1부 신경 장애 치료에서 - 및 - 아사론의 분자 메커니즘 및 치료 가능성

추상적인

신경 장애는 전 세계적으로 이환율과 사망률의 중요한 원인입니다. 인구 고령화와 관련된 신경 장애의 유병률 증가는 현재 효과적인 치료 전략이 존재하지 않는 이러한 질병과 관련된 사회적 부담을 가중시켰습니다. 따라서 신경퇴화 및 신경세포 사멸로 이어지는 근본적인 인과 요인을 표적으로 하여 신경세포 손실을 중단시키거나 역전시킬 수 있는 새로운 치료법의 식별 및 개발이 시급히 필요합니다. 식물 및 기타 천연 제품은 잠재적인 신경 보호 특성을 가진 안전하고 자연적으로 발생하는 이차 대사 산물의 공급원으로 탐구되었습니다. 2차 대사산물 - 및 -asarone은 약용 식물 Acorus calamus(L.)의 뿌리 줄기에서 높은 수준으로 발견될 수 있습니다. - 및 -asarone은 항산화, 항염증, 항아폽토시스, 항암 및 신경보호 효과를 포함하는 여러 약리학적 특성을 나타냅니다. 이 논문은 뇌 허혈성 질환뿐만 아니라 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD)과 같은 신경퇴행성 질환과 같은 신경학적 질환의 치료에 있어 아사론과 아사론의 치료 가능성에 대한 현재 연구의 개요를 제공하는 것을 목표로 합니다. , 간질. 현재 연구에 따르면 아사론은 산화 스트레스, 비정상적인 단백질 축적, 신경 염증, 신경 영양 인자 결핍을 완화하고 신경 세포 생존을 촉진할 뿐만 아니라 다양한 신경 보호 신호 경로를 활성화하여 신경 보호 효과를 나타냅니다. - 및 -아사론이 발휘하는 유익한 효과는 시험관 내 및 생체 내 동물 연구를 통해 입증되었지만 실험실 결과를 AD, PD 및 기타 신경 및 신경 퇴행성 질환 환자를 위한 안전하고 효과적인 치료법으로 전환하려면 추가 연구가 필요합니다.

키워드

-아사론; -아사론; 신경보호; 신경염증; 분자적 역할; 학의; 신경 장애;Cistanche 혜택.

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소개

신경과 특화된 세포의 복잡한 네트워크인 신경계는 신체의 조절과 각 부분 간의 의사소통을 담당합니다. 세계보건기구(WHO)에서는 신경계 질환을 중추신경계와 말초신경계의 질환으로 정의하고 있다[1]. 신경 장애는 뇌, 뇌신경, 말초 신경 및 척수에 영향을 미칠 수 있으며 뇌졸중 및 척수 손상과 같은 신경외상성 질환; 알츠하이머병(AD) 및 파킨슨병(PD)과 같은 신경퇴행성 질환; 뿐만 아니라 우울증과 정신분열증과 같은 신경심리학적 장애[2]. 일반적으로 신경 장애는 급성 및 진행성 신경 세포 변성을 특징으로 하며 궁극적으로 뇌 기능 장애 및 신경 세포 사멸을 초래합니다[3]. 신경변성의 기본 분자 메커니즘에는 인지질 대사의 변화, 지질 과산화물 축적, 미토콘드리아 기능 장애, 단백질 미스폴딩, 비정상적인 단백질 응집, 세포 에너지 수준 감소, 방해 칼슘(Ca^{2 플러스}) 항상성, 흥분독성, 산화 스트레스, 신경염증, 조절되지 않는 호르몬 신호 및 세포사멸[4-6].

가장 흔한 신경퇴행성 질환 중 하나인 AD는 나이가 들면서 학습, 기억 및 기타 인지 기능이 점진적으로 악화되는 것이 특징입니다. 세포 수준에서, AD는 아밀로이드-베타(A) 및 광범위한 신경 손실을 초래하는 신경원섬유 엉킴으로 구성된 세포외 플라크의 형성과 관련이 있습니다. 세포 에너지 수준을 감소시키고 산화 스트레스, 염증 및 세포사멸을 증가시킴으로써 이러한 "노인성" 플라크 및 응집체가 신경 세포 사멸을 유도합니다[7-9].

