노화 관련 신경변성에서 미세아교세포 회전율: 질병 진행에 개입하기 위한 치료 수단 1부
Apr 23, 2023
추상적인
Microglia는 뇌에 거주하는 대식세포이며 중추신경계(CNS)의 뇌 발달, 항상성, 노화 및 손상 복구에 광범위하게 기여하는 신경면역계의 주요 부분입니다. 다른 뇌 대식세포와는 별도로, 그들은 뇌 미세 환경의 변화를 지속적으로 감지할 수 있으며, 신경 건강을 위한 가정부 역할을 하고 정상적인 생리학에서 신경 보호를 제공합니다. Microglia는 proinflammatory cytokines을 포함하는 이러한 기능을 위해 일련의 유전자를 사용합니다. 특정 자극에 반응하여 신경염증을 통해 신경세포를 손상시키고 죽일 수 있는 전염증성 사이토카인을 방출합니다. 그러나 미세아교세포 기능의 변화는 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 프리온병, 근위축성 측삭 경화증, 전측두엽 치매, 만성 외상성 뇌병증과 같은 노화 관련 신경퇴행성 질환에서 흔한 병리생리학입니다. 감시 또는 가사 기능이 심각하게 중단되면 방어 기능을 과도하게 자극하고 신경 염증을 통해 신경 병리학적 상태를 악화시킵니다. Trem2, Cx3cr1 및 progranulin 경로를 포함하여 미세아교세포 기능에 여러 경로가 관여하며, 이는 미세아교세포 염증 반응을 통제하고 유해한 자극의 제거를 촉진합니다. 시간이 지남에 따라 이 시스템의 불균형은 보호용 미세아교세포가 유해해지고 신경퇴화를 시작하거나 악화시킵니다. 이러한 불균형을 교정하는 것은 신경퇴행성 질환에 대한 잠재적인 치료 개입 방식이 될 수 있습니다.
키워드
소교세포; 신경변성; 신경염증; 대식세포; 항상성;Cistanche 혜택.
소개
소교세포는 뇌에 거주하는 실질 대식세포[1]로 다른 뇌에 거주하는 비실질 대식세포 집단 및 조직 대식세포와 구별됩니다[2,3]. 건강하고 정상적인 조건에서 미세아교세포는 말초 골수 세포의 상당한 기여 없이 자가 유지됩니다[4]. 또한 신피질 전체 세포의 ~5%는 정상적으로 소교세포입니다[5]. 이 대식세포는 중추신경계(CNS) 실질 전체에 균일하게 분포하며 CNS 전체 세포의 약 10%를 차지합니다. 또한, 분지되고 운동성이 높은 과정으로 세포 격자를 형성할 수 있습니다[6]. 뇌의 발달 단계에서 미세아교세포는 시냅스 전송의 강도를 조절하고 신경 시냅스를 조각함으로써 신경 회로를 형성하는 데 도움을 줍니다. CNS 손상을 감지하면 식세포가 되어 미생물, 세포 파편, 단백질 응집체 또는 모든 형태의 CNS 손상을 제거합니다. 그러나 미세아교세포 활성화는 여러 신경학적 조건에서 보고되었으며[7,8], 질병 진행에 따라 유익한 역할과 해로운 역할을 모두 수행해 왔습니다.
