미토콘드리아 유전자와 관련된 신경변성 장애
Jun 28, 2024
추상적인
배경: 지난 10년 동안 수집된 증거는 미토콘드리아 기능 장애와 관련된 유전자 돌연변이와 여러 신경퇴행성 질환의 발병 사이에 인과 관계가 있음을 시사했습니다.
미토콘드리아와 기억의 관계는 많은 주목을 받아왔습니다. 미토콘드리아는 세포에 필요한 에너지를 합성하는 역할을 하는 세포 내 에너지 공장입니다. 인체의 모든 세포에는 신경 세포와 뇌 세포를 포함한 미토콘드리아가 포함되어 있습니다. 미토콘드리아와 뇌 기억 사이의 관계는 널리 연구되어 왔으며, 연구에 따르면 둘 사이에는 밀접하고 중요한 관계가 있는 것으로 나타났습니다.
연구에 따르면 미토콘드리아 기능의 변화는 뇌 세포와 신경 세포의 에너지 공급에 영향을 줄 수 있습니다. 따라서 미토콘드리아 기능이 저하되면 뇌와 신경세포가 정보를 처리하는 능력도 저하됩니다. 이는 기억 상실 및 기타 신경 장애로 이어질 것입니다.
그러나 미토콘드리아가 인체에 미치는 중요성을 고려하여 많은 연구자들이 미토콘드리아 기능을 향상시키는 방법을 개발하기 시작했습니다. 이러한 방법은 건강한 식습관 및 운동과 같은 생활 방식 개선을 기반으로 하며, 이는 초기 단계에서 미토콘드리아 기능 손상을 예방하거나 역전시키는 데 중요한 역할을 하는 것으로 나타났습니다.
또한 일부 사이토카인과 항산화제도 미토콘드리아 기능을 향상시킬 수 있습니다. 예를 들어, 비타민 C, 비타민 E, 카로티노이드 등과 같은 사이토카인은 미토콘드리아에서 특정 보호 역할을 할 수 있으며 미토콘드리아의 항산화 물질 수준을 증가시킬 수 있습니다. 이는 미토콘드리아 손상을 예방하고, 뇌 세포의 에너지 요구를 강화하며, 사람들의 기억력을 향상시키는 데 도움이 됩니다.
요약하자면, 미토콘드리아와 인간의 기억 사이에는 실제로 밀접한 관계가 있습니다. 그러므로 우리는 뇌세포의 에너지 공급과 기억력을 향상시키기 위해 미토콘드리아 기능을 향상시키고 좋은 생활 습관을 유지하기 위한 조치를 적극적으로 취해야 합니다. 기억력 향상이 필요하다는 것을 알 수 있는데, 시스탄체는 기억력과 학습에 매우 중요한 아세틸콜린과 성장인자의 수치를 높이는 등 신경전달물질의 균형도 조절할 수 있기 때문에 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 또한 Cistanche는 혈류를 개선하고 산소 전달을 촉진하여 뇌가 충분한 영양과 에너지를 얻을 수 있도록 하여 뇌 활력과 지구력을 향상시킬 수 있습니다.
본문: 미토콘드리아 유전자와 관련된 최근 구조적 및 기능적 연구에 따르면 미토콘드리아 이상은 미토콘드리아 기능 장애로 이어질 가능성이 있는 것으로 나타났습니다. 신경퇴행성 질환 및 미토콘드리아 유전자의 동물 모델에 대한 여러 연구는 미토콘드리아가 파킨슨병(PD), 알츠하이머병(AD), 헌팅턴병(HD) 및 프리드리히 운동실조증과 같은 질병의 시작뿐만 아니라 진행에도 관여한다는 강력한 증거를 제공했습니다. 파).
결론: 이 미니 리뷰에서 우리는 질병 발생 및 진행에서 미토콘드리아 유전자의 지배적인 부분의 기초가 되는 미토콘드리아 기능 장애 및 관련 신경퇴행성 질환과 관련된 다양한 병인 및 병인에 대해 논의했습니다.
키워드: 미토콘드리아 유전자, 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 돌연변이, 프리드리히 운동실조증.
배경
미토콘드리아는 산화적 인산화 과정을 통해 아데노신 삼인산(ATP)의 형성과 관련이 있습니다. 그러나 미토콘드리아는 철분, 칼슘 항상성, 스테로이드, 피리미딘, 헴 생합성과 같은 많은 필수 세포 기능에도 참여합니다[1, 2]. 미토콘드리아는 내부막과 외부막을 모두 갖고 있어 다른 모든 분자를 포함한 하전 이온이 투과되지 않습니다.
