면역관문 억제제의 신독성: 2013년부터 2020년까지 불균형 분석
Feb 02, 2024
결과
기술적 분석
A total of 52,583,692 records from the FAERS database were involved in this study, and 7,204 reports were AEs of nephrotoxicity after treatment with ICIs. The clinical characteristics of patients with kidney toxicity using ICIs are shown in Tables 2 and 3. Among all reports of nephrotoxicity associated with ICIs, the proportion of males was larger than that of females (63.66% vs. 29.96%). With further analysis, the signal was also detected (ROR025 = 2.32, IC025 = 0.49). Among all reports of nephrotoxicity associated with each ICI, the signal of males was larger than that of females (Table 4). Significant differences existed between different age groups, too. The proportion of the elderly (>65)가 비노인( )보다 컸다.< 65) (51.94% vs. 33.94%), and the difference was significant (ROR025 = 1.12, IC025 = 0.04), which might be attributed to the degenerative change of the elderly. The most frequently reported severe outcomes were other serious medical events and hospitalization. Hospitalization (ROR025 = 2.18, IC025 = 0.79), death (ROR025 = 1.50, IC025 = 0.53), and life-threatening (ROR025 = 2.08, IC025 = 1.01) events associated with renal AEs after ICI treatment were reported, indicating the potentially life-threatening nature ofICI 관련 신독성.
Table 2는 다음과 같은 환자의 임상적 특징을 보여준다.신장 독성ICI 및 기타 약물을 사용합니다. 숫자와 백분율이 표시됩니다. *FAERS 데이터베이스에 값이 누락되었습니다. AE, 부작용; IC의 95% 신뢰 구간의 하한인 IC025; ROR의 95% 신뢰구간의 하한값인 ROR025; 빈 셀; 계산할 데이터가 충분하지 않습니다.
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그러나 모든 ICI 요법에서 다양한 특정 신독성 AE의 차이가 관찰되었습니다. 신독성에 대한 모든 AE 보고 중에서 급성 신장 손상(2,404, 33.37%), 신부전(1,128, 15.66%), 신장 손상(778, 10.8%), 세뇨관간질 신염(617, 8.56%), 신염(350, 4.86%), 신장 장애(299, 4.15%)가 가장 많이 보고되었습니다(표 5). 이러한 신고는 전체 신고의 77.47%를 차지합니다. 신독성의 AE에 대한 다른 보고는 드문 것으로 간주됩니다.
신독성 AE의 스펙트럼은 면역요법에 따라 다릅니다. 일반적으로 ICI는 신장 AE와 거의 관련이 없습니다.
추가 분석을 실시한 결과, 신독성과 관련된 AE와 아테졸리주맙 간에는 전체적으로 유의미한 차이가 있었지만(IC025: 0.05; ROR025: 1.04), 다른 ICI(표 6). 11개의 선호 용어(PT)는 폰프렌염(ROR025=1.20, IC025=0.07)부터 만성 사구체신염(ROR025=51.95, IC{)에 이르기까지 아테졸리주맙 치료와 유의미한 연관이 있었습니다. {13}}.17). Nivolumab은 무뇨증(ROR025=1.02, IC025=−0.03)부터 자가면역 신염(ROR025=29.03)에 이르기까지 신호로 검출된 26개 PT를 포함하는 가장 광범위한 신장 AE를 나타냈습니다. , IC025=3.46). 신세뇨관 괴사(ROR025=1.06, IC{28}}.04)부터 면역 매개 신장 장애(ROR025=185.22)에 이르기까지 21개의 PT가 펨브롤리주맙 치료와 유의미한 연관이 있었습니다. , IC025=1.69). 신증후군(ROR025=1.08, IC025=−0.04)부터 자가면역 신염(ROR025=72.67, IC{{42})에 이르기까지 9개의 PT가 ipilimumab 치료와 유의한 연관이 있었습니다. }.77). durvalumab의 경우 생물학적 미세혈관병증(ROR025= 1.97, IC025=0.77)부터 자가면역 신염(ROR025=18.27, IC{{51})에 이르기까지 7가지 불균형 신호가 검출되었습니다. }.72). 소수의 다른 신호가 보고되었습니다. 그러나 매우 강력한 신호가 발견되었습니다. Avelumab은 신우신염과 관련성이 훨씬 더 높았습니다(ROR025=5.27, IC025=1.17). Cemiplimab은 자가면역 신장염(ROR025=375.35, IC025=0.83) 및 신장 이식 거부반응(ROR025=13.22, IC025=0.20)과 훨씬 더 강한 관련성을 보였습니다. . Tremelimumab은 신장염(ROR025=27.90, IC025=2.83) 등과 관련성이 훨씬 더 높았습니다(그림 1 및 2).
논의
통계 분석은 유용한 도구입니다.