미세아교세포의 올바른 기능은 신경 회로 리모델링 및 시냅스 기능에 필요하지만 신경계 질환의 병인에 관여하는 것은 미세아교세포 활성화가 유익한지 해로운지에 대한 논쟁을 불러일으킵니다. 중추신경계 손상에 대한 반응으로 미세아교세포는 빠르게 증식하지만[9], 항상성 조건 하에서의 증식 및 이직률은 잘 기록되지 않았습니다. 이 연구 격차를 메우면 질병 유발 인자와 구별할 수 있습니다[10]. 여러 연구에서 흥미롭지만 상충되는 결과가 나타났습니다. 쥐와 사후 뇌에서 매우 낮거나 매우 높은 미세아교세포 회전율[11–13]이지만 이러한 기술의 유효성은 논쟁의 여지가 있고 제한적입니다[14,15]. 그러나 뇌의 미세아교세포 집단의 조절을 이해하는 것은 연령 및 연령 관련 질병의 다양한 단계에서 기능을 이해하는 데 중요합니다. 한 사례에서, AD 마우스 모델은 개별 미세아교세포의 초기 프라이밍이 삶에서 오래 지속되는 기능적 변화를 유도할 수 있는 반면, 미세아교세포 노화는 노화 관련 신경퇴화에서 역할을 할 수 있음을 보여주었습니다[10]. 예를 들어, 발달 중 뇌의 면역 체계의 자극은 미세아교세포 면역 반응의 오래 지속되는 변화를 유도할 수 있으며[16,17], 미세아교세포의 노화와 노쇠는 신경퇴행성 질환에 기여합니다[18].
그러나 연령 및 연령 관련 신경 퇴행성 질환 동안 미세아교세포 항상성 및 기능의 변화는 뇌의 미세환경 변화 또는 미세아교세포의 수명으로 인한 것일 수 있으며 가능성은 아직 불분명합니다. 따라서 이 글에서는 미세아교세포의 생리학적 역할과 개인별 연령 관련 신경변성에서 다양한 손상에 대한 노출로 인한 변화에 대해 자세히 논의할 것입니다.
Cistanche 알약
미세아교세포의 분자 및 기능적 배경
Microglia는 뇌의 상주 면역 세포이며 CNS 세포의 거의 5-12%를 차지합니다[19]. 또한, 미세아교세포는 병원체 및 그에 따른 신경 장애에 대한 숙주 방어의 항상성에 관여합니다[20,21]. 이 세포는 중간엽 세포로 난황낭에서 기원하며 재생을 위해 조혈모세포가 필요하지 않습니다[13,22]. 이들의 생존과 유지는 CSF1과 인터루킨(IL)-34[23]을 포함한 사이토카인과 IRF8[22]과 같은 전사 인자에 달려 있습니다. 그러나 미세아교세포는 골수 세포에서 기원하고 Cx3cr1, CD11b, Iba1 및 F4/80을 비롯한 여러 유전자를 발현하는 CNS의 선천 면역 세포로 간단히 정의할 수 있습니다[21]. 소교세포 유전자 발현 및 관련 기능에 대한 포괄적인 지식을 바탕으로[21,24], 본 연구에서는 소교세포의 유전자 발현을 통해 기능을 파악하고자 시도하였다. 미세아교세포의 세 가지 기본 기능은 환경 감지, 생리적 항상성 유지, 자가 변형 및 외인성 손상 인자로부터 보호하는 것입니다. 또한 이러한 정상적인 기능은 인간의 배아 단계에서 노년기에 이르기까지 중요한 조절자입니다.
감각은 미세아교세포가 하우스키핑 기능을 수행하고 숙주를 부상으로부터 보호하기 위한 주요 요구 사항입니다(그림 1). Microglia는 CNS 전체에 걸친 네트워크를 형성합니다. 그들의 얇은 과정은 역동적이고 지속적으로 움직이기 때문에 몇 시간마다 세포체 주변 영역을 스캔하고 초점 손상을 향해 빠르게 분극화할 수 있습니다[8,19]. 이 네트워크에는 주변 세포체를 지속적으로 스캔하고 미세 환경의 변화를 감지하는 약 100개 이상의 유전자가 포함됩니다[24-26]. 감각 mRNA는 뇌의 다른 영역의 미세아교세포에서 균일하게 발현되며, 이는 모든 미세아교세포가 기능을 감지할 수 있음을 나타냅니다.