ATP 생성 과정은 트리카르복실산(TCA) 회로에 의해 형성된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD) 또는 플라빈 아데닌 디뉴클레오티드(FAD) 등가물에 의한 전자 기증을 통해 미토콘드리아 내막에서 발생합니다. 이 과정을 전자 수송 시스템이라고 합니다[3, 4]. 미토콘드리아 DNA(mtDNA)는 단백질과 미토콘드리아 리보핵산(RNS)의 합성에 활성이 있는 569, 16개 염기쌍의 원형 구조를 포함합니다. 이 mtDNA는 13개의 폴리펩티드, 22개의 리보솜 RNA, 22개의 전달 RNA를 암호화하며, 모두 ATP 형성과 전자 수송, 결과적으로 정상적인 세포 생리에 중요합니다.
돌연변이된 미토콘드리아 유전자와 밀접한 관련이 있는 인간 질병이 많이 있습니다[5-8]. 세포에서 자유 라디칼 생성의 주요 부위로 알려진 미토콘드리아에 산화 손상과 그에 따른 기능 장애가 발생하고 있습니다 [9]. 미토콘드리아 게놈(mtDNA)은 핵 DNA에 비해 산화 손상에 더 취약합니다. 세포의 방어기전이 쇠퇴해 산화스트레스가 발생하고 핵산이 손상된다. 손상된 DNA가 복구되지 않으면 DNA 복제 시 돌연변이 유발 가능성이 높은 것으로 간주됩니다[11].
기본 미토콘드리아 유전학
미토콘드리아가 mtDNA 돌연변이의 축적과 활성산소종(ROS)의 생성을 통해 노화와 신경변성에 기여한다는 것은 잘 알려져 있습니다[12]. ROS의 과도한 생산은 내인성 미토콘드리아 세포사멸 경로를 지배하는 여러 신호 분자를 자극합니다. 유사하게, mtDNA 기능장애는 핵 유전자와 미토콘드리아 대사와 관련된 내인성 요인에 의해 조절되는 많은 신호 분자에 의해 유발될 수 있습니다. 따라서 mtDNA는 핵 신호 전달 경로와 직접적으로 연결되어 노화 과정과 관련 신경퇴행에 영향을 미칠 수 있다고 추측됩니다[13, 14]. 이러한 배경을 고려하여, 이 검토에서는 파킨슨병(PD), 알츠하이머병(AD), 프리드라이히 운동실조증(FRDA) 및 헌팅턴병(HD)의 원인인 돌연변이 내재 유전자와 관련된 미토콘드리아 기능 장애의 몇 가지 가능한 병태생리학을 요약합니다.
본문
주요 신경퇴행성 질환의 미토콘드리아 유전자
파킨슨병(PD)
파킨슨병은 운동완만, 경직, 떨림 등의 일반적인 임상 양상과 우울증, 무관심, 수면 장애 등의 일부 비운동 증상을 특징으로 하는 진행성이며 가장 흔한 신경퇴행성 질환 중 하나입니다. 최근 여러 보고서에서 PD의 발병에 미토콘드리아 유전자가 관여한다는 사실이 입증되었습니다.
시누클레인 알파(SNCA)
SNCA는 140개의 아미노산으로 구성된 작은 폴리펩티드인 -Synuclein(-Syn)을 암호화합니다. 그 역할은 아직 밝혀지지 않았지만 시냅스전 말단에서 신경전달물질의 방출을 매개하고 미토콘드리아를 포함한 세포소기관의 막과 상호작용하는 것으로 관찰되었습니다. 흥미롭게도 -Syn은 미토콘드리아의 구조와 그 기능에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 처음에는 -Syn이 Lewy체의 중요한 구성 요소로서 PD와 연관되어 있었습니다[17].
야생형(WT) -Syn의 수준이 더 높아지면 생체 내 및 시험관 내 미토콘드리아 단편화 및 활성 산소종(ROS) 형성을 유도하는 E46K, H50Q 및 A53T와 같은 PD 관련 돌연변이가 발생합니다. 또한, -Syn은 미토콘드리아-소포체(ER) 사이의 경계면을 형성하는 특수 구조인 미토콘드리아 관련 막(MAM)에 국한되어 있으며 세포사멸 및 Ca{8}} 신호 전달 조절에 중요합니다. Mutant -Syn은 MAM에 대한 결합과 미토콘드리아 단편화의 상승을 감소시키는 것으로 밝혀졌으며 이는 미토콘드리아 형태 조절에서 -Syn의 역할을 시사합니다[18, 19]. Mutant -Syn은 MAM에서 미토콘드리아와 ER이 분리되는 이유로 보고되었습니다. Ca{14}} 교환을 손상시키고 미토콘드리아에서 ATP 형성을 감소시킵니다[20].
