었습니다. 회사.
뇌에 들어가 흑색질에서 도파민을 생성하는 신경세포의 퇴화를 수반하는 퇴행성 신경질환인 파킨슨병(PD)에 효과적이도록 설계됐다. 선조체의 반대되는 도파민-아데노신 기능으로 인해 A2AR이 차단되면 PD 환자의 도파민 작용이 향상될 수 있다는 가설이 세워졌습니다[90-96].
더욱이, 동물 모델에서의 실험은 A2AR의 차단이 신경 보호를 제공하여 AR 길항제가 이 신경퇴행성 질환의 진행을 지연시킬 가능성을 높인다는 것을 암시했습니다[74,75,97-107].
매우 선택적인 A2AR 길항제가 개발되었으며 몇 년 전 이 최초의 약물이 PD의 보조 보조 요법으로 승인되었습니다. 일본(NouriastTM)에서 처음 승인되었고 몇 년 후 미국(NourianzTM)에서 승인된 것은 Istradefylline(PD)[108,109]로도 알려진 KW{3}}였습니다.
인구가 밀집된 서로 다른 두 국가의 규제 기관에 의한 이러한 결정은 다양한 질병에 대한 AR 리간드의 승인을 위한 길을 열었습니다. 암에서도 AR 길항제가 면역요법의 효능을 향상시키기 때문에 큰 희망이 있다[110-114].
4. 신경변성의 뉴런 대 신경교세포
신경보호 분야에서 해결해야 할 근본적인 질문은 뉴런을 표적으로 삼을 것인지 신경교세포를 표적으로 삼을 것인지입니다. 우리의 의견으로는 뉴런은 신경퇴행성 질환의 진행을 늦추기 위한 신경 보호 중재를 탐색하고 테스트하는 단계의 중심에 있었습니다. 그러나 뉴런에 대한 직접적인 작용은 조만간 문제가 있고 조만간 문제를 겪고 있는 뉴런의 낮은 생존 전망으로 인해 어려움을 겪고 있습니다. , 죽어라.
뉴런에서 추정되는 사멸 메커니즘을 차단하는 것은 노화되거나 기능 장애가 있는 뉴런에는 효과적이지 않을 수 있습니다[115]. 세포 치료는 기존 뉴런의 운명에 반드시 영향을 주지 않으면서 세포 수를 늘리는 신경 보호와 같은 문제를 극복할 수 있습니다.
반대로, 고통받는 뉴런을 감염시키는 것을 목표로 하는 바이러스 벡터를 이용한 유전자 치료가 신경퇴행을 예방할 수 있는지는 의심스럽습니다. 증상을 줄이는 데 도움이 될 수 있지만 유전자 치료가 감염된 뉴런의 수명을 늘릴 수 있다고 믿을 이유는 없습니다. 뉴런은 필요합니다. 생존하고 적절한 기능을 유지하는 신경교. 신경교세포는 암적으로 세포 사멸을 가속화하는 데 도움이 되지만 신경세포 사멸을 예방하거나 지연시키는 데 효과적입니다[115].
성상교세포는 에너지 생산에 필요한 분자를 제공하는 뉴런과 조절 분자를 교환한다는 것은 잘 알려져 있습니다. 뉴런-소교세포 상호작용은 항상성 조건에서는 덜 분명합니다. 그러나 이러한 상호작용은 뇌 저산소증/허혈 및 염증과 관련된 신경 질환에서 중요한 역할을 합니다.
또한 소교세포의 기능은 신경계의 발달과 이후 인간의 삶에서 발생하는 생리학적 신경사멸에 필수적입니다. 뉴런-소교세포 상호작용에는 두 가지 측면이 있는데, 하나는 사망 후 신경 구성 요소의 제거와 관련된 것이고 다른 하나는 염증의 시작과 중지를 목표로 합니다.
요약하면, 신경교는 신경 보호를 제공하는 뉴런보다 더 나은 표적인 것 같습니다. 이 기사가 포함된 특집호의 제목에 맞춰, 우리는 M1/M2 표현형 균형(아래 참조)의 적절한 조작을 통해 뉴런을 보호하거나 신경 보호를 제공하는 소교세포의 잠재력을 다룰 것입니다.