소교세포 기능의 두 번째이자 가장 중요한 부분은 생리학적 항상성입니다. 이 기능에는 CNS 발달 및 유지, 신경변성[27,28], 죽은 신경 세포 또는 기능 장애가 있는 신경 세포 또는 세포 잔해의 식균 작용[29,30] 또는 미엘린 항상성[31](그림 2)과 같은 시냅스 리모델링이 포함됩니다. 또한, 미세아교세포는 신경염증 및 신경변성을 유발하는 여러 염증 경로를 활성화합니다. 이 과정에서 미세아교세포는 성상세포와 상호작용을 하는데, 이들의 상호작용은 항상성 조절에도 중요하다. 몇몇 케모카인 및 화학 유인 물질 하우스키핑 유전자는 식균 작용(Trem2), 시냅스 가지치기 및 리모델링(C1q 및 Cx3cr1)[24]에 관여하며 이러한 하우스키핑 유전자의 이상은 신경 퇴행을 유발할 수 있습니다.
선천성 면역의 운반체로서 미세아교세포는 병원체(그림 1)Ap, 응집된 α-시누클레인, 돌연변이 헌팅틴(mHtt), 돌연변이(mPrp)를 포함한 유해 단백질로부터 숙주를 방어합니다.사우스 캐롤라이나), 및 산화된 슈퍼옥사이드 디스뮤타제(SOD). Microglia는 Fc 수용체, Toll-like receptors (TLRs), Camp 및 Ngp를 포함한 여러 항균 펩타이드를 발현하는 것과 같은 여러 수용체를 활성화하여 숙주 방어를 자극합니다. -a 및 IL-1(33 34) 또한 이 과정에는 케모카인(예: 추가 세포를 모집하고 함께 작용하여 병원체를 제거하고 항상성 상태에서 뇌를 정상화하는 Ccl2가 포함됩니다(35). 그러나 , 일관된 미세아교세포 유발 신경염증은 신경독성 및 결국 신경변성으로 이어집니다 이 미세아교세포 기능의 이상과 달리 건강한 신경 미세아교세포는 항상 감지, 하우스키핑 및 호스트 보호를 통해 적극적으로 기능합니다.
미세아교세포와 노화
노화는 피할 수 없으며 노화가 진행됨에 따라 뇌에서 여러 구조적 및 기능적 변화가 발생합니다. 예를 들어, 뇌는 50세 이후 10년마다 약 2~3%의 총 질량을 잃습니다. 나이가 들면서 이러한 질량 손실은 특히 전전두엽, 두정엽 및 측두엽 영역의 회백질 및 백색질의 양에 영향을 미칩니다({{ 3}}].따라서 개인은 점차 복잡한 학습 능력을 상실하고 인지 기능이 저하됩니다(38,39]. 노화된 뇌에서도 게놈 불안정성, 텔로미어 단축 및 종양 억제 유전자의 활성화와 같은 몇 가지 세포 수준의 변화가 발생합니다. , 단백질 돌연변이 및 축적, 산화 스트레스, 자가포식 감소, 경증에서 만성 염증 사이의 균형을 유지하는 것이 필수적입니다. 이온 방사선, 오염 물질 및 병원체와 같은 물리적, 화학적 또는 생물학적 작용제에 대한 만성적 노출(40,41]. 연구에 따르면 내인성 또는 외인성 병원체에 대한 만성 노출은 항염증성 사이토카인 IL-10 (42. 대조적으로, 그러한 노출은 또한 CNS에서 TNF-a 및 IL-1 및 혈장에서 IL-6과 같은 염증성 사이토카인을 증가시킵니다. ROS의 제거와 생산 사이의 불균형, 시냅스 가소성도 심각하게 손상됨(그림 2 및 3) 노화된 뇌에서 이러한 많은 변화에는 세포 스트레스로 시작되는 기초 자가포식의 손상이 포함됩니다. , Atg5, Atg7 및 Becn1(45] 포함) 및 Atg-단백질의 유사한 하향 조절이 노화된 마우스 뇌에서 명백합니다. 노화 중 단백질 및 대사 장애 이러한 데이터는 Atg5- [47] 및 Atg7- 고갈(48) 마우스에서 신경퇴행의 급속한 발달에 의해 뒷받침되었습니다. , autophagy를 선택적으로 활성화하여 분자를 autophagosome으로 포획하고 autophagic 분해를 통해 제거합니다. 예를 들어, 소교세포 TLR4-은 NF-KB(nuclear factor kB) 활성화를 유도하여 sp62/SOSTM1 신호를 상향 조절하여 autophagy를 통해 잘못 접힌 a-syn 단백질을 분해하고 중뇌의 도파민성 신경 손실을 방지합니다(49). 미세아교세포 기능의 매개된 변경은 자가포식의 미세아교세포 조절을 방해하고 신경세포 손실을 촉진합니다.