Table 6은 2*2 분할표의 전체 및 특정 ICI 개수에 대한 정보와 불균형 분석을 통한 계산 결과를 보여준다. ROR025가 1보다 높거나 IC025가 0보다 높으면 글꼴이 굵게 표시됩니다. (a) ICI에 대해 보고된 신장 AE가 있는 레코드 수. (b) ICI에 대해 보고된 다른 AE의 기록 수. (c) 다른 약물에 대한 신장 AE가 발생한 기록의 수. (d) 다른 약물에 대해 기타 AE가 보고된 기록의 수. ROR, 승산비 보고; ROR의 95% 신뢰구간 하한인 ROR025; IC, 정보 구성 요소; IC025는 IC의 95% 신뢰구간 하한값이다.
자발적인 보고 시스템에서 신호 감지를 지원합니다. 이전 연구에서는 ICI 관련 이상반응의 스펙트럼, 빈도, 임상적 특징을 특성화하기 위한 부적절한 국적 분석 알고리즘으로 ROR이 선택되었습니다(Raschi et al. 2019). 그러나 신호를 감지하기 위한 개별적인 접근 방식은 적합하지 않으며 다른 방법을 동시에 사용하는 것이 필수적입니다(van Puijenbroek et al. 2002). 따라서 본 연구에서는 ROR과 BCPNN 두 가지 방법을 사용한다. 시간 간격 선택에 주의를 기울여야 합니다. 이전 연구에서는 2004년 1월부터 2019년 9월까지 FAERS를 기반으로 다양한 ICI 투여 후 의심되는 신장 부작용을 선별하기 위해 데이터 마이닝에 불균형성과 베이지안 분석이 사용되었습니다(Chen et al. 2020). 그러나 ICI의 상대적으로 큰 시장인 ipilimumab은 2011년에 상장되었습니다. 중복된 데이터로 인해 분석 결과가 확률 오류로 증가합니다. 우리 연구는 해당 기간 동안 5천만 개 이상의 기록을 기반으로 한 ICI 관련 신장 독성에 대한 약물 감시 연구입니다. 이는 다른 연구에 비해 우리의 결론을 더 안정적으로 만듭니다.
ICI에 대한 대부분의 임상 시험에서는 AE 이외의 임상 효과를 평가했으며 이러한 심각하거나 심지어 치명적인 AE에 대해 간략하고 간략하게 설명만 제공됩니다. 우리가 아는 한, 이 연구는 FAERS 약물감시 데이터베이스를 기반으로 실제 사례에서 다양한 ICI 후 신장 부작용의 연관성을 비교하기 위한 최근까지 가장 체계적이고 포괄적인 컬렉션입니다. 이전 연구에서는 ICI가 내분비, 혈액학, 귀 및 미로 독성과 같은 장기 시스템 독성의 위험을 증가시킬 수 있음을 보여주었습니다(Zhai et al. 2019; Hu et al. 2020; Ye et al. 2020). 신독성은 드물다. 2013년 1월 1일부터 2020년 6월 30일까지의 최신 데이터로 ICI 전체 기록 중 2.47%를 차지한다.
성별에 따른 신독성
특히, 남성 환자에 비해 신독성 AE가 여성 환자에서 보고된 것보다 더 많이 보고되었습니다(63.66% 대 29.96%). 결과는 남성이 ICI 약물 치료 후 신독성 AE에 대한 고위험 집단임을 반영합니다. 이전 연구에서도 이를 확인했습니다(Chen et al. 2020). 남성과 여성의 신독성 발생 빈도에 차이가 있는 이유는 성호르몬 수치와 관련이 있을 것으로 추정됩니다. 남성 호르몬은 산화 스트레스 증가, 레닌-안지오텐신 시스템 활성화, 손상된 신장 내 섬유화 악화 등의 측면에서 해로운 효과를 발휘하지만, 여성 호르몬은 신장 보호 효과를 발휘합니다(Valdivielso et al. 2019). 따라서 ICI 약물의 임상적 적용은 남성 환자에서 신독성 발생에 초점을 맞춰야 한다.
총 ICI 사용에서 총 신독성의 연관성
신장은 소변 생성, 전해질과 수분 조절, 신체 내 영양소와 대사산물의 항상성에 필수적인 기관입니다(Liu et al. 2019). 약물은 신장 손상의 상대적으로 흔한 원인입니다(Markowitz 및 Perazella 2005; Perazella 2005, 2009, 2012; Uchino et al. 2007; Izzedine et al. 2009; Moffett and Goldstein 2011; Hoste et al. 2015). 약물 유발 신독성은 입원 환자, 특히 중환자실 환자에서 더 흔하며(Mehta et al. 2004; Uchino et al. 2007; Moffett and Goldstein 2011; Hoste et al. 2015) 약물, 신장 손상 위험을 높이는 근본적인 환자 특성, 신장에 의한 잠재적으로 문제가 되는 물질의 대사 및 배설(Perazella 2003, 2005, 2009; Markowitz 및 Perazella 2005). 대조군은 더 높은 비율의 신장 독성을 나타낼 수 있습니다. 또한, ICI 기록에는 너무 많은 다른 장기 시스템 독성이 나타날 수 있으며, 이로 인해 신장 이상반응과 ICI 사이에 유의미한 연관성이 표현되지 않을 수 있습니다.