5. 소교세포
소교세포는 CNS에 위치한 면역체계의 일부로 간주됩니다. 이들의 역할은 식균작용과 염증성이라는 두 가지 기능을 특징으로 하는 혈액 대식세포의 역할과 유사합니다. 소교세포는 Santiago Ramón y Cajal의 동시대인인 Pio del Rio Hortega에 의해 확인되었습니다[116-118]. 소교세포의 활성화는 수년 동안 해로운 것으로 간주되었습니다. 활성화된 세포는 반응성 소교세포로 기술되었습니다(검토를 위해 [119] 참조).
이제 이러한 세포가 신경 보호에 중요하다는 것이 알려져 있으며 그 이유는 소교세포 활성화로 인해 다양한 표현형이 존재하기 때문입니다[11]. 대식세포는 기생충, 곰팡이, 박테리아 및 바이러스 기원의 다양한 감염에 맞서 싸우는 데 핵심입니다.
휴식 상태에서 그들은 활성화되어 M1, 즉 전염증성 표현형을 나타내거나 염증 해소 및 정리에 참여하는 소위 M2 표현형으로 이어지는 대체 활성화 경로를 따릅니다.
박테리아 감염과 관련하여 두 집단의 특성은 [120]에 간결하게 설명되어 있습니다. "제한된 수의 마커를 기반으로 활성화된 대식세포는 살균 활성을 지원하는 고전적 활성화(M1) 대식세포 또는 살균 활성을 지원하는 활성화(M2) 대식세포로 분류될 수 있습니다. 병원체를 제거할 능력이 없습니다."
발생 발생 및 해부학적 연구를 통해 i) 소교세포를 CNS의 상주 세포로 인식하고, ii) 이러한 상주 세포가 활성화될 수 있음을 인식하고, iii) 주요 병변이 혈액에서 대식세포의 유입 및 활성화로 이어질 수 있다는 사실을 알게 되었습니다[121,122]. 항상성 조건 하에서, 소교세포는 정지 상태입니다(M0). 모든 손상 상태는 대식세포와 유사하게 세포 활성화를 초래하여 다양한 소교세포 표현형을 유발할 수 있습니다. 다른 곳에서 검토한 바와 같이, 주요 활성화 표현형은 M1과 M2이지만, M2는 특정 기능과 표현되는 마커에 따라 2a, 2b, 2c, 2d로 세분화될 수 있습니다[18].GPCR은 소교세포 분극의 조절.
소교세포 분극화와 관련된 중요한 단서는 신경펩티드가 고전적인 소교세포 활성화를 어떻게 억제하여 M2 분극화를 유도할 수 있는지에 대한 자세한 연구에서 나옵니다. 전 염증성 사이토카인의 소교세포 생성을 감소시키는 혈관 활성 장 펩타이드(VIP)의 작용은 혈관 활성 장 펩타이드의 활성화에 기인합니다. 수용체 1 및 2(VPAC1 및 VPAC2) [123,124]. 소교세포 수용체에 작용하는 VIP에 의한 신경 보호는 IL-4 생성 및 해마 신경 줄기/전구 세포의 보호로 인한 것일 수 있습니다[125].
GPCR 활성화에 관여하는 경로는 소교세포 활성화 및 분극을 조절할 수 있습니다. Gs 커플링 및 PKA 경로 활성화는 NFKB 전사 활성에 영향을 주어 케모카인 유전자 발현을 억제합니다. CREB 결합 단백질(CBP)과 NFKB에 의해 형성된 복합체의 발현은 GPCR을 통해 조절될 수 있습니다(Delgado, 2002). 따라서 Gs/Gi를 통한 GPCR, 즉 cAMP 수준의 변형을 통해 이러한 전사 인자의 작용 균형을 유지함으로써 소교세포 활성화를 조절합니다(Delgado, 2002). 그림 1) [126,127].
Gs/cAMP/PKA를 통해 작용하는 신경펩타이드는 MAPK4를 억제하고 JNK 경로와 cJun/cFos 및 cJunB 복합체의 구성에 영향을 주어 IFN-감마, CD40, CXCL10 및 iNOS의 발현을 감소시킵니다. 그러나 소교세포의 모든 Gs 결합 수용체가 신경 보호를 중재하는 것은 아니며, 아데노신 A2A 수용체 활성화는 소교세포에서 산화질소의 발현을 증가시키는 반면 칸나비노이드 수용체는 Gi에 결합되어 있음에도 불구하고 신경 보호를 중재합니다.
