면역관문억제제의 신독성: 2013년부터 2020년까지의 불균형성 분석 Ⅱ

논의

통계 분석은 유용한 도구입니다.

Table 6은 2*2 분할표의 전체 및 특정 ICI 개수에 대한 정보와 불균형 분석을 통한 계산 결과를 보여준다. ROR025가 1보다 크거나 IC025가 0보다 크면 글꼴이 굵게 표시됩니다. (a)신장 이상반응ICI에 대해 보고되었습니다. (b) ICI에 대해 보고된 다른 AE의 기록 수. (c) 다음과 같은 기록의 수신장 이상반응다른 약물의 경우. (d) 다른 약물에 대해 기타 AE가 보고된 기록의 수. ROR, 승산비 보고; ROR의 95% 신뢰구간 하한인 ROR025; IC, 정보 구성 요소; IC025는 IC의 95% 신뢰구간 하한값이다.

그림 1. 상세한 신독성 이상반응(AE)에서 면역관문억제제(ICI) 약물의 보고 승산비(ROR)를 보여주는 모든 신호. PT, 선호 용어; ROR025는 ROR의 95% 신뢰구간 하한값이다. 1보다 큰 ROR025는 신호로 간주됩니다.

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자발적인 보고 시스템에서 신호 감지를 지원합니다. 이전 연구에서는 ICI 관련 이상반응의 스펙트럼, 빈도 및 임상적 특징을 특성화하기 위한 부적절한 국적 분석 알고리즘으로 ROR이 선택되었습니다(Raschi et al. 2019). 그러나 신호를 감지하기 위한 개별적인 접근 방식은 적합하지 않으며 다른 방법을 동시에 사용하는 것이 필수적입니다(van Puijenbroek et al. 2002). 따라서 본 연구에서는 ROR과 BCPNN 두 가지 방법을 사용하였다. 시간 간격 선택에 주의를 기울여야 합니다. 이전 연구에서는 데이터 마이닝에 불균형 분석과 베이지안 분석을 사용하여 의심되는 데이터를 선별했습니다.신장 부작용2004년 1월부터 2019년 9월까지 FAERS를 기반으로 다양한 ICI를 시행한 후(Chen et al. 2020). 그러나 ICI의 상대적으로 큰 시장인 ipilimumab은 2011년에 상장되었습니다. 중복된 데이터로 인해 분석 결과가 확률 오류로 증가합니다. 우리 연구는 해당 기간 동안 5천만 개 이상의 기록을 기반으로 한 ICI 관련 신장 독성에 대한 약물 감시 연구입니다. 이는 다른 연구에 비해 우리의 결론을 더 안정적으로 만듭니다.

그림 2. 상세한 신독성 이상반응(AE)에서 면역관문억제제(ICI) 약물의 정보 구성요소(IC)를 보여주는 모든 신호. PT, 선호 용어; IC025, IC의 95% 신뢰 구간의 하한값입니다. 0보다 큰 IC025는 신호로 간주됩니다.

성별에 따른 신독성

특히, 남성 환자에 비해 신독성 AE가 여성 환자에서 보고된 것보다 더 많이 보고되었습니다(63.66% 대 29.96%). 결과는 남성이 ICI 약물 치료 후 신독성 AE에 대한 고위험 집단임을 반영합니다. 이전 연구에서도 이를 확인했습니다(Chen et al. 2020). 남성과 여성의 신독성 발생 빈도에 차이가 나는 이유는 성호르몬 수치와 관련이 있을 것으로 추정됩니다. 남성 호르몬은 산화 스트레스 증가, 레닌-안지오텐신 시스템 활성화, 손상된 신장 내 섬유화 악화 등의 측면에서 해로운 효과를 발휘하지만, 여성 호르몬은 신장 보호 효과를 발휘합니다(Valdivielso et al. 2019). 따라서 ICI 약물의 임상적 적용은 남성 환자에서 신독성 발생에 초점을 맞춰야 한다.

전체 ICI 사용에서 총 신독성 연관성 신장은 소변 생성, 전해질 및 수분 조절, 신체 내 영양소 및 대사산물의 항상성에 필수적인 기관입니다(Liu et al. 2019). 약물은 신장 손상의 상대적으로 흔한 원인입니다(Markowitz 및 Perazella 2005; Perazella 2005, 2009, 2012; Uchino et al. 2007; Izzedine et al. 2009; Moffett and Goldstein 2011; Hoste et al. 2015). 약물 유발 신독성은 입원 환자, 특히 중환자실 환자에서 더 흔하며(Mehta et al. 2004; Uchino et al. 2007; Moffett and Goldstein 2011; Hoste et al. 2015) 약물, 신장 손상 위험을 높이는 근본적인 환자 특성, 신장에 의한 잠재적으로 문제가 되는 물질의 대사 및 배설(Perazella 2003, 2005, 2009; Markowitz 및 Perazella 2005). 대조군은 더 높은 비율의신장 독성.또한 ICI 기록에는 다른 장기 시스템 독성이 너무 많이 나타날 수 있으며, 이로 인해신장 이상반응그리고 ICI.

