잠재적 신경 치료제로서의 아스타잔틴의 분자 메커니즘 파트 2

2. 파킨슨병

PD is the second most common neurodegenerative disorder [76]. It is age-related and is caused by oxidative stress and neuroinflammation [77]. The global prevalence of PD is estimated to be 0.1–0.2%, which increases with age (>80세) 최대 3%[78,79]. 파킨슨병은 주로 도파민 신경세포의 소실, 비도파민 신경세포의 파괴, 루이 소체의 주성분인 알파-시누클레인의 축적으로 인한 운동 및 비운동 장애 장애로 인해 발생합니다. PD의 발달과 진행에 중요한 역할을 합니다[80,81]. 첫째로 미주 신경 운동 핵, 후각 망울, 핵, 그 다음 청반, 그리고 마지막으로 흑질에 영향을 미친다는 강력한 증거가 있습니다. 나중에 뇌의 피질 영역이 손상됩니다. 이러한 특정 신경 구조에 대한 손상은 엔진 시스템뿐만 아니라 신경학적 및 신경심리학적 시스템에도 영향을 미치는 수많은 병태생리학적 변경의 결과입니다[82]. 현재 PD 관리를 위해 많은 치료 양식이 승인되었지만 많은 부작용이 연관되어 있으므로 PD를 적절하게 치료하기 위한 새로운 다중 표적 양식을 발견하기 위해 많은 접근법이 만들어졌습니다. 지난 10년 동안 수많은 miRNA가 인간 세포의 핵심 유전자 발현 조절자로 인식되고 제안되었습니다[83].

파킨슨병과 관련된 거의 모든 유전자는 알파-시누클레인(SNCA), LRRK2, 여러 전사 및 성장 인자를 포함한 miRNA에 의해 매개되는 것으로 관찰되었습니다[84]. MiR-7은 SNCA 축적에 영향을 미치고 PD 병인과 관여하는 것으로 밝혀졌습니다[85]. SN 영역의 MiR-7 감소는 SNCA 축적뿐만 아니라 도파민성 뉴런 손실 및 miR-7 대체 요법[86]과 관련된 PD의 치료 지표로 알려져 있습니다. 이것은 Shen et al. 그들은 ASX가 miR-7/SNCA 축에 작용하여 PD로 인해 발생할 수 있는 잠재적인 신경 손상을 줄임으로써 소포체에서 이전에 유도된 스트레스를 감소시킬 수 있다고 보고했습니다. SNCA는 일반적으로 PD의 발달 및 초기 개시를 담당하는 주요 유전자입니다. PD와 같은 여러 신경퇴행성 장애의 개시 및 발달 동안 miRNA는 공간적 및 시간적으로 제시되어 miRNA가 PD 병인에서 중요한 역할을 한다는 것을 시사합니다. 생체 내에서 그들은 또한 ASX가 1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘(MPTP)에 의해 유도된 신경 손상에 대해 잠재적인 보호 효과가 있음을 발견했습니다. miR-7/SNCA 축을 통해. 한편, Grimmig et al.의 동물 연구에서는 ASX의 유리한 사건이 보고되지 않았습니다. [88]은 MPTP의 독성에 대응할 수 없기 때문에 PD가 있는 나이든 동물에서 화합물의 효능이 제한적이라고 보고했습니다. 그러나 그들은 어린 쥐와 늙은 쥐 모두에서 실질적인 흑질의 신경 손상이 ASX에 의해 예방된다는 것을 발견했습니다. 따라서 그들은 PD에 대한 모든 임상적 권장 사항은 노화를 중요한 요소로 고려해야 한다고 제안했습니다. 이전 연구에서는 변형된 ASX 화합물이 PD에 미칠 수 있는 잠재적 영향을 조사했습니다. 이러한 화합물에는 도코사헥사엔산(DHA)-아실화된 ASX 에스테르 및 비에스테르화 ASX 및 DHA와 조합된 ASX가 포함됩니다.

