신경치료제로서의 단일클론항체 4부
Sep 03, 2024
6.6. 면역 매개 말초 신경병증
리툭시맙은 항체 매개성으로 생각되고 정맥 면역글로불린 투여에 반응하지 않거나 매우 빈번한 주입이 필요한 여러 말초 신경병증에서 시도되었습니다.
리툭시맙은 다양한 암을 치료할 수 있는 단일클론 항체 약물이다. 최근 의료기술의 지속적인 발전으로 리툭시맙은 임상에서 널리 사용되고 있으며, 다양한 암을 치료하는 전통적인 약물 중 하나로 자리매김하고 있습니다.
리툭시맙의 주요 기능은 인체 내 성장인자를 차단해 종양의 성장과 확산을 억제하는 것이다. 마찬가지로 리툭시맙은 환자의 면역력을 강화하고 신체의 저항력을 향상시켜 암의 침입과 확산에 더 잘 저항하도록 도울 수 있습니다.
암에 대한 치료 효과 외에도 리툭시맙은 인체의 지능과 기억력을 보호하고 향상시키는 데 도움이 되는 것으로 밝혀졌습니다. 연구에 따르면 리툭시맙은 뇌세포의 성장과 재생을 촉진하여 인체의 기억력과 지능을 어느 정도 향상시킬 수 있는 것으로 나타났습니다.
또한 리툭시맙은 뇌와 신경계의 염증 반응을 감소시키고 신경계의 압력과 부하를 어느 정도 완화시켜 인체의 지능과 기억력을 보호하고 향상시킬 수 있습니다.
일상생활에서 우리는 좋은 식습관과 건강한 생활방식을 유지해야 합니다. 동시에 우리는 기억력과 지능 수준을 더 잘 보호하고 향상시켜 삶을 더 좋고 긍정적으로 만들기 위해 리툭시맙과 같은 약물 사용과 같은 일부 보조 치료 방법을 고려할 수도 있습니다. 기억력 향상이 필요하다는 것을 알 수 있는데, 시스탄체는 기억력과 학습에 매우 중요한 아세틸콜린과 성장인자의 수치를 높이는 등 신경전달물질의 균형도 조절할 수 있기 때문에 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 또한 Cistanche는 혈류를 개선하고 산소 전달을 촉진하여 뇌가 충분한 영양과 에너지를 얻을 수 있도록 하여 뇌 활력과 지구력을 향상시킬 수 있습니다.
드문 대칭형 탈수초성 순수 운동 신경병증인 다초점 운동 신경병증(MMN)에서 리툭시맙은 상충되는 결과를 보였습니다. 한 사례 보고에서는 매년 리툭시맙을 주입하면 5년에 걸쳐 IVIG 용량이 7일마다에서 12일마다로 감소한 것으로 나타났습니다. ] 그러나 또 다른 연구에서는 2명의 MMN 환자에서 한 명은 총 IVIG 용량이 감소했고 다른 한 명은 증가가 필요했지만 유의미한 임상적 개선이 없었거나 Rankin 장애 점수의 변화가 없었음을 보여주었습니다[101].
또한, 항수초 관련 당단백질(항MAG) 신경병증, 만성감각운동 탈수초성 다발신경병증도 리툭시맙이 테스트된 또 다른 질환입니다.
공개 라벨 연구에 따르면 환자의 30~50%가 리툭시맙에 반응하며[205] 2개의 이중 맹검 위약 대조 시험에서 이러한 결과가 확인되었습니다[102,103].
항-MAG 신경병증에 대한 리툭시맙의 이중 맹검, 위약 대조 RCT에서, 리툭시맙으로 치료받은 환자 13명 중 4명은 다리 장애 점수가 개선된 반면, 위약 환자 13명에서는 개선이 나타나지 않았습니다. 또한 Rituximab군에서는 10m 걷기 시간이 크게 감소했습니다[102].
Gazzolaet al. 또한 후향적으로는 리툭시맙이 10/33명의 환자에게 효과적이었고 유익한 반응이 평균 5-년 추적 관찰 후 42 ± 23개월 동안 지속되었다는 사실을 발견했습니다[104].
만성염증성 탈수초 다발신경병증(CIDP)에 대해 이용 가능한 모든 치료법이 있어도 3명 중 1명은 불응성으로 남아 있어 효과적인 대안이 필요함을 나타냅니다[206].
