글루타티온 Ⅱ의 생리적 특성에 기반한 나노 약물 설계

-SMono thioether bond(-S-)를 결합제로 하는 Nano-Drug는항종양및 나노 약물 전달 시스템 설계. Cong et al. [73]는 소수성 소분자 프로드럭으로 조립된 새로운 이중 산화 환원 반응 프로드럭 나노시스템(PTX-S-OA/TPGS NPs)을 성공적으로 개발했습니다. PTX-S-OA/TPGS NPs는 이중 산화 환원에 민감한 약물 방출 및 생체 내 측면에서 이황화물 접합체(PTX-2S-OA)보다 월등히 우수했습니다.항종양 효능. PTX-S-OA/TPGS NP는 인상적인 높은 약물 부하량을 가지며 그림과 같이 종양 부위에서 선택적으로 약물을 방출하는 데 효과적입니다.5A. Meng et al. [74] 리놀레산(LA)과 도세탁셀(DTX)을 연결하는 링커로 모노 티오에테르 결합을 활용한 새로운 전구약물 DTX-S-LA를 합성했습니다. DTX-S-LA는 DEPEG-PEG로 자가 조립되어 53.4%의 약물 부하 용량을 갖는 나노입자를 형성합니다. 이러한 나노입자는 균일한 입자 크기, 높은 혈액 안정성 및 종양 세포에서 빠른 약물 방출의 특성을 가졌고, 자유 DTX에 비해 생체 내에서 더 높은 종양 억제율을 나타냈습니다.5B. Zhang et al. [75] 그림과 같이 GSH 반응성 약물 전달을 위해 두 개의 CUR 분자를 모노-티오에테르 결합으로 결합하여 일종의 CUR-S-CUR 프로드럭을 합성했습니다.5C. 이러한 CUR-S-CUR NP는 유리 CUR에 비해 양호한 콜로이드 안정성, 보다 효율적인 세포 흡수 및 세포내/핵 약물 전달을 나타냈다.

그림 5. 다양한 GSH 반응의 도식적 설계항암제-S-로. (A) PTX-S-OA의 PEG화된 전구약물 NP의 제조 및 GSH 또는 ROS에 의한 절단의 도식적 표현[73]; (B) DTX-S-LA가 물에서 자가 조립되고 종양 세포에서 GSH로 절단되는 도식적 표현[61]; (C) CUR-S-CUR 프로드러그 자가 조립 및 종양 세포에 의한 흡수의 도식적 표현[75].

Pt-O 함유 나노약물

Pt-O 결합은 GSH에 의해 환원되고 절단되어 활성 대사물 Pt(II)를 방출할 수 있습니다. 이 이론을 바탕으로 Ling et al. [76] 효과적인 약물 전달 및 암 치료를 위해 GSH에 민감한 프로드러그 나노입자 Pt(IV)를 설계했습니다. Pt(IV) 나노 약물은 GSH 고갈을 통해 티올 매개 해독에 저항할 수 있습니다. Pt(IV) 나노입자가 GSH에 의해 환원된 후, Pt-O는 분해되어 충분한 활성 Pt(II) 대사산물을 방출하여 표적 DNA와 공유결합하여 세포사멸을 유도했습니다(그림 6A). Huang et al. [77]은 Pt(IV)NP-cRGD가 초음파 영상에서 강한 에코 발생 신호와 우수한 에코 지속성을 나타냈다는 것을 발견했습니다. 또한 GSH에 민감한 약물 전달 시스템은 치료 효과를 극대화할 뿐만 아니라 화학 요법의 독성을 감소시켰다. Pt(IV)NP-cRGD는 초음파 이미징과 함께 GSH를 고갈시키고 ROS 수준을 증가시켜 미토콘드리아 매개 세포사멸을 유도합니다(그림 6B).

그림 6. Pt 약물의 특정 전달을 위한 자가 조립된 Pt(IV) 나노입자. (A) Pt(IV)는 GSH에 의해 Pt(II)로 환원되었다[76]. (B) Pt(IV)NP-cRGD는 GSH에 의해 Pt(II)로 환원되었다[77].