두 번째로 흔한 신경퇴행성 질환인 PD는 병리학적으로 흑색질 치밀부(SNpc)에서 도파민 신경세포의 진행성 손실을 특징으로 합니다[10,11]. 이 흑색 신경 세포 손실은 결과적으로 선조체(ST)에서 도파민(DA) 결핍을 초래하며, 이는 떨림, 경직, 운동완서, 자세 불안정 및 보행 장애와 같은 운동 결핍과 관련이 있습니다[12]. PD에서 도파민성 세포 사멸은 Lewy body로 알려진 세포내 시누클레인 응집체의 발생과 관련이 있습니다[13].

뇌졸중의 일반적인 형태인 뇌 허혈성 질환은 매년 백만 명의 미국인에게 영향을 미치는 사망 및 장애의 다섯 번째 주요 원인입니다[14]. 혈전이나 색전으로 인해 혈관이 막혀 발생한다[15]. 휴식 시 뇌는 신체 총 혈액 공급량의 약 20%를 공급받으므로 허혈성 사건에 매우 민감하며 단기간 지속되는 허혈도 상당한 뇌 손상을 초래할 수 있습니다[15]. 대뇌 허혈 동안 뇌의 일부는 산소와 영양분이 결핍되어 심각한 뇌 손상을 초래할 수 있는 일련의 세포 및 대사 사건을 시작합니다. 상당한 양의 증거는 허혈성 손상 동안 및 이후에 과도한 글루타메이트의 방출이 글루타메이트 수용체 과잉 활동을 유발하여 칼슘 과부하 및 반응성 산소 종(ROS) 생성을 포함한 유해한 세포 내 효과를 유발한다는 것을 시사합니다. 이러한 세포 항상성의 파괴는 결국 신경 퇴행을 초래합니다[16,17].

간질은 신경 세포에서 일시적인 비정상적인 전기 활동을 특징으로 하는 신경 장애입니다[18]. 2015년에는 전 세계적으로 약 7천만 명이 간질 진단을 받았으며 이 중 80%가 개발도상국에서 나타났습니다[19]. 산화 스트레스, 글루타메이트 흥분 독성 및 미토콘드리아 기능 장애는 간질의 병인과 관련이 있습니다[20].

신경 장애와 관련된 신경 기능 장애 및 세포 사멸의 관리를 위해 여러 접근법이 제안되었습니다. 그러나 현재의 접근 방식은 주로 증상을 줄이거나 관리하는 데 사용되며 질병 발병을 늦추거나 예방하거나 역전시킬 수 있는 치료 요법이 도입되지 않았습니다[21].

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자연 환경 전체에서 발견되는 약용 식물은 2차 대사 산물 및 기타 생리 활성 성분의 형태로 생리 활성 화합물의 막대한 공급원을 나타냅니다[22]. 약용 식물에서 추출한 2차 대사산물은 여러 신경 전달 물질 수용체의 기능에 영향을 주어 뇌의 화학적 균형에 유익한 효과를 발휘하여 인지 장애에 긍정적인 결과를 가져오는 것으로 나타났습니다[23]. 최근 우리의 연구는 약용 식물인 Acorus calamus(L.)의 뿌리 줄기에서 높은 수준으로 발견되는 - and -asarone을 AD, PD 및 기타 신경 장애의 치료에 잠재적인 치료 이점을 가진 중요한 이차 대사산물로 확인했습니다. - 및 - 아사론 매개 신경 보호의 기본 메커니즘은 다각적이며 항산화제, 항아폽토시스 및 항신경염증 효과뿐만 아니라 다양한 세포 및 분자 표적의 조절을 포함합니다. 이러한 작용은 궁극적으로 신경 장애의 중증도를 약화시키는 - 및 - 아사론의 능력에 기여할 수 있습니다[24-27](그림 1). - 및 - 아사론 매개 신경 보호와 관련된 특정 분자 표적 중 일부가 최근 밝혀지기 시작했습니다. 예를 들어, - 및 -asarone은 신경퇴행성 장애[28,29]와 관련된 단백질 응집체(tau, A 및 -synuclein)의 분해를 촉진하고, 리포다당류(LPS) 매개 신경 염증을 약화시키고, 신경 세포 생존을 촉진하고, 운동 및 비운동 기능, 그리고 뇌에서 도파민 신경세포의 신경퇴화를 예방합니다(24,25. a- 및 B-아사론의 항우울제와 유사한 효과도 설명되었습니다(30l, 반면 Pan et al. [31]은 B-asarone은 허혈성 뇌졸중의 실험 모델에서 대뇌 피질 뉴런을 보호하고 경색 부피를 감소시켰습니다.