신독성 및 아테졸리주맙

그만큼신장으로 구성되어 있다사구체와 세뇨관. 아테졸리주맙 투여군에서는 각 부위별 독성 경향이 뚜렷하지 않은데(표 7), 이는 이 약물의 기전 때문일 수 있다. Atezolizumab은 PD-L1에 선택적으로 결합하고 PD{4}} 및 B7.1과의 상호작용을 방지하는 동시에 PD-L2와 PD-1 간의 상호작용을 방지하는 조작된 인간화 단일클론 IgG1 항체입니다. 어느 정도 아테졸리주맙은 신장에 분산된 PD-L1 수용체의 선호도가 더 높을 수 있으며, 이는 보다 경험적인 연구를 통해 확인되어야 합니다.

입증된 신독성 및 ICI

결과는급성 신장 손상,IgA신병증, 신염은 부분 ICI와 유의미한 차이를 보이며, 이들 신호 중 일부는 다른 것보다 더 강했다(그림 2). 이는 ICI의 메커니즘과 관련이 있을 수 있습니다. CTLA-4는 T 세포 표면에서 발견되는 B7:CD28 면역글로불린 계열의 일부이며 T 세포에 억제 신호를 전달합니다. PD-1는 T 세포에서 발현되며 암세포 및 기타 면역 세포에서 발현되는 PD-L1 및 PD-L2 리간드와 결합합니다. nivolumab, pembrolizumab 및 palivizumab과 같은 PD-1에 대한 항체 또는 MEDI4736 및 MPDL3280A와 같은 PD-L1은 PD1과 PD-L1의 상호작용을 차단하여 항종양 T 세포 반응을 증가시켜 T를 예방합니다. -세포 불활성화(Curran et al. 2010). 급성 신장 손상, IgA 신장병증, 신장염은 다양한 아형을 지닌 복잡한 질병으로, 질병의 원인도 다양합니다(Cortazar et al. 2016; Mamlouk et al. 2019). 이전 연구에서는 병리학적 메커니즘을 자세히 설명할 수 없었습니다. 하지만 확실한 것은 면역 체계의 변화가 인체의 특성과 일치하는 다른 조직에도 영향을 미친다는 것입니다.

자가면역신염 및 ICI

연구 결과, 자가면역신염과 아테졸리주맙(ROR025=20.97, IC025=1.11), 세미플리맙(ROR025=375.35, IC{{) 등 다양한 약물이 연관되어 있는 것으로 나타났다. 6}}.83), 이필리무맙(ROR025=72.67, IC025=3.77), 더발루맙(ROR025=18.27, IC025=0.72), 니볼루맙 (ROR025=29.03, IC025=3.46) 및 펨브롤리주맙(ROR025=38.15, IC025=3.21). 이전 연구에서는 언급되지 않았습니다. 자가면역신염은 자가면역체계의 손상으로 인해 발생하는 질병입니다. 앞서 언급한 ICI의 의학적 기전은 자가면역신염과 매우 관련이 있습니다. 따라서 의료진은 임상에 사용되는 환자의 신체 상태에 주의를 기울여야 합니다.

결론

이 연구는 실제 사례에서 ICI와 잠재적인 신독성의 연관성을 종합적으로 평가했습니다. 전반적으로 ICI와 신장 AE 사이에는 유의미한 연관성이 발견되지 않았지만, 전체적으로 신독성과 관련된 AE와 아테졸리주맙 간에는 유의미한 차이가 있었습니다. 그리고 여러 ICI 면역요법 전략에서 클래스별 신독성이 발견되었습니다. 부분적인 결과는 이전 문헌과 일치했습니다. 결과는 급성 신장 손상, IgA 신장병증, 신장염이 부분 ICI와 유의한 차이를 보인다는 것을 보여줍니다. 동시에 발견도 나타났습니다. 자가면역 신염과 아테졸리주맙, 세미플리맙, 이필리무맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙을 비롯한 다양한 약물이 관련되어 있습니다. ICI의 임상적 적용에 있어서 급성 신장 손상, 신염, 자가면역 신염 및 기타 질환이 있는 환자, 특히 남성 환자와 노인 환자에게 주의를 기울여야 합니다.신독성AE. 관련 AE신독성임상의가 상기시켜 주어야 합니다.

감사의 말

이 연구는 중국 국립자연과학재단(81303315)과 랴오닝성 자연과학재단(20180550342)의 지원을 받았습니다.

참고자료

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