Se-Se Diselenide-conjugated bond(Se-Se)가 포함된 Nano-Drug는 독특한 이중 산화환원 감도를 가지고 있습니다. 종양에서 GSH의 높은 발현 또는 H2O2와 같은 산화 스트레스에 의한 ROS 생성은 산화환원 반응을 완료하기 위해 디셀레니드 결합 결합을 끊을 수 있습니다. Manjareet al. [78] 암 세포에서 GSH 또는 H2O2를 감지하는 데 사용할 수 있는 디셀레니드 결합에 의해 BODIPY-Se의 두 분자를 연결하여 새로운 GSH 환원 유발 형광 탐침(A)을 합성했습니다. 형광 프로브(A)의 디셀레니드-공액 결합을 GSH로 절단한 후 ROS와 반응시켜 형광을 방출하였다. Han et al. [79] 응집 유도 방출(AIE)을 갖는 9, 10-distyryrylanthracene(DSA) 유도체(SeDSA)를 함유하는 형광 분자 디셀레니드 SeDSA 나노입자를 제조하였다. SeDSA는 SeDSA-SePTX Co-NPs(Co-NPs)를 형성하기 위해 항종양 프로드러그 및 디셀레니드 함유 파클리탁셀(SePTX)과 공동 조립할 수 있습니다. SeDSA-SePTX Co-NPs는 종양 이미징 및 종양 치료의 역할을 하는 환원 환경에서 AIE 염료 및 PTX를 빠르게 분해하고 방출합니다. Zhao et al. [80] 자유 라디칼 공중합을 통해 디셀레니드-가교 폴리머 겔(SeSey-PAA-TPEx)을 설계했습니다. 겔의 디셀레니드 가교결합제는 종양 진단을 위한 산화환원 반응 특성으로 인해 H2O2 또는 GSH의 존재 시 단편화될 수 있습니다.

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Se-N 함유 나노약물

Se-N의 공액 결합은 새로운 이중 산화환원 민감성 결합으로 GSH에 반응하여 Se-H를 형성할 뿐만 아니라 H2O2에 반응하여 Se-N을 형성하여 이중 산화환원 반응 효과를 달성합니다. Xu et al. [81]는 이 이론을 바탕으로 살아있는 세포에서 H2O2와 GSH의 변화를 동적으로 추적할 수 있고 세포의 산화환원 상태를 직접 모니터링할 수 있는 새로운 이중 산화환원 민감형 형광 탐침(Cy-O-Eb)을 개발했습니다. HepG2 종양의 세포사멸 과정은 Cy-O-Eb에 의해 성공적으로 관찰되었습니다. 이 보고서에서 구조의 Se-N 결합의 파손 및 생성은 두 가지 다른 환경에서 형광 프로브의 형광 변화를 유발합니다. GSH의 작용으로 Se-N 결합이 끊어지고 Se-H 구조가 생성되며 형광 강도가 크게 감소합니다. 반대로 Se-N 결합이 재생되고 그림 7에서와 같이 H2O2의 영향으로 형광이 복원되었습니다.

그림 7. 프로브(Cy-O-Eb)와 GSH/H2O2의 이중 반응[81]. Cy-O-Eb의 Se-N 결합(강한 형광)은 GSH로 환원되어 Se-H 결합(약한 형광)을 형성하였다. Se-N이 재생되고 H2O2의 영향으로 형광이 복원되었습니다.

Nano-Drug with -Se Mono selenium bond(-Se-)는 산화자극 반응성 결합으로 주로 H2O2와 같은 ROS에 의해 산화되며 파열되어 나노약물을 방출한다. Wang et al. 셀레늄이 삽입된 공중합체(I/D Se-NPs)의 약물 적재 고분자 나노입자를 준비했습니다. I/D-Se-NP는 ROS에 의해 몇 분 안에 빠르게 해리되고 항종양 약물의 지속적인 방출을 촉진합니다. 또한 Jiang et al. [83] 전환 가능한 셀레늄 함유 계면활성제를 사용하여 이중 자극 반응 및 벌레와 같은 미셀 시스템(C11-Se-C11)을 개발했습니다. 장 외. [84]는 새로운 산화환원 반응성 계면활성제, 즉 나트륨 도데실셀라닐프로필 황산염(SDSePS)을 기반으로 점탄성 벌레 모양의 미셀 용액을 설계했습니다. 나노입자의 상기 셀레늄 결합은 H2O2에 의해 산화되어 Se=O를 형성하여 상대 활성을 나타낼 수 있습니다.