여기에서 우리는 a- 및 p-asarone이 in vitro 및 in vivo에서 신경 보호 효과를 발휘하는 메커니즘에 대한 최근 연구를 검토하여 약리학적 특성을 명확히 하고 신경 질환 치료를 위한 치료제로서의 잠재력을 비판적으로 평가합니다.

- 및 -Asarone의 발생, 생체이용률 및 약동학

2차 대사산물인 a- 및 B-asarone((E-/(Z)-124-trimethoxy-5-prop-1-enylbenzene)은 Acorus mlamus Linn, Acorustarinowii Schott, Acorus gramineus Solander는 Acoraceae 식물과에 속하며(일반적으로 "sweet flag"로 알려짐)(32) 활성 식물 화학물질인 a-asarone은 멕시코 나무의 껍질에도 존재합니다. ]. A. calamus는 단독으로 또는 다른 허브와 함께 전 세계적으로 다양한 열대 및 아열대 지역에서 광범위하게 재배되었으며[32,34,35] 수세기 동안 전통 의학으로 널리 사용되었습니다[32]. 알칼로이드, 휘발성 오일, 탄닌, 배당체(크산톤), 에센셜 오일, 플라보노이드, 모노테르펜, 스테로이드, 리그닌, 세스퀴테르펜, 사포닌, 점액질 및 폴리페놀 화합물을 포함한 여러 식물 성분[36,37] Ayurvedic 시스템에서 A. calamus 수많은 염증성 질환을 치료하는 데 광범위하게 사용되며[36,38-40], 중국에서는 전통적인 의사들이 변비, 소화 문제 및 기타 건강 문제를 치료하기 위해 A. calamus를 처방합니다[41]. A. calamus와 그 주요 생물활성 성분은 쥐의 스트레스 유발 면역억제를 감소시켜 면역 기능을 향상시키는 것으로 밝혀졌습니다[42]. 아사론과 아사론은 광범위하게 연구되는 생리활성 2차 대사산물로서 항산화제, 항염증제, 신경보호제, 항당뇨병제, 항암제, 항진균제, 항균제, 항궤양제, 항알레르기제, 상처 치유제, 살충제, 살충 및 방사선 보호 특성 등이 있습니다[36,43–47].