노화는 많은 신경퇴행성 질환의 주요 위험 요인으로 인식되어 왔습니다. 명령. 고급 노화에는 neu 발병 위험을 나타내는 몇 가지 특징이 포함됩니다. 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD), 헌팅턴병(HD) 및 전측두엽(FID) 질환과 같은 퇴행성 질환. 또한 미세아교세포는 노화에 따라 변화하는데 이는 신경퇴행성 신경퇴행의 주요 위험인자 중 하나이다. 신경 미세 환경에서 발생할 수 있는 변화.
노화는 미세아교세포에서 높은 이질성의 공통된 특징을 생성하며, 이는 또한 다른 신경퇴행성 질환의 공통적인 표현형입니다 39]. 또한, 미세아교세포 유전자 발현의 패턴은 노화 및 신경퇴행성 상태에 따라 변화합니다(50노화 미세아교세포의 주요 표현형 변화는 체세포 부피 증가, 과정의 수축 및 균일한 조직 분포의 손실입니다(51). 또한 미세아교세포 활성화는 나이가 들면서 느려집니다. , 감지 활동 감소 및 시냅스 접촉 손상(6) 이러한 노화 소교세포 활성화 과정은 고전적 활성화와 구별되며 소교세포 이영양증이라고 합니다. ].또한, 미세아교세포의 새로운 표현형이 정의되었습니다-전자 밀도가 높은 세포질과 핵질, 핵 염색질 리모델링, 높은 수준의 시냅스 박리 활동 및 산화 스트레스를 특징으로 하는 어두운 미세아교세포- 흥미롭게도, 이러한 현상은 만성 스트레스 또는 알츠하이머병과 같은 질병과 관련된 미세아교세포 집단에서 관찰되었을 뿐만 아니라 정상적으로 노화하는 뇌의 미세아교세포에서도 관찰되었습니다[54]. 이러한 분자 구조 변화에 대한 지식은 아직 초기 단계이지만, 노화된 미세아교세포는 매우 세분화되어 있고 면역조직학적 준비에서 특징적이지 않은 어두운 외관을 나타낸다는 것이 이미 확립되었습니다. 노화된 미세아교세포의 또 다른 표현형 변화는 결함이 있는 리소좀 소화입니다. 이 결함은 주로 리포푸신 및 기타 자가형광 색소로 구성된 소화 불가능한 물질의 축적을 특권화합니다[56,57]. 따라서, 면역형광법 또는 유동 세포측정법의 사용은 정상 미세아교세포와 노화 미세아교세포를 구별하기 위해 연구자들 사이에서 친숙해졌습니다. 이러한 자가형광 색소와 리포푸신의 축적은 폐기 기전의 손상으로 인한 부산물로 여겨지며 AD를 포함한 여러 신경변성 질환과 직접적인 관련이 있는 것으로 알려져 있습니다[58,59].