5.3.4. 글루타티온 반응성 광역학 요법

광선치료는 광열치료(PTT)와 광역학치료(PDT)로 나눌 수 있습니다. PTT는 광열 물질을 체내에 주입하고 근적외선(750~1400nm)을 조사해 종양을 죽이는 치료법이다. 종양 조직/세포를 40~45℃로 가열하면 세포막과 핵산이 손상되거나 온열요법 과정에서 미토콘드리아 기능 장애가 발생한다. 고열에 장기간 노출되면 결국 종양 조직/세포가 죽게 됩니다. PTT 동안 종양 조직/세포는 정상 조직/세포보다 내열성이 낮습니다. 따라서 국소 종양 가열 능력을 이용하여 정상 조직/세포에 해를 끼치지 않으면서 종양 조직/세포를 선택적으로 죽이는 것이 가능하다[85].

PDT는 감광제(PS), 빛의 특정 파장(자외선, 가시광선 및 근적외선), 산소의 세 가지 필수 구성 요소를 필요로 하는 질병 치료 기술로 부상했습니다. 특정 부위의 광 여기(light excitation)는 PS에서 광화학 반응을 유발하여 반응성 산소종(ROS)을 생성하며, 이는 이후 조직/세포 손상 및 사멸을 초래합니다. PDT는 정의된 시간과 특정 부위에서 ROS 생성을 유발하는 정확한 자극을 제공하여 건강한 조직에 대한 비표적 효과를 크게 감소시킬 수 있습니다[86,87].

세포 내 ROS의 농도는 광역동 요법의 효과를 직접적으로 결정합니다. 따라서 GSH의 감소는 ROS 수준을 증가시키고 세포 사멸을 촉진할 수 있으며, 이는 광역학 요법의 기본 이론을 제공합니다. Ruanet al. [88] GSH 소비를 통해 광역학 치료를 촉진하는 Cu-tryptone 나노입자(Cu-Try NPs)라는 나노시스템을 구축했습니다. Cu-Try NP가 GSH를 고갈시켜 세포내 ROS를 증가시키고 광역학 요법을 개선할 수 있음을 입증했습니다. Chenet al. [89]는 일종의 소수성 시스테인 기반 polydisulfifide amide(Cys-PDSA) 고분자를 개발하여 흑인 양자점 나노캐리어로 활용했습니다. 파클리탁셀(PTX)은 디설파이드 결합에 의해 매개되는 GSH 감소를 통해 암에 대한 화학 요법과 광열 요법의 조합을 달성하기 위해 나노 입자에 로드되었습니다. Yang et al. [90] 양쪽성 메르캅토 키토산 나노입자(SA-CS-NAC@ICG NPs)를 형성하기 위해 새로운 유형의 pH/GSH 다중 반응 키토산 나노입자(SA-CS-NAC) 및 SA-CS NAC-로딩된 감광제 ICG를 준비했습니다. 자체 조립으로. SA-CS-NAC@ICG NPS는 종양 세포에서 pH가 낮고 GSH가 높은 미세 환경에서 ICG를 방출하는 다중 반응을 성공적으로 달성했습니다. 동시에 시험관 내 세포 실험을 통해 SA-CS-NAC@ICG NPS가 강력한 세포 흡수 능력, 낮은 생체 독성 및 우수한 종양 억제를 가짐을 확인했습니다.

6. 신경계 질환에서 GSH의 역할에 기반한 나노 약물 설계

GSH는 신경퇴행성 변화에 참여하여파킨슨 병, 주로 산화 스트레스 동안 세포 내 ROS 생성에 반대합니다. 파킨슨병 환자의 흑색질 내 GSH 농도가 극적으로 감소하여 GSH, 산화 스트레스 및 파킨슨병 사이의 밀접한 관계를 나타냅니다. 위의 이론을 바탕으로 Ma et al. [91] 5-mercapto-2-nitrobenzoic acid의 리간드로 Ag44(SR)30 은 나노클러스터를 준비하고 파킨슨병의 보다 정확하고 포괄적인 진단 및 평가를 가능하게 하는 GSH의 고정밀 검출을 완료했습니다. 자폐 스펙트럼 장애(ASD)도 GSH와 관련이 있는 것으로 보고되었습니다[92-95]. 이 연구는 감소된 GSH와 총 GSH 수준이 대조군보다 ASD 그룹에서 더 낮다는 것을 발견했습니다[96]. 또한 일부 연구에서는 GSH로 치료하면 신세뇨관 상피세포를 효과적으로 보호하고 급성신손상 또는 급성신부전의 발생을 감소시키며 뇌출혈 환자의 생존율을 향상시킬 수 있다는 사실을 발견했다[97]. GSH가 신경계 질환의 병인에 직간접적으로 관여하지만, 산화 스트레스에서 GSH의 역할을 기반으로 한 나노 약물 설계는 보고된 바가 없습니다. 이것은 나노과학 연구의 약점이자 사각지대입니다. 우리는 신경계 질환의 특성을 결합하여 나노기술의 장점을 최대한 활용하여 새로운 표적 나노약물을 개발할 수 있습니다.