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1. - 및 -아사론의 생체이용률 및 약동학

친유성 특성으로 인해 - 및 -asarone은 경구 생체이용률이 제한적이며 안정성과 용해도를 증가시켜 개선할 수 있습니다[48,49]. -and-asarone의 혈장 반감기는 이러한 제제가 간, 비장, 심장, 신장, 폐 및 뇌와 같은 필수 기관에 빠르게 분포되기 때문에 상대적으로 짧습니다[25,48,5{{16} },51]. 11% -asarone 및 74% -asarone을 함유한 A. tatarinowii Schott의 에센셜 오일(200mg/kg의 단일 용량)을 쥐에게 경구 투여한 결과 최대 혈장 농도는 0.5μg/mL(tmax=11 min) -asarone의 경우 2.5 µg/mL(tmax= 14 min), 혈장 내 반감기는 약 1시간입니다[52]. 중요한 것은 - 및 -asarone이 뇌 전체에 광범위하게 분포되어 있어 신경퇴행성 질환을 비롯한 신경계 장애에 대한 치료법을 개발할 때 종종 제한 요인인 혈액-뇌 장벽(BBB)에 침투하는 능력을 나타냅니다[24,25]. 루 외. [49]는 또한 쥐에서 α-asarone에 의한 BBB의 빠른 흡수 및 침투를 보고했습니다. 또 다른 연구에서 α-asarone을 80mg/kg으로 경구 투여하면 생체이용률이 34%로 나타났습니다[53]. 최근의 약동학 연구는 α-아사론이 적재된 지질 나노입자의 정맥내(iv) 투여가 유리-아사론에 비해 마우스 혈장 및 뇌 실질 분획에서 검출된 α-아사론 수치를 유의하게 증가시켜 치료 효과를 확립하고 유지하는 능력을 확인하는 것으로 나타났습니다. BBB를 가로질러 빠르게 수송될 수 있는 혈장 내 α-아사론의 농도[54]. 또 다른 연구에서, 락토페린으로 변형된 메톡시 폴리(에틸렌 글리콜)-폴리(락타이드) 공중합체(mPEG-PLA) 나노입자를 사용하여 뇌에 α-아사론을 비강 내 전달하면 iv 투여와 비교하여 불량한 생체이용률 없이 더 나은 BBB 투과성이 나타났습니다. 비강내 아사론 전달은 뇌 표적 효율을 향상시키고 간 축적을 감소시켰다[55]. 또 다른 연구에서는 비강 투여된 PLA- -아사론 나노입자의 절대 생체이용률, 뇌 표적 효율 및 비강 매개 뇌 전달 비율이 각각 74.2%, 142.24% 및 29.83%였으며 비강 투여가 약물을 감소시키는 것으로 나타났습니다. -유도된 간독성[56]. 시험관 내 BBB 모델에서 보조 보조제로 사용되는 보르네올 및 아사론은 중추신경계(CNS) 약물인 푸에라린 및 테트라메틸피라진의 뇌 전달을 개선했습니다. 이 효과는 아데노신 수용체의 억제제에 의해 중화될 수 있기 때문에, 저자들은 아사론이 약물 전달을 위한 중요한 경로를 나타내는 아데노신 수용체(AR)를 통해 CNS에 진입할 수 있다고 결론지었습니다. 또한 보르네올과 α-아사론의 병용투여는 중요한 BBB접합단백질인 ZO-1)의 발현을 감소시켰으나 A1AR과 A2AAR의 발현을 증가시켰다. 생체 내 약동학 분석에서 보르네올과 β-아사론의 병용투여가 뇌에서 푸에라린과 테트라메틸피라진의 농도를 유의하게 증가시켰으며, 이는 α-아사론의 저용량이 푸에라린과 테트라메틸피라진의 경구 생체이용률을 개선했을 뿐만 아니라 BBB도 증가했음을 시사합니다. α-asarone은 보르네올보다 우수한 투과성 향상을 나타냅니다[57].

ADME(absorption, distribution, metabolism, and excretion) in silico 분석은 β-asarone이 우수한 경구 생체이용률과 도파민성 수용체에 대한 결합 친화력을 가지고 있음을 보여주었습니다[58]. 또한 in silico 결과는 α-asarone이 수소 결합을 통해 D2 및 D3 도파민 수용체 모두에서 다양한 아미노산 잔기와 상호 작용할 가능성이 있음을 나타냅니다[58]. 같은 연구에서 α-asarone의 독성은 분자의 독성 특성을 예측하는 데 사용되는 전산 도구인 Lazar 및 ProTox를 사용하여 예측되었습니다. Lazar는 다양한 설치류 모델에서 α-asarone이 발암성이 있다고 예측했습니다. ProTox를 이용한 급성 독성의 전산 분석에서 -asarone은 높은 LD50 값(418 mg/kg)을 갖고 있으며 Salmonella typhimurium에서 화합물이 변이원성일 확률은 0.573인 것으로 나타났습니다[58]. 또 다른 연구에서는 소뇌, 시상, 뇌간, 피질, 해마 및 혈액에서 β-asarone의 반감기가 각각 8.149, 2.832, 7.142, 1.937, 1.300 및 1.380시간이라고 보고했습니다[59].