Rituximab은 CIDP에서 시도되었으며 일부 사례 보고에서는 호의적인 반응을 제안했습니다[85,101]. Muleyet al. 난치성 CIDP 환자 11명을 대상으로 한 소규모 후향적 연구에서 신속하고 많은 경우 인상적인 반응이 나타났으며, 이는 리툭시맙이 기존 치료법에 대한 유용한 대안이 될 수 있음을 나타냅니다[105].
CIDP가 있는 성인을 대상으로 한 피하 efgartigimod 2상 연구(ADHERE 시험)가 최근 모집을 시작했습니다[127].
흥미롭게도, eculizumab은 Guillain-Barré 증후군이 있는 34명의 피험자를 대상으로 한 무작위, 위약 대조, 가면 시험인 제2상에서 검사되었으며, 이는 eculizumab이 안전하지만 효능에 대한 임상적 척도를 달성하지 못했다는 것을 나타냅니다[207].
6.7. 신경종양학
뇌에서 발암을 유발하는 유전적 및 세포적 변화에 대한 이해의 발전이 새로운 치료 목표로 전환되었습니다. mAb를 사용하여 세포 신호 전달 경로를 표적으로 삼는 것은 종양학에서 유망한 전략입니다.
그러나 뇌종양의 경우 BBB는 치료용 항체가 실질조직으로 진입하는 것을 막을 수 있으므로 특별한 관심사입니다[208].
혈관 내피 성장 인자(VEGF)를 표적으로 하는 인간화 재조합 단클론 항체인 베바시주맙은 재발성 악성 신경교종 치료에서 종양 진행을 지연시키는 데 내약성이 우수하고 효과적이며 재발성 교모세포종에 대해 FDA 승인을 받았습니다[14-16,209].
완전 인간 IgG2 항간세포 성장 인자(HGF) mAb인 Rilotumumab은 c-Metreceptor의 활성화와 종양 세포 성장을 예방하는 것으로 제II상 연구에서 재발성 교모세포종 입원환자의 유의한 항종양 활성과 관련이 없었습니다[138].
보다 최근의 rilotumumab과 bevacizumab의 병용 2상 시험은 bevacizumab 단독에 비해 객관적인 반응을 크게 향상시키지 못했습니다 [17].
악성 신경교종의 면역요법을 위한 완전 인간 CD{0}}결합 이중특이적 항체(hEGFRvIIICD3-bi-scFv)의 전임상 안전성 데이터가 보고되었습니다[210].
ThehEGFRvIII: CD3 bi-scFv mAb는 악성 신경아교종에서 흔히 볼 수 있는 돌연변이인 돌연변이 표피성장인자 수용체 변형 III(EGFRvIII)과 T 세포의 인간 CD3ε에 결합하는 두 개의 단일 사슬 항체 단편(bi-scFvs)으로 구성되며 T세포를 촉진하는 것을 목표로 합니다. -교종 세포의 매개 파괴 [211].
6.8. 알츠하이머병(AD)
지난 30년 동안 알츠하이머병(AD)에 대한 신경 보호 질환 수정 치료법을 발견하려는 우리의 노력은 아밀로이드 가설에 의해 지배되었습니다[212].
뇌 실질조직에서 A의 부하를 감소시키는 것을 목표로 하는 다른 치료법 중에서 Ab 제거를 표적으로 하고 촉진하기 위해 Ab가 사용되었습니다. A에 대한 인간화 mAb인 Ponezumab은 2상 임상시험에서 임상적 이점을 나타내지 못해 개발이 중단되었습니다[213].
3개의 항-A mAb는 3상 임상시험에서 이점을 보여주지 못해 조기 종료되었습니다. 경증~중등도 AD의 경우 바피네주맙 및 솔라네주맙[214,215], 전구증상 및 경증 AD의 경우 크레네주맙[216].
흥미롭게도, bapineuzumab 시험에서는 MRI에서 아밀로이드 관련 영상 이상(ARIA)이라고 불리는 다양한 영상 변화가 관찰되었습니다. 여기에는 실질 혈관성 부종 및 고랑삼출을 나타내는 것으로 생각되는 FLAIR 신호 이상(ARIA-E)과 미세출혈 및 혈철증을 나타내는 것으로 생각되는 GRE/T2* 서열의 신호 변화(ARIA-H)가 포함됩니다.