또한, 최근 연구에 따르면 -Syn은 또한 peroxisomeproliferator-활성화 수용체 감마 보조활성제 1-(PGC1)[21]을 통해 미토콘드리아 생물 발생에 영향을 미치는 것으로 보고되었습니다. 따라서 A53T를 함유한 도파민성 뉴런을 전사 인자 근세포 특이성 강화 인자 2C(MEF2C)의 S-니트로실화와 같은 미토콘드리아 독소로 처리하면 PGC1의 하향 조절을 통해 미토콘드리아 생물 발생이 감소됩니다. -시누클레인 응집은 PD뿐만 아니라 루이체 치매(DLB), 다계통 위축(MSA)과 같은 기타 신경퇴행성 질환에 공통적으로 나타나는 병리학적 특성이며, 이를 총칭하여 "-시누클레인병증"이라고 합니다[22].
류신이 풍부한 반복 키나제 2(LRRK2)
인간에서 LRRK2 유전자는 만다린이라고도 불리는 류신이 풍부한 반복 키나제 2(LRRK2)를 암호화하고 PARK8은 키나제 효소입니다[23, 24]. LRRK2의 돌연변이는 침투성 상염색체 우성 PD 유형을 유발하며 가족성 PD의 가장 흔한 원인입니다. LRRK2는 다기능성 단백질 키나제의 일종으로, LRRK2 돌연변이체는 키나제 활성을 높여 병원성 작용을 발휘합니다. 돌연변이 LRRK2는 그림 1에 표시된 대로 미토콘드리아 독소, ROS 생성 및 미토콘드리아 역학 결함을 높이는 데 기여할 수 있습니다[22, 25]. 이 외에도 일반적인 이형접합성 돌연변이인 2877510G→A는 특발성 PD를 유발합니다. 이 이형접합성 돌연변이는 코돈 2019(Gly2019Ser)에서 글리신에서 세린으로의 아미노산 치환을 형성합니다[22].
액포성 단백질 분류 관련 단백질 35(VPS35)
VPS35와 PD 사이의 관계는 상염색체 우성 유전의 병력이 있는 유럽 PD 집단에서 처음으로 관찰되었습니다[26-28]. 미토콘드리아에서 VPS35의 주요 역할은 미토콘드리아 융합/분열 단백질과의 상호작용을 통한 미토콘드리아 역학 조절입니다. 여러 연구에서 VPS35의 돌연변이가 미토콘드리아 단편화를 유발하여 신경퇴행을 유발할 수 있다고 보고했습니다[29, 30]. 이 외에도, VPS35 돌연변이와 다이나민 유사 단백질(DLP) 1의 상호 작용 증가는 분해를 위해 다양한 복합체를 리소좀으로 이동시키는 미토콘드리아 유래 소포 의존적 이동을 통해 미토콘드리아 DLP1 복합체의 변화를 지원하는 것으로 보고되었습니다. 흥미롭게도 산화 스트레스는 VPS{12}}DLP1 상호작용을 증가시키며, 이는 산발성 PD 환자에서도 발생하는 것으로 관찰됩니다[30].
코일-코일-나선-코일-코일-나선 도메인 2(CHCHD2)
최근 CHCHD2 돌연변이가 세 일본인 가족에서 후기 발병 상염색체 우성 PD를 유발한다는 것이 보고되었습니다[31]. 미토콘드리아 막간공간 단백질 CHCHD2는 핵과 미토콘드리아에서 기능을 나타냅니다. 정상적인 조건에서 CHCHD2는 미토콘드리아 복합체 IV에 결합하고 CHCHD2의 돌연변이는 미토콘드리아 복합체 IV 활성이 감소하여 미토콘드리아 단편화가 발생하고 ROS 생성이 증가하는 것으로 나타났습니다 [32, 33]. 흥미롭게도 CHCHD2는 핵 내에서 전위되어 스트레스 조건에서 전사 인자로 작용하는 것으로 밝혀졌습니다. 또한, PD와 관련된 돌연변이를 발현하는 여러 모델에서는 운동 기능 장애 및 도파민성 신경변성을 초래하는 생화학적 및 구조적 미토콘드리아 이상도 나타났습니다. 돌연변이 CHCHD2는 미토콘드리아 기능의 손상을 초래하여 PD의 진행을 초래합니다[34].