7. GSH의 생리적 특성에 기반한 형광 나노 프로브 설계

세포내 ROS 및 GSH의 시각적 정량적 결정을 위한 전통적인 방법은 대부분 기기 분석입니다. 그러나 시료 전처리 과정이 복잡하고 측정에 시간이 많이 소요되며 생체 내 GSH 및 ROS를 실시간으로 모니터링할 수 없습니다. 대조적으로, 형광 탐침 기술은 높은 감도, 우수한 선택성 및 우수한 실시간 성능의 장점을 가지고 있어 생체 내 및 시험관 내에서 GSH 및 ROS를 모니터링하는 데 뛰어난 기능을 보여줍니다[98-100]. 다음은 GSH의 생리적 특성을 기반으로 한 형광 나노 탐침의 설계에 대한 소개이며, 본 논문의 요약을 통해 나노 탐침의 임상 적용을 위한 몇 가지 참고 자료를 제공하기를 희망합니다.

Liu et al. [101] 미토콘드리아에서 주로 GSH인 생물학적 메르캅탄의 검출을 위한 새로운 2광자 형광 프로브 MT-1를 합성했습니다. 4- GSH의 반응기 역할을 하는 형광 프로브의 디니트로벤젠 술포닐기(DNBS). 프로브의 형광은 DNBS의 전자 흡수 작용으로 인해 소광됩니다. 그러나 프로브가 미토콘드리아에서 GSH와 반응하면 DNBS가 제거되고 프로브의 형광이 복원되어 살아있는 세포와 조직에서 생물학적 메르캅탄을 직접 관찰할 수 있어 세포 상태를 감지하고 관찰하는 데 사용되었습니다. Chenet al. [102]는 2-(20 -hydroxy-30 -ethoxyphenyl) benzothiazole에 dinitrophenyl ether를 도입하여 수용액 및 살아있는 세포에서 GSH를 검출하기 위한 형광 탐침을 준비했습니다. 프로브의 형광은 니트로기의 강한 전자흡수로 인해 소멸되었으나 프로브가 GSH에 의해 환원되면 형광단이 방출되어 485nm에서 강한 형광을 발산하였다. 위의 두 디자인 모두 프로브 구조에 강력한 전자 흡수 그룹을 도입하고 프로브의 형광은 GSH 조절 후에 소광되거나 부활합니다. 이 설계의 적용에 대한 일부 참조도 있습니다[103–109].

위의 모든 것은 작은 분자 형광 프로브이며 종양 표적 능력과 용해도가 좋지 않아 생체 내 적용이 제한되었습니다. 종양, 특히 기질이 조밀한 종양에 효과적으로 침투하기 위해 Niko et al. [110]은 양친매성 형광 물질 NR12D가 자가 조립되고 이황화 결합을 포함하는 폴리머 DSP로 코팅된 GSH 응답 형광 프로브를 설계했습니다. Li et al. [111] nanoprobe의 표적 위치 지정 및 치료 효과를 달성하기 위해 이황화 결합을 다리로 사용하여 NIR 형광 염료 dimethyl-4H-pyran(DCM)과 항종양 약물인 gemcitabine을 공유 결합하여 미셀을 제조했습니다. 장 외. [112] 암 세포에서 활성 형광 이미징을 달성하기 위해 형광 물질인 amantadine-naphthalimide와 항암제인 camptothecin을 사용하여 GSH 반응 프로브를 합성했습니다. 루 외. Doxorubicin의 방출을 모니터링하기 위해 nanoprobe를 준비하기 위해 doxorubicin으로 코팅된 hollow mesoporous carbon(HMC)과 그래프팅된 환원 민감성 근적외선 염료(HMC SS-CDPEI)를 사용했습니다. Choi et al. [114] GSH 반응형 형광 탄소 나노프로브를 설계하고 합성했습니다. 이러한 모든 프로브는 GSH의 작용에 따라 분해되며 형광 방출은 약물 방출을 실시간으로 모니터링할 수 있습니다.