ARIA는 일반적으로 증상이 없으며 증거에 따르면 혈관 투과성 및 아밀로이드 제거율의 일시적인 증가와 관련이 있는 것으로 나타났습니다. solanezumab이나 crenezumab에 비해 bapineuzumab에서 ARIA의 발생률이 더 높은 것은 아마도 A의 가용성 및 불용성 형태 모두에 결합하기 때문일 것입니다[217].
Gantenerumab은 현재 무익함으로 인해 조기 종료된 이전 3상 시험에서 사용된 것보다 더 높은 용량으로 전구증상 및 경증 AD에 대한 2개의 3상 임상시험에서 테스트되고 있습니다[128,129].
A의 응집된 형태를 표적으로 하는 인간 mAb인 Aducanumab은 1상 시험에서 A의 상당한 감소와 인지 저하의 잠재적 둔화를 보여주는 일부 초기 유망한 결과를 보였지만[112] 전구증상~경증 AD에 대한 2개의 3상 시험은 무익함으로 인해 2019년 3월에 조기 중단되었습니다. [113].
그러나 두 가지 제3상 임상시험(EMERGE 임상시험) 중 하나에서 고용량 aducanumab으로 치료받은 환자의 데이터에 대한 하위그룹 분석에서는 CDR-SB(Clinical Dementia Rating Scale-Sum of Boxes) 점수에서 인지 저하가 23% 감소한 것으로 나타났습니다. AD 평가 척도 – 인지 하위 척도 13개 항목(ADAS-Cog-13)이 27% 감소하고 경도 인지 장애에 대한 AD 협동 연구 – 일상 생활 목록 활동(ADCS-ADL-MCI)이 40% 감소했습니다. ) [114,115], FDA 승인을 고려 중인 aducanumab을 순조롭게 유지합니다 [116].
인간화 항A제인 Donanemab(LY3002813)은 현재 경증 AD에서 donanemab의 안전성, 내약성 및 효능을 평가하기 위한 2상 임상 시험이 진행 중입니다. 원래 설계에서 이 임상시험에는 베타-아밀로이드 생성을 억제하기 위해 aBACE 1 억제제(LY3202626)와 결합하여 도나네맙을 투여한 치료군이 포함되었지만, 다른 임상시험에서 BACE 억제제의 결과가 좋지 않아 이 치료군은 중단되었습니다. 본 연구는 2021년 11월 완료될 예정이다.
BAN2401은 1상 및 2상 시험에서 A 부하 및 인지 저하 지연에 안전하고 아마도 효과적인 것으로 나타났습니다[122,123]. 2019년 3월부터 BAN2401은 전구증상부터 경증 AD 환자를 등록하는 3상 시험 모집에 참여해 왔습니다[124].
지금까지 A 표적 치료법의 효능에 대한 명확한 증거가 부족하여 아밀로이드 가설의 타당성에 대한 회의론이 제기되었으며, 특히 AD의 인지 저하가 타우 축적과 더 나은 상관관계를 보여주기 때문에 연구자들은 타우 병리학을 그럴듯한 치료 표적으로 탐구하게 되었습니다. A 증착 [218-221].
비정상적인 형태의 타우 단백질, 특히 p-tau의 가장 신경독성 형태인 것으로 보이는 용해성 올리고머를 표적으로 하는 단일클론 항체가 AD에서의 효능에 대해 연구되고 있습니다.
현재까지 gosuranemab, zagotenemab, tilavonemab 및 semorinemabare는 전구증상~경증 AD에 대한 2상 임상시험에서 진행되고 있습니다[130]. RG7345, UCB0107, JNJ-63733657 및 BIIB076은 이미 중단된 RG7345에 대한 I상 임상 시험의 다른 항타우 mAb입니다[223].
고수라네맙은 또한 수직 주시 마비, 보행 안정성, 기타 추체외로 징후 및 치매를 나타내는 또 다른 타우병증인 진행성 핵상 마비(PSP)에 대한 2상 시험에서 테스트되었지만 일차 유효성 종료점을 충족하지 못해 중단되었습니다(PASSPORT 재판) [131].
6.9. 파킨슨병(PD)
파킨슨병(PD)의 진행 과정을 수정할 수 있는 승인된 치료법은 없습니다. - 시누클레인은 PD의 비병리학적 특징인 루이소체와 신경돌기의 핵심 구성 요소입니다. α-시누클레인 돌연변이는 일부 가족성 PD의 원인이 되며 다른 증거는 PD 발병기전에서 α-시누클레인의 핵심 역할을 뒷받침합니다[224].