신독성 및 아테졸리주맙
신장은 사구체와 세뇨관으로 구성되어 있습니다. 아테졸리주맙 투여군에서는 각 부위별 독성 경향이 뚜렷하지 않은데(표 7), 이는 이 약물의 기전 때문일 수 있다. Atezolizumab은 PD-L1에 선택적으로 결합하여 PD{4}} 및 B7.1과의 상호작용을 방지하는 동시에 PD-L2와 PD-1 간의 상호작용을 방지하는 조작된 인간화 단일클론 IgG1 항체입니다. 어느 정도 아테졸리주맙은 신장에 분산된 PD-L1 수용체의 선호도가 더 높을 수 있으며, 이는 보다 경험적인 연구를 통해 확인되어야 합니다.
입증된 신독성 및 ICI
그 결과, 급성 신장 손상, IgA 신병증, 신염은 부분 ICI와 유의미한 차이를 보이며, 이들 신호 중 일부는 다른 것보다 더 강한 것으로 나타났다(그림 2). 이는 ICI의 메커니즘과 관련이 있을 수 있습니다. CTLA-4는 T 세포 표면에서 발견되는 B7:CD28 면역글로불린 계열의 일부이며 T 세포에 억제 신호를 전달합니다. PD-1는 T 세포에서 발현되며 암세포 및 기타 면역 세포에서 발현되는 PD-L1 및 PD-L2 리간드와 결합합니다. nivolumab, pembrolizumab 및 palivizumab과 같은 PD-1에 대한 항체 또는 MEDI4736 및 MPDL3280A와 같은 PD-L1은 PD1과 PD-L1의 상호작용을 차단하여 항종양 T 세포 반응을 증가시켜 T를 예방합니다. -세포 불활성화(Curran et al. 2010). 급성 신장 손상, IgA 신장병증, 신장염은 다양한 아형을 지닌 복잡한 질병으로, 질병의 원인도 다양합니다(Cortazar et al. 2016; Mamlouk et al. 2019). 이전 연구에서는 병리학적 메커니즘을 자세히 설명할 수 없었습니다. 하지만 확실한 것은 면역 체계의 변화가 인체의 특성과 일치하는 다른 조직에도 영향을 미친다는 것입니다.
자가면역신염 및 ICI
연구 결과, 자가면역신염과 아테졸리주맙(ROR025=20.97, IC025=1.11), 세미플리맙(ROR025=375.35, IC{{) 등 다양한 약물이 연관되어 있는 것으로 나타났다. 6}}.83), 이필리무맙(ROR025=72.67, IC025=3.77), 더발루맙(ROR025=18.27, IC025=0.72), 니볼루맙 (ROR025=29.03, IC025=3.46) 및 펨브롤리주맙(ROR025=38.15, IC025=3.21). 이전 연구에서는 언급되지 않았습니다. 자가면역신염은 자가면역체계의 손상으로 인해 발생하는 질병입니다. 앞서 언급한 ICI의 의학적 메커니즘은 자가면역 신장염과 매우 관련이 있습니다. 따라서 의료진은 임상에 사용되는 환자의 신체 상태에 주의를 기울여야 합니다.
결론
이 연구는 실제 사례에서 ICI와 잠재적인 신독성의 연관성을 종합적으로 평가했습니다. 전반적으로 ICI와 신장 AE 사이에는 유의미한 연관성이 발견되지 않았지만, 전체적으로 신독성과 관련된 AE와 아테졸리주맙 간에는 유의미한 차이가 있었습니다. 그리고 여러 ICI 면역요법 전략에서 클래스별 신독성이 발견되었습니다. 부분적인 결과는 이전 문헌과 일치했습니다. 결과는 급성 신장 손상, IgA 신장병증, 신장염이 부분 ICI와 유의한 차이를 보인다는 것을 보여줍니다. 동시에 발견도 나타났습니다. 자가면역 신염과 아테졸리주맙, 세미플리맙, 이필리무맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙을 비롯한 다양한 약물이 관련되어 있습니다. ICI의 임상적 적용에 있어서는 다음과 같은 환자, 특히 남성 환자와 노인 환자에게 주의를 기울여야 합니다.급성 신장 손상, 신장증, 자가면역신염, 그리고기타 신독성AE. 임상의는 신독성과 관련된 AE를 상기시켜야 합니다.
감사의 말이 연구는 중국 국립자연과학재단(81303315)과 랴오닝성 자연과학재단(20180550342)의 지원을 받았습니다.
이해 상충저자는 이해 상충을 선언하지 않습니다.
참고자료
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