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증거는 첫 번째 화합물의 효능이 마우스에서 MPTP로 유도된 PD의 발생을 감소시키는 데 있어 후자의 것보다 훨씬 더 우수하다는 것을 보여줍니다[89]. Wang et al. [89]는 또한 DHA-ASX가 P38 MAPK 및 JNK 경로를 통해 작용하여 도파민 뉴런의 세포사멸 현상을 줄임으로써 PD의 진행을 상당히 감소시킬 수 있음을 입증했습니다(그림 2). 세 가지 ASX 유래 화합물이 산화 스트레스를 감소시키는 데 유리한 현상을 보였음에도 불구하고 DHA-ASX는 세포 사멸을 감소시켜 PD 진행을 제한할 수 있는 유일한 중요한 화합물이었습니다. 이전 연구는 또한 ASX가 PD와 같은 많은 신경 질환에 대한 작용을 선호할 수 있는 미토겐 활성화 단백질 키나아제 및 P13K/AKT의 활성을 억제하는 능력을 나타냈습니다[90]. 또한 ASX는 NOX2/HO-1 및 NR1/SP1 경로[91,92]를 통해 작용하여 PC12 세포의 MPP 메커니즘에 기인한 항산화 스트레스를 가지고 있음이 밝혀졌습니다. 이전 연구에서는 ASX 투여가 감소된 활성 산소 종 합성, 감소된 미토콘드리아 기능 장애 및 감소된 세포 사멸과 관련이 있음을 보여주는 ASX의 유리한 이벤트를 표시했습니다[93,94].

3. 신경병성 통증 및 중추신경계 손상

신경병성 통증은 체감각 경로 내에서 장애나 손상이 발생하여 영향을 받는 기본 뉴런을 자극할 때 발생합니다[95]. 신경병성 통증 발달은 이전에 주로 이펙터 매개체에 의존하는 많은 메커니즘과 경로에 의해 설명되었습니다. 주로 글루타메이트를 포함하는 신경조절제 외에 프로스타글란딘, 사이토카인, 활성 산소종과 같은 많은 염증 매개체가 이러한 고통스러운 사건에서 자주 관찰되었습니다[96-99]. 이러한 요인은 세포사멸, 뉴런 발화, 미세아교세포, 성상세포 및 이온 전류와 같은 많은 구조 및 과정에 영향을 주어 통증을 유발할 수 있습니다[100]. 신경병증성 통증을 관리하기 위해 많은 치료 방식을 사용할 수 있지만, 치료의 질을 향상시키기 위해서는 더 많은 이점을 가질 수 있는 유리한 방식을 얻기 위한 접근이 필수적입니다. 최근 성공적인 결과를 보여준 치료 방법 중 하나는 신경염증 과정에 대응하는 것입니다. Gugliandoloet al. [101] 실험 연구에서 신경염증을 역전시키는 것이 말초신경 손상과 신경병성 통증을 예방한다는 것을 발견했습니다. ASX에 대한 실험 연구 측면에서 Keudo et al. [51] 쥐의 카라기난 유발 통증 및 부종에서 통증 감소의 유리한 효과는 Litopenaeus vannamei에서도 얻은 ASX와 유의미하게 관련이 있으며 통증 감각 및 염증 감소에 효과적이라고 보고했습니다. Sharmaet al. [102] ASX는 개체가 유발된 신경병성 통증을 겪는 생체 내 및 시험관 내 실험에서 행동 및 화학적 교대를 초래하는 산화 스트레스를 감소시킨다는 결론을 내림으로써 이를 뒷받침했습니다.