α-시누클레인 단백질의 축적과 응집은 PD의 신경계 전체에서 관찰됩니다. 최근 실험 데이터에 따르면 PD 진행은 무세포 방출, 흡수 및 파종 메커니즘을 통해 세포외 α-시누클레인의 병리학적 형태가 뇌 전체에 퍼지기 때문에 발생할 수 있습니다.
응집된 α-시누클레인을 표적으로 하는 재조합 인간화 항시누클레인 IgG1 mAb인 Cinpanemab은 현재 2상 시험(BIIB054)[120]에 있으며, 이는 단일 증량 용량 1상 연구[121]에 이어 진행됩니다.
단량체와 응집된 형태 모두에 결합하는 또 다른 고친화성 시누클레인 mAb(MEDI1341)는 세포외 시누클레인을 격리하고 생체 내 확산을 약화시키는 것으로 나타났습니다.
MEDI1341은 쥐와 시노몰구스 원숭이에게 정맥 주사한 후 중추신경계로 빠르게 들어가 간질액(ISF)과 CSF 구획에서 유리 세포외 시누클레인 수준을 낮춥니다.
뇌에 퍼진 α-시누클레인의 렌티바이러스 기반 생체 내 마우스 모델에서 MEDI1341을 사용한 치료는 α-시누클레인 축적을 상당히 감소시켰습니다[225].
MEDI1341은 현재 PD 및 기타 시누클레오병증에 대한 진행 진행 수정 치료제로 개발하기 위한 1상 임상 시험 중입니다.
6.10. 듀센 근이영양증(DMD)
형질전환성장인자(TGF-) 계열 리간드의 구성원인 미오스타틴의 단클론 항체 매개 차단은 야생형 마우스와 인간이 아닌 영장류에서 근육량과 부피를 증가시키고 쥐과 동물에서는 근육량을 증가시키고 기능을 향상시키는 것으로 나타났습니다. DMD 모델 [226]. 그러나 DMD가 있는 6~{10}}세 아동을 대상으로 한 인간화 항미오스타틴 mAb인 도마그로주맙의 무작위 위약 대조 임상 2상에서는 일차 효능 측정(4계단 오르기까지의 시간)에서 유의미한 치료 효과를 나타내지 않았습니다. ) [227].
7. mAb의 안전성 고려사항
mAb는 많은 신경 질환의 치료 환경을 변화시켰지만, 계속 증가하는 사용은 여러 면역 매개 및 기타 부작용과 관련이 있습니다[228].
완전 인간 mAb의 개발은 이전의 키메라 또는 인간화 mAb에 비해 면역원성 잠재력을 크게 감소시켰으며 내약성을 향상시켰습니다[229].
그럼에도 불구하고, 인간 mAb조차도 아나필락시스 반응 및 주입 관련 반응(IRR)과 같은 잠재적인 부작용을 유지합니다[230]. 면역학적으로 매개된 반응의 발현이 상당히 중복된다는 점을 고려하면 임상적 근거에서 이를 구별하기가 종종 어렵습니다[231] .
7.1. 주입 관련 반응(IRR)
주입 반응은 mAb 투여의 가장 흔한 부작용 중 하나입니다. IRR은 "약리학적 또는 생물학적 제제를 주입하는 동안 환자가 경험한 모든 징후나 증상 또는 약물 투여 첫날 발생한 모든 사건"으로 정의됩니다[231].
증상은 일반적으로 약물 투여 시기와 관련이 있으며 발열, 소양증, 발진부터 호흡곤란, 전신 부종, 심장 정지까지 다양합니다[230].
경미한 IRR은 일반적인 것으로 간주되며 대부분의 주입 프로토콜에는 해열제, 항히스타민제 및 코르티코스테로이드의 예방적 투여를 통해 IRR의 심각도를 예방하거나 최소화하는 전략이 포함됩니다.
IRR은 24시간 이내에 나타나지만 투여 시작 후 10분에서 4시간 사이에 가장 빈번하게 발생한다[229]. 이러한 반응이 나타나면 그 강도와 중증도에 따라 주입 속도를 늦추거나 중단해야 할 수 있으며 증상을 구체적으로 관리해야 할 수도 있습니다.
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