파킨 단백질 유전자(PARK2)
인간의 파킨 단백질은 PARK2 유전자에 의해 암호화됩니다. PARK2 유전자의 돌연변이는 파킨슨병, 특히 상염색체 열성 청소년 파킨슨병을 유발합니다. Parkin은 세포질 E3 유비퀴틴 리가제입니다. 프로테아좀 분해를 위한 표적 단백질은 Parkin에 의해 유비퀴틴화됩니다[35, 36]. 파킨은 미토파지를 통해 생체 생성과 분해를 조절함으로써 건강한 미토콘드리아를 유지하는 데 핵심적인 역할을 합니다[36]. 건강한 미토콘드리아 풀에서 손상된 미토콘드리아를 제거하면 미토파지 과정을 통해 자가포식 리소좀 경로를 통해 분해됩니다. Parkin은 또한 기능성 미토콘드리아 폴비 미토콘드리아 생물 발생 조절을 조절하는 것으로 알려져 있습니다[37]. 정상적인 조건에서는 파킨 상호작용 기질(PARIS)의 분해가 개입되어 PGC1 및 미토콘드리아 관련 유전자의 핵 전좌의 전사 활성화를 유도합니다[38]. 따라서 Parkin 기능의 상실은 PARIS가 미토콘드리아 생합성을 축적하고 억제하도록 촉진하여 미토콘드리아 기능 결함을 초래합니다.
PTEN 유도 키나제 1(PINK1)
PINK1의 돌연변이는 상염색체 열성 조기 발병 PD의 일반적인 원인으로 잘 알려져 있습니다. 미토콘드리아 항상성의 균형을 맞추는 데 중요한 역할을 하는 PINK1은 형태, 분해 및 수송을 포함하여 미토콘드리아 생물학의 여러 측면을 손상시킵니다[39-41]. PINK1의 가장 널리 보고된 역할은 미토콘드리아 미토파지에서 파킨(Parkin)을 활성화하고 모집하여 손상된 미토콘드리아의 제거를 촉진하는 것입니다[42]. PINK1은 두 가지 메커니즘에 의해 Parkin을 활성화합니다: (1) S65에서 유비퀴틴의 인산화에 의한 트랜스 활성화 및 추가로 Parkin에 결합 및 (2) S65에서 직접적인 Parkin 인산화. PINK1의 손실은 생쥐, 세포 모델 및 초파리에서 광범위한 미토콘드리아 기능 장애를 유발합니다[41]. 이는 주로 PINK1 미토파지의 손실을 초래합니다. 돌연변이 PINK1 단백질은 미토콘드리아에서 부적절하게 접힌 단백질의 발달을 초래합니다. PINK1의 트레오닌/세린 키나제 도메인의 돌연변이가 파킨슨병 환자에서 발견되었습니다[39, 43]. PINK1은 미토콘드리아 부위이며 이는 돌연변이의 영향을 받는 세포에 대한 보호 효과를 보여 세포 스트레스에 대한 민감성을 증가시킬 수 있다고 보고된 여러 연구가 있습니다. 이는 PD의 발병기전과 미토콘드리아 사이의 직접적인 관계를 시사합니다[39].
ATPase 양이온 수송 13A2(ATP13A2)
인간에서 발견되는 효소인 ATPase 13A2를 운반하는 양이온으로 추정되는 효소는 주로 2가 전이 금속 양이온의 운반에 관여합니다[44]. MutantATP13A2는 Kufor-Rakeb 증후군(KRS)을 유발합니다. 이는 상염색체 열성 청소년 발병 PD입니다[45]. ATP13A2 미토콘드리아 기능은 KRS 환자 유래 피부 섬유아세포의 미토콘드리아 기능 장애에서 처음으로 인식되었습니다[46]. 여러 연구에서는 그림 1과 같이 ATP13A2- 결핍 모델이 미토콘드리아 기능 장애, ATP 생산 감소, ROS 생산 증가 및 미토콘드리아 단편화 증가를 보여 준다고 보고했습니다. 또한 Zn2+ 대사 조절이 완화되면 리소좀 기능 장애가 발생하여 더 나아가 결함 있는 미토파지를 초래합니다. 이는 관련 경로가 PD의 발병에 관여함을 보여줍니다[47, 48].