또한, ASX의 효과적인 항염증 효과는 영향을 받은 쥐에서 잠재적인 열 통각 과민 및 우울 증상의 존재 가능성을 줄임으로써 만성 통증을 줄이는 능력에 의해 추가로 입증되었습니다[103]. Fakhri et al.의 또 다른 보고서. [104] ASX가 ERK1/2를 크게 억제하고 AKT(단백질 키나아제 B)를 활성화할 수 있으며, 이는 차례로 화학적 및 열적 통증 감각을 유발하는 역할을 합니다. ASX 작용의 또 다른 잠재적 메커니즘은 염증 신호를 차단하고 glutamatergic-photo-p38- mitogen-activated protein kinase(p-p38MAPK) 및 NR2B와 같은 관련 매개체를 감소시키는 것입니다[105]. 글루타메이트에 대한 뉴런의 장기간 노출은 세포 사멸에 기여합니다[106]. L-글루타메이트에 의해 유발되는 신경 손상, 글루타메이트 스트레스로 인한 망막 신경절 세포 사멸, 미토콘드리아 기능 장애, 카스파제의 불활성화, AKT/GSK-3b 신호 경로[107–110]. 다행스럽게도 ASX는 이러한 모든 부작용에 대해 신경 보호 효과를 제공합니다. 척수 손상(SCI)의 경우 NMDARs 2B(NR2B) 및 글루타메이트와 같은 NMDARs 소단위가 신경병증 통증 경로에 참여하는 것으로 알려져 있습니다[99,111]. NR2B는 다양한 형태의 시냅스 가소성에 필수적이며 글루타메이트의 신경전달 및 신경병증 통증의 발달 및 시냅스 전달의 많은 다른 측면을 매개하는 양이온 채널입니다[112].

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그러나 NR2B 활성화는 척수에 유독할 수 있습니다. ASX는 NR2B 및 p-p38MAPK의 발현을 감소시켜 글루타메이트 개시 신호 경로를 억제함으로써 신경병성 통증을 줄이는 데 참여한다고 제안되었습니다[2,105,113]. 또한 ASX는 MIF, p-p38MAPK, p-ERK 및 AKT 경로를 억제하고 p-AKT 및 ERK 경로를 자극합니다[114]. MIF는 NR2B를 상향 조절합니다. 따라서 신경병성 통증의 주요 매개체로 간주될 수 있으며 말초 및 중추 신경계의 여러 세포주, 특히 감각 전달 영역에 위치한 세포 내에서 나타났습니다[115]. 또한 조직 손상과 스트레스에 반응하여 극적으로 증가하여 종종 통증을 유발하는 다른 사이토카인보다 약 1000배 더 높은 농도에 도달합니다[116]. 일반적으로 항산화제, 항염증제 및 세포사멸 방지 메커니즘을 고려할 때 ASX는 동물 모델에서 신경병성 통증을 낮추는 새로운 전망으로 간주될 수 있습니다. SCI 후 신경병증성 통증 발생에 매우 중요한 NR2B 및 MIF의 감소가 부분적으로 관여할 수 있습니다(그림 3).

4. 자폐증

자폐증의 유병률은 최근에 증가했으며 영향을 받은 환자와 주변 개인에 대한 많은 사회적, 행동적, 의사소통적 부담이 있습니다[117-119]. 그 기전[120-122]에 관련된 많은 신경퇴행성 사건을 갖는 것 외에도, 자폐증은 또한 다양한 전염증성 매개체의 합성 및 방출의 증가된 수준과 빈도와 관련이 있습니다[123]. 위장관(GI) 증상은 자폐증 환자에게 흔합니다. 장내 미생물군은 미생물군-장-뇌 축을 통해 신경심리학적 기능, 장 항상성 및 기능적 GI 교란을 조절합니다[124]. 더욱이, 이전 연구들은 자폐증 환자들이 근본적인 정도의 산화 스트레스를 가지고 있을 수 있다고 제안했습니다[125-128]. 결과적으로 이전 연구에서는 ASX가 자폐증 환자에게 존재할 수 있는 염증 상태와 산화 스트레스를 줄이는 데 잠재적인 역할을 할 수 있음을 입증했습니다[129,130]. 또한 ASX는 H. pylori에 감염된 쥐의 세균 부하를 크게 줄이고 위 염증을 약화시키며 쥐의 소장에서 IgA 항체 분비 세포의 생산을 증가시킬 수 있다고 믿었습니다. 따라서 ASX는 장내세균불균형 및 자폐증, AD 및 PD와 같은 관련 질병의 예방 또는 치료에 잠재력을 가질 수 있습니다[131].