8. GSH의 생리적 특성에 기반한 나노 이미징 디자인

나노 이미징 기술은 이중 모드 이미징 및 병용 치료를 위해 나노 이미징 물질이 나노 입자에 캡슐화 된 GSH 반응 나노 입자를 설계하는 것입니다. Li et al. [115]는 약물 paclitaxel(PTX)과 하이드록시에틸 전분이 이황화 결합에 의해 결합된 후 DiR 형광이 소멸되는 자가 조립 동안 형광단 DiR이 나노입자 핵에 캡슐화되었다고 보고했습니다. 나노입자가 종양 세포에 의해 세포내이입되었을 때 과도한 GSH에 의해 이황화 결합이 절단되어 나노입자에서 DiR과 PTX가 동시에 방출되었습니다. DiR의 형광이 회복되어 광음향 이미징에 적용될 수 있습니다. Yang et al. [116] DOX 및 초상자성 산화철(SPIO)로 캡슐화된 GSH 반응성 히알루론산(HA) 및 폴리(ε-카프로락톤) 공중합체 나노입자를 합성했습니다. 높은 수준의 GSH 작용 하에서 이러한 나노입자의 이황화 결합이 끊어져 내부 DOX 및 SPIO가 방출되었습니다. SPIO는 자기 공명 영상에 활용될 수 있는 반면 DOX는 화학 요법에 사용되어 영상과 화학 요법의 조합이 가능합니다. Yang et al. [117]은 disulfide-linked dextran-g-poly-(N-3-carbobenzyloxy-L-lysine) 그라프트 폴리머(Dex-g-SS-PZLL)로부터 양친매성 덱스트란 유도체가 개발되었고 화학 요법 및 자기 공명 영상. 결과적으로 이러한 감소에 민감한 나노 입자는 자기 공명 영상 및 화학 요법을 위한 유망한 치료 나노 운반체입니다.

9. 식품 분야에서의 나노 스케일 GSH의 적용

나트륨 알기네이트 및 키토산 이중층 변형 GSH 나노리포좀의 디자인은 Wei et al. [118]. 저장 안정성과 위장관 안정성 결과 알긴산나트륨과 키토산 이중층으로 개질된 리포솜은 GSH의 안정성을 향상시켰을 뿐만 아니라 위장관에서 GSH의 방출 속도를 현저히 감소시켰다. 따라서 복잡한 식품 가공 시스템에서 알긴산 나트륨과 키토산 이중층 개질 리포좀을 사용하면 GSH의 빠른 방출을 피할 수 있고 GSH의 안정성을 증가시켜 위장 세포에 의한 GSH 흡수를 촉진하고 영양을 향상시킬 수 있습니다. 음식의 가치. 이 연구는 식품 분야에서 알긴산 나트륨과 키토산으로 변형된 GSH 나노리포솜의 적용을 위한 참조 기준과 데이터 지원을 제공합니다.

10. 요약 및 전망

GSH 정제 및 GSH 주사제는 클리닉에서 널리 사용됩니다. GSH는 폴리펩타이드의 일종으로 운송 및 보존 과정에서 안정적으로 존재하지 않아임상 보존, 운송 및 응용 프로그램. 따라서 개발하는 것이 매우 중요합니다.나노 약물를 기반으로 한 기술과GSH의 병리학적 특성GSH가 임상 실습에서 훨씬 더 큰 역할을 할 수 있도록 합니다. 그러나 GSH 나노입자는 기본적인 실험에 국한되어 임상에서 널리 사용되지 못하고 있다. 임상 질병에서 나노기술이 직면한 문제를 고려할 때 학제간 통합을 통해 지능형 나노입자를 설계하는 것이 필요합니다. 나노입자는 다음을 통해 화학적 및 생물학적 기능을 조정합니다.반응 구조적 변화 자극, 새로운 학제 간 연구 방향 인 지능형 생물 의학 응용 프로그램을 실현하기 위해.

GSH가 참여하는 관련 질병 연구에 중요한 과학적 의미와 응용 가치를 제공하는 우수한 나노 약물 설계 방법을 개발합니다.

자금: 저자는 Harbin Medical University Daqing Campus Yu Weihan Outstanding Youth Fund(DQYWH201603) 및 흑룡강성 일반 학부 청소년 혁신 인력 교육 프로그램(UNPYSCT-2015036)에 감사드립니다. 중국 국립자연과학재단(82173153).

이해 상충: 저자는 이해 상충이 없음을 선언합니다.

참조

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