알츠하이머병(AD)
알츠하이머병(AD)은 노인 치매의 한 형태인 매우 흔하고 장애를 일으키는 신경퇴행성 장애입니다[49]. 나이가 들수록 발병률이 높아지므로 공중 보건에 심각한 문제가 됩니다. AD의 말기 단계에서는 심각한 기억 상실이 관찰되며 심각한 신경 퇴화가 명백합니다 [50].
아밀로이드 단백질 전구체(APP)
고도로 보존된 고대 단백질 APP는 37~49개의 아미노산 잔기를 포함하는 폴리펩티드인 아밀로이드 베타(A)를 생성하는 전구체입니다. 알츠하이머 환자의 뇌에서는 아밀로이드 반점인 A의 아밀로이드 원섬유 형태가 관찰되었습니다[51]. APP유전자의 돌연변이는 알츠하이머병에 대한 가족적 감수성을 유발합니다. 절단 부위 주변에 위치한 APP 복제 또는 APP 돌연변이는 조기 발병 알츠하이머병(EOAD)을 유발하는 A 종의 생산을 전반적으로 증가시키는 것으로 보고되었습니다[51].
프레세닐린
-secretase의 하위 구성 요소인 Presenilin은 APP 절단을 담당합니다. A-세크레타제는 단백질 내의 여러 지점에서 APP를 차단할 수 있으며, 이로 인해 알츠하이머병에 대해 서로 다른 길이의 A가 형성됩니다. 40 및 42개의 아미노산 길이[52, 53]. A42는 A40보다 뇌에 플라크를 형성할 확률이 더 높은 것으로 보고되었습니다. 돌연변이 프레세닐린은 A40에 비해 A42 생산 비율을 증가시킵니다. 이 돌연변이는 또한 아밀로이드 전구체 단백질 유래 아밀로이드의 감소를 초래합니다. -펩티드 생성[54]. 프레세닐린 기능의 상실은 아밀로이드-펩타이드의 불완전한 분해를 유발하여 뇌의 취약성을 증가시켜 EOAD의 원인이 됩니다.
AvaII16390
인간 미토콘드리아 게놈은 비코딩 영역에 AvaII를 포함하고 있습니다. 알츠하이머 뇌에서 AvaII16390의 빈도가 조사되었습니다[50]. AvaII16390의 DNA 서열 분석 결과, 서열의 주요 변화는 AvaII 사이트의 5번 위치에서 C에서 T로의 전이 돌연변이인 것으로 나타났습니다[56]. 알츠하이머 뇌에서 AvaII16390의 빈도 증가는 산화 라디칼의 형성에 기여할 수 있습니다. 일부 연구에서는 사람의 나이와 AvaII16390 빈도 사이에 주목할만한 관계가 없음을 발견했습니다[57].
시토크롬 C 산화효소 CO1 및 CO2
시토크롬 C 산화효소(CO)는 2미토콘드리아 유전자인 CO1(하위 단위 I) 및 CO2(하위 단위 II)에 의해서만 암호화됩니다. 특히 후기 발병 AD 환자에서 말초 조직과 뇌에서 시토크롬 C 산화효소 활성이 감소하는 것으로 나타났습니다 [58]. 미토콘드리아 CO1 및 CO2유전자에서 특정 미스센스 돌연변이의 빈도가 높을수록 AD는 유전자와 AD 사이에 강한 연관성을 나타냈습니다. 돌연변이 미토콘드리아 DNA 분자는 CO 활성의 감소와 ROS의 생성 증가를 나타냈습니다[59]. CO 결함이 AD를 초래하는 일련의 사건에 직접적으로 참여할 수 있다는 것이 보고되었습니다. 그들은 AD 어머니의 무증상 자녀가 AD 아버지의 자녀보다 이러한 돌연변이의 수가 더 많다는 것을 다시 확인했습니다. 이러한 돌연변이는 모계로 유전됩니다[60].
16S rRNA
대부분의 AD 환자에서 미토콘드리아 16S rRNA 변형이 AD에 관여하는 가능한 이유를 고려하고 있지만 병인 발생에서 rRNA 돌연변이의 가능한 역할을 명확히하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다. 유전자 돌연변이의 가능한 역할 중 하나는 정상적인 tRNA 보호 활동을 방해하는 것입니다[61].