이는 다양한 경로가 전염증성 또는 항염증성 매개체 생산 측면에서 최종 결과에 영향을 미친다는 것을 의미합니다(그림 2A). 다양한 경로의 활성화 프로그램에서 시간 경과에 따른 변화를 연구하는 것은 매우 흥미로울 것입니다. 염증 전반에 걸쳐 소교세포의 단백질 발현/기능의 차이와 일치하게, 휴면 소교세포에서는 낮은 수준으로 발현되지만 활성화 시 과발현되는 GPCR이 있습니다.
A2수용체는 한 가지 예이며, 이는 휴면 소교세포에서는 거의 발현되지 않지만 AD 환자에서 발견되는 주변 소교세포 플라크에서는 현저하게 상향 조절됩니다[130]. 흥미롭게도, 아데노신 A1 수용체는 AD의 신경퇴행성 구조에서도 상향 조절되며, 그 활성화는 타우의 인산화와 전좌 및 아밀로이드 전구체 단백질의 처리를 모두 조절합니다[130].
중추신경계에 염증이 생기는지 의심스럽기 때문에 '신경염증'이라는 용어를 둘러싸고 일종의 논란이 일고 있다. 더욱이, CNS 발달에서 활성화된 소교세포의 기능은 신경염증을 일으키는 것으로 간주되지 않습니다.
따라서 신경염증은 소교세포 활성화나 CNSpseudoinflammation으로 대체되어야 한다고 제안된다[6]. 소교세포는 생리학적/건강한 CNS 발달에서 활성화됩니다. 신경 세포 사멸이 (i) 인간의 삶 전반에 걸쳐 가끔 발생하고 (ii) 건강한 노인에게서 점진적으로 발생하면 소교세포가 활성화될 가능성이 높습니다.
신경퇴행성 질환을 포함한 다양한 병리학적 상태에서 소교세포가 활성화됩니다. 소교세포 활성화는 언제 염증으로 간주되어야 합니까? 건강과 질병 모두에서 신경 세포의 생존을 위해 어떤 유형의 소교세포 활성화가 필요하다면 어떨까요? 더욱이, 신경 세포 사멸은 활성화된 소교세포의 식세포 활동에 의해 그 잔해를 제거해야 합니다.
의심할 바 없이, M1/M2 비율의 불균형이 있을 때 전염증성 사이토카인의 과잉 생산은 추가적인 신경 세포 사멸을 초래할 수 있습니다. 요약하자면, 소교세포 활성화는 M2 표현형으로의 편향이 적절한 기간에 발생하지 않으면 위험해지고 특정 신경병리를 강화할 수 있는 생리적 메커니즘입니다.
AR의 발현은 소교세포의 상태(휴식 또는 활성화)와 특정 표현형에 따라 다르지만 A2B를 제외한 모든 AR은 휴면 세포에서 발현되는 것으로 보고되었습니다. [131,132]. 발현은 뇌의 소교세포 위치에 따라 달라질 수 있습니다. A2B 수용체는 M1 및/또는 M2 편향 세포에서 발현될 가능성이 높습니다.
A2BR은 쥐 전뇌의 일차 미세아교세포에 존재하며 그 활성화(안정화 세포)는 p38 MAPK 경로와 결합하여 인터루킨(IL){2}} 방출을 유도합니다[133]. 피질 또는 선조체에서 흥분 독성 손상 후 A2AR 길항제는 성상교세포증과 소교세포 활성화를 차별적으로 조절합니다. 퀴스쿠알리산 유발 흥분독성에 따라 활성화된 소교세포에서 A2AR 길항제는 cyclooxygenase-2(COX-2) [134]의 발현을 억제합니다.
반면에, 글루타메이트에 의한 흥분독성은 소교세포에서 발현되는 글루타메이트 Nmethyl-D-Aspartate(NMDA) 수용체를 활성화하고 전염증성 사이토카인의 방출을 유도합니다[135]. 생리학적 작용이 항상성으로 회복되거나 약리학적 개입이 없으면 M1 소교세포와 신경세포 사멸을 지속시키는 악순환이 확립될 수 있습니다.
예를 들어, 아데노신 수용체를 표적으로 삼으면 M2 왜곡이 발생합니다. 소교세포의 NMDA 수용체 기능은 A2AR과의 직접적인 상호작용에 의해 증가하며, A2AR 길항제가 신경퇴행성 질환과 관련된 흥분독성 부하를 감소시켜 신경을 보호할 수 있는 가능성을 높입니다[136].
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