Fernándezet al. 이전에 잠재적인 산화 스트레스와 염증 상태를 줄이기 위해 자폐증 환자에게 일상적인 음식으로 카로티노이드를 투여할 것을 제안했습니다. Al-Aminet al. [133] 또한 ASX는 카탈라아제 활동의 작용을 감소시키고 지질 과산화를 제한하며 산화 스트레스 발생에 관여하는 산화질소의 수준을 감소시킨다고 보고했습니다. 이것은 발프로산 유도에 이차적으로 자폐증을 앓고 있는 연구된 마우스에서 평가된 행동 매개변수의 상당한 향상과 평가된 발 움츠림 잠복기의 상당한 증가로 이어졌습니다[133].

5. 대뇌허혈

장기간의 뇌허혈은 돌이킬 수 없는 이상반응의 발달로 이어질 수 있습니다. 이전 조사에서는 ASX 카로티노이드가 대뇌 허혈의 중증도를 줄이고 뇌 조직 회복 가능성을 강화하는 잠재적 영향을 입증했습니다. Xueet al. [134]는 ASX가 세포 사멸과 해마 손상을 줄임으로써 반복적인 뇌 허혈에 노출된 쥐 모델에서 허혈을 줄이고 인지 및 학습 능력을 크게 향상시킬 수 있다고 보고했습니다. 일부 메커니즘은 허혈 후 재관류 속도를 향상시켜 ASX에 의한 뇌 장애 예방을 설명할 수 있습니다. 여기에는 Nrf2-ARE 경로 활성화, 활성 산소 종 수준 감소, 세포 사멸 감소 및 신경 재생 향상이 포함됩니다.

더욱이 증거는 ASX가 GSK3/PI3K/Nrf2/Akt 경로를 통해 세포사멸 뇌 조직에 필요한 산소화를 제공하는 데 필수적인 역할을 한다는 것을 보여줍니다[136]. Wang et al. [135]는 ASX가 cAMP/단백질 키나아제 A(PKA)/cAMP 반응 요소 결합 단백질(CREB)을 통해 예후 및 운동 기능을 향상시킬 수 있음을 나타냄으로써 이를 확인했습니다. 이전 연구에서도 ASX가 급성 뇌경색 및 뇌 손상에서 보호 역할을 하는 것으로 나타났습니다[137,138].

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신경 염증에 대응하는 아스타잔틴의 잠재력

방대한 양의 문헌이 신경염증 예방에 있어 ASX의 역할을 뒷받침하며, 이는 신경염증이 AD, PD, 신경 손상, 대뇌 허혈을 포함하여 질병 병리 및 진행에 중요한 역할을 하는 다양한 신경학적 장애에서 추가 테스트를 위한 잠재적인 후보가 됩니다. , 그리고 자폐증.

예를 들어 Che et al. [55]는 신경염증 및 관련 산화적 고통을 감소시킴으로써 AD 형질전환 마우스의 인지 능력이 개선되었다고 보고했으며[56,57], Kidd et al. [9]는 미토콘드리아와 미세순환에 대해 유사한 유리한 결과를 보고했습니다[69]. Gugliandoloet al. [101] 또한 신경염증을 역전시키는 것이 말초신경 손상 및 신경병성 통증으로부터 보호하는데 효과적이라고 보고했습니다. 유사하게, 신경염증에 대응하는 것은 최근 파킨슨병 실험 모델에서 회복을 향상시키는 것으로 나타났습니다[139]. Impellizzeriet al. 또한 신경 염증을 역전시키는 것이 대뇌 허혈, 특히 혈관성 치매의 치료를 위한 대체 전략이라고 보고했습니다.

앞서 언급한 ASX 작용 메커니즘, 실험 연구의 유망한 발견, 신경염증이 AD, PD, 신경 손상, 대뇌 허혈 및 자폐증에서 핵심적인 역할을 한다는 사실을 기반으로 우리는 이 신경치료제 후보의 추가 테스트 진행을 지원합니다. 임상 시험에서.

아스타잔틴의 안전성

많은 연구에서 ASX가 안전하고 동물이나 인간 조직에 축적될 때 부작용이나 독성 효과가 없다고 보고했습니다[26]. 그러나 ASX의 과도한 섭취는 동물 피부의 색소 침착을 변화시킬 수 있습니다[24]. ASX의 축적은 쥐의 눈에서도 관찰되었습니다[140]. ASX의 투여는 고혈압 쥐의 항산화 효소 증가 및 혈압 감소와 관련이 있었습니다[141]. 사료 첨가제로서 미국 식품의약국(FDA)은 ASX를 최대 80mg/kg으로 승인한 반면 유럽식품안전청(EFSA)은 최대 100mg/kg을 승인했습니다[142].