약동학 연구의 예비 결과는 유익한 치료 효과를 생성하는 데 필요한 상당한 신경 보호 작용을 만족스럽게 유도할 것으로 예상되는 - 및 - 아사론의 신속하고 상당한 뇌 투과성을 나타냅니다. 그러나 ADME 특성 및 아사론의 전반적인 안전성에 관한 결정적인 결론을 도출하기 위해서는 추가적인 생체 내 연구가 필요합니다.

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2. - 및 -Asarone의 독성학: 전임상 연구

Toxicity studies examining the effects of low doses of α- and β-asarone in rodent models have not revealed severe adverse effects. For instance, Chen et al. [60] reported that sub-chronic treatment with α-asarone (50 and 100 mg/kg, per os [p.o.], for 28 days) did not result in overt behavioral changes (walking, rearing, and grooming) in a seizure model generated in Swiss albino mice. However, α-asarone administered at a higher dose (200 mg/kg, p.o., for 28 days) significantly diminished spontaneous locomotor activity, although no mortality was observed. An acute toxicity test revealed that the oral median lethal dose (LD50) for α-asarone in mice was greater than 1000 mg/kg, with no deaths reported in any test groups [60]. In another study, mice were treated with α-asarone (150, 200, 250, 300, and 350 mg/kg) and survival was recorded for 14 days after treatment. The LD50 of α-asarone was calculated to be 245.2 mg/kg, with 95% confidence limits of 209.2–287.4 mg/kg. Deaths occurred mostly within 24 h after injection, and piloerection, ptosis, dyspnea, and ataxia were the most frequent clinical signs observed [61]. An in vivo subacute toxicity study revealed that the oral administration of β-asarone (100 mg/kg, for five consecutive days) reduced body weight and food consumption without causing mortality in pre-weanling rats [62]. Moreover, the weights of the adrenal glands and heart increased, the thymus weight decreased, and increased single-cell degenerative changes were observed in the thymus following β-asarone treatment. However, no significant changes in hematology or enzyme levels indicating hepatotoxicity were detected [62]. In yet another study, a long-term safety evaluation examining the effects of oral administration of β-asarone at 10 and 20 mg/kg p.o. for 90 days in mice did not reveal significant changes in any hematological parameters; however, blood concentrations of total bilirubin (BIL-T) increased following treatment with 20 and 50 mg/kg of β-asarone p.o. for 90 days; K+ concentrations decreased following treatments with 20 mg/kg/day of β-asarone p.o. for 90 days; and Cl− concentrations decreased following treatments with 50 mg/kg of β-asarone p.o. for 90 days [63]. Following the oral administration of β-asarone at 200 µg/kg for 20 weeks in mice, no obvious toxicity was observed. During an LD50 toxicity study, treatment with β-asarone (500, 750, 1000, 1250, 1500, 1750, and 2000 mg/kg, i.v., for 24 h) did not result in marked behavioral changes, and no obvious toxicity was observed [63]. Mice that died first appeared weak and less active, followed by gradual death, and the LD50 of β-asarone was calculated to be 1560 mg/kg [63]. Taken together, based on sub-acute toxicity tests, β-asarone at doses ≤ 100 mg/kg appears to be safe for clinical use, whereas the safety of doses >100 mg/kg은 불확실합니다. - 및 -아사론의 독성에 대한 자세한 내용은 독자에게 다음의 우수한 리뷰를 참조하도록 합니다[27,64].

참조

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Rengasamy Balakrishnan 1,2, 조덕연 1, 김인수 2, 설상호 3, 최동국 1,2,

1 건국대학교 대학원 BK21 프로그램 응용생명과학과, Chungju, 27478, Korea; balakonkuk@kku.ac.kr (RB); whejrdus10@kku.ac.kr (D.-YC)

2 건국대학교 의생명과학대학 염증질환연구소 생명공학과 27478, Korea; kis5497@kku.ac.kr

3 R&D, 신일제약, 성남시 13207, 한국; {{삼}}