아포지단백질 E(APO E)
APO E는 299개의 아미노산 사슬이 다른 apoe2, e3, e4와 같은 세 가지 다른 isoform으로 구성됩니다[62]. APO E e4 대립유전자의 존재는 산발적이거나 가족성일 수 있는 후기 발병 AD에 대한 상당한 위험을 수반합니다[63]. 뇌 APO E는 콜레스테롤 항상성 장애 질환과 관련된 주요 콜레스테롤 운반체입니다[64]. 기존 연구에서는 콜레스테롤 함량이 증가하면 AD 발병 위험이 증가하는 것으로 나타났습니다[65].
헌팅턴병(HD)
헌팅턴병(HD)은 유전적 돌연변이로 인해 확장된 폴리글루타민(polyQ)이 발생하여 현재 적절한 치료법이 없는 치료가 불가능하고 늦게 발병하며 천천히 진행되는 신경퇴행성 질환입니다[66, 67]. HD는 운동실조, 무도병 및 치매로 식별됩니다[68]. P42로 알려진 23 aa를 갖는 또 다른 유형의 펩타이드는 폴리Q-hHtt 응집을 방지함으로써 보호 작용을 나타냅니다[69]. 헌팅턴병의 신경병리학적 분류에는 5개 등급(0–IV)이 포함됩니다. 모든 클래스 중에서 클래스 IV가 더 심각한 것으로 간주되어 뉴런의 손실이 증가합니다 [70].
헌팅턴(Htt) 유전자
Htt는 약 350 kDa의 분자량을 갖는 3144개 아미노산 함유 단백질로 뇌와 말초 조직에 항상 존재합니다[71]. Htt는 주로 미토콘드리아와 함께 세포질과 같은 세포 소기관에서 발견됩니다[72]. Htt 단백질의 역할은 잘 확립되어 있지 않지만 다양한 연구에 따르면 Htt 단백질이 뉴런 발달에 중요한 역할을 할 수 있는 것으로 나타났습니다[66, 73]. 헌팅턴단백질은 뇌유래 신경영양인자(BDNF)를 포함한 소포의 축삭 수송을 조절하는 데 필수적입니다.
미토콘드리아 구조 유전자(Drp1, Fis1, Mfn1, Mfn2및 Opa1)
핵분열 및 융합과 같은 다양한 힘이 미토콘드리아의 형태를 변화시키는 원인이 됩니다[75]. 다양한 미토콘드리아 구조 유전자는 미토콘드리아의 적절한 형태를 유지하는 역할을 담당하기 때문에 형성 단백질로도 알려져 있습니다. 미토콘드리아의 활성산소는 미토콘드리아 분열을 담당하는 Dynamin 관련 단백질 1(Drp1)과 미토콘드리아 분열 1(Fis1) 단백질을 활성화합니다.
미토콘드리아 융합 단백질은 GTPase 단백질인 Mfn1(미토푸신 1), Mfn2(미토푸신 2) 및 Opa1(시신경 위축 1)입니다[77]. 핵분열 단백질의 발현 증가와 융합 단백질의 발현 감소는 미토콘드리아 역학의 변화로 인해 HD 뇌의 신경 손상을 초래할 수 있습니다[78].
프리드라이히 운동실조증(FA)
신경변성 장애 프리드라이히 운동실조증(FRDA)은 그 기능이 아직 논란의 여지가 있는 미토콘드리아 단백질인 프라탁신의 돌연변이로 인해 발생하는 청소년기 상염색체 열성 장애입니다[79]. 유병률은 대략 50명 중 1명입니다000. 구음장애, 진행성 운동실조, 골격 기형, 추체형 특징, 비후성 심근병증, 반사 저하 등이 판코니빈혈의 주요 임상 징후입니다[80]. 일부 확립된 보고에 따르면 피루브산 글루타메이트 탈수소효소, α-케토글루타레이트 탈수소효소 및 탈수소효소 활성과 같은 미토콘드리아 효소가 FA 세포에서 감소하는 것으로 나타났습니다[81-83].
프라탁신
프리드라이히 운동실조증은 프라탁신(frataxin)이라는 210개 아미노산 단백질의 돌연변이로 인해 발생합니다. 정확한 역할은 완전히 이해되지 않았지만 미토콘드리아의 적절한 기능에 필수적일 수 있습니다. 주요 원인은 frataxin 유전자의 인트론 내에서 3개 뉴클레오티드 GAA 반복 확장과 관련이 있습니다[85]. 증가된 철분 함량이 미토콘드리아에서 보고되었으며 이는 프라탁신이 이들론[86]의 수송에 중요한 역할을 한다는 것을 암시합니다. 돌연변이된 프라탁신은 FA에서 아코니타제 및 미토콘드리아 Fe