일일 섭취량 측면에서 천연 ASX의 0.034 mg/kg/일은 인간의 일일 섭취 허용량인 것으로 보고되었습니다[143]. 그러나 최근 임상시험에서는 1일 최대 8 mg 또는 그 이상까지 고용량으로 투여했을 때 유리한 결과가 보고되었다[144,145]. 안전 보고서에서 조사관은 ASX의 부작용 및 안전 문제를 감지하기 위해 80개 이상의 임상 시험을 평가했습니다[146]. 그들의 연구 결과는 ASX 고용량(최대 45mg)을 투여한 연구에서도 평가된 연구 중 어느 하나에서 보고된 심각한 부작용이 없음을 강조했습니다[147]. 배변 빈도 증가와 같은 경미한 부작용이 보고되었습니다[148]. 또한 간 매개변수에서 감지할 수 있는 변화가 없었습니다[149].

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결론

해양 카로티노이드에서 추출한 케토카로티노이드인 ASX는 다양한 질병에 다양한 건강상의 이점을 제공합니다. 다중 표적 신경보호제인 ASX는 항산화, 항염증 및 세포자살 억제 메커니즘을 통해 신경퇴행성 질환의 병태생리학을 해결합니다. 또한 지용성 특성을 통해 ASX는 혈액-뇌 장벽을 효과적으로 통과할 수 있습니다. 따라서 ASX는 신경 보호 특성을 더 많이 평가할 수 있는 훌륭한 후보로 보이며 결국 ASX는 새로운 신경 치료제가 될 것입니다. 현재 증거가 ASX의 신경 보호 약리 효과를 뒷받침하지만 이전 연구에는 효과적인 약물 전달 시스템이 부족합니다. 따라서 가능한 전달 방법을 검토하기 위해 향후 임상 시험을 수행해야 합니다. 또한, 인간의 ASX의 신경퇴화 및 가능한 신경보호 메커니즘과 관련된 정확한 병태생리학적 경로를 추가로 조사할 필요가 있습니다.

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Eshak I. Bahbah 1 , 보안관 Ghozy 2 , Mohamed S. Attia 3 , Ahmed Negida 4 , Talha Bin Emran 5 , Saikat Mitra 6 , Ghadeer M. Albadrani 7 , Mohamed M. Abdel-Daim 8 , Md. Sahab Uddin 9,10 , 예수 시말 간다라 11

1 Faculty of Medicine, Al-Azhar University, Damietta 34511, Egypt; isaacbahbah@gmail.com

2 Faculty of Medicine, Mansoura University, Mansoura 35516, Egypt; sherief_ghozy@yahoo.com

3 Department of Pharmaceutics, Faculty of Pharmacy, Zagazig University, Zagazig 44519, Egypt; mosalahnabet@gmail.com

4 이집트 Zagazig 44519 Zagazig 대학교 의과대학; ahmed.said.negida@gmail.com

5 BGC Trust University Bangladesh, Chittagong 4381, Bangladesh 약학과; talhabmb@bgctub.ac.bd

6 Department of Pharmacy, Faculty of Pharmacy, University of Dhaka, Dhaka 1000, Bangladesh; saikatmitradu@gmail.com

7 과학 대학 생물학과, Princess Nourah bint Abdulrahman University, Riyadh 11474, Saudi Arabia; gmalbadrani@pnu.edu.sa

8 이집트 이스마일리아 41522 수에즈 운하 대학교 수의학부 약리학과; abdeldaim.m@vet.suez.edu.eg

9 방글라데시 Dhaka 1213 Southwest University 약학과

10 Pharmakon Neuroscience Research Network, 다카 1207, 방글라데시

11 스페인 비고대학교 오렌세 캠퍼스 식품과학기술학부 분석 및 식품화학과 영양 및 브로마톨로지 그룹, E32004 오렌세, 스페인