연령에 따른 소교세포의 변화는 특정 과정을 따르는 것이 아니라 일생 동안 변화합니다. 특정 연령에 도달하면 임계값 영향이 나타납니다. 다양한 연령대(10대에서 80세 이상)에 걸친 사후 건강한 뇌의 전두엽 피질 영역에 대한 전사체 분석은 미세아교세포 유전자 마커가 유전자 공동 발현 네트워크에서 전사 모듈로 조립된다는 것을 보여주었습니다[60], 이 표현 패턴은 나이와 음의 상관관계가 있습니다. 또 다른 연구에서는 뉴런 및/또는 미세아교세포 누화에 대한 미세아교세포 표면 수용체를 암호화하는 유전자가 특히 영향을 받는 것으로 나타났습니다. RUNX1, IRF8, PU.1 및 TAL1을 포함한 여러 뇌 발현 전사 인자는 연령에 따른 미세아교세포 조절의 마스터 조절자입니다[39]. 이것은 신경퇴행성 질환의 병리를 이해하기 위해 성인기에 연령에 따른 유전적 조절을 식별하는 것이 얼마나 중요한지에 대한 질문을 제기합니다. 중년 또는 후기 중년의 유전적 변화가 시작될 때 확인하면 여러 만성 신경퇴행 개시와 관련이 있을 수 있으므로 질병 진행을 지연시키는 데 도움이 될 수 있습니다.
허바 시스탄체
기억력 향상에 대한 Cistanche Extract의 효과
Cistanche는 기억력 문제를 포함한 다양한 건강 상태를 치료하기 위해 수세기 동안 사용되어 온 전통 중국 약초입니다. 연구자들은 인지 저하 및 기억력 상실에 대한 천연 치료제로서 Cistanche 추출물의 잠재력에 점점 더 관심을 갖게 되었습니다. 허브가 뇌 건강에 여러 가지 이점을 제공할 수 있다는 증거가 증가하고 있기 때문입니다.
Cistanche 추출물의 주요 구성 요소 중 하나는 신경 보호 효과가 있는 것으로 밝혀진 에키나코사이드입니다. 즉, 산화 스트레스와 염증으로 인한 손상으로부터 뇌 세포를 보호하는 데 도움이 됩니다. 또한, 에키나코사이드는 뇌에서 뉴런의 성장과 생존에 필수적인 신경 성장 인자의 생성을 증가시킬 수 있습니다.
여러 연구에서 유망한 결과와 함께 기억 기능 개선에 Cistanche 추출물의 효과를 조사했습니다. Journal of Ethnopharmacology에 발표된 한 연구에 따르면 Cistanche 추출물로 치료하면 스코폴라민으로 유도된 인지 장애가 있는 쥐의 기억력이 향상되었습니다. 연구원들은 Cistanche 추출물이 기억력 결핍의 예방 및 치료를 위한 잠재적인 치료제일 수 있다고 결론지었습니다.
Nutrients 저널에 발표된 또 다른 연구에서는 Cistanche 추출물이 건강한 젊은 성인의 인지 기능에 미치는 영향을 조사했습니다. Cistanche 추출물을 복용한 참가자는 위약을 복용한 참가자에 비해 주의력, 작업 기억 및 반응 시간이 개선되었습니다. 연구자들은 Cistanche 추출물이 인지 기능을 향상시키려는 개인에게 유용한 보충제일 수 있다고 제안했습니다.
이러한 유망한 결과에도 불구하고 기억력 향상을 위한 Cistanche 추출물의 잠재적 이점을 완전히 이해하려면 더 많은 연구가 필요합니다. Cistanche 추출물이 안전한 것처럼 보이지만 특정 약물과 상호 작용할 수 있으므로 먼저 의료 전문가와 상의하지 않고 복용해서는 안 된다는 점에 유의하는 것이 중요합니다.
Cistanche 보충제
요약하면, 추가 연구가 필요하지만 현재 연구에 따르면 Cistanche 추출물은 기억 기능을 향상시킬 수 있는 잠재력이 있을 수 있습니다. 신경 성장 인자를 촉진하는 능력과 결합된 신경 보호 특성은 인지 기능 저하 및 기억 상실에 대한 유망한 자연 치료제입니다. 그러나 Cistanche 추출물을 복용하는 데 관심이 있는 개인은 안전하고 적절한 사용을 위해 먼저 의료 제공자와 상담해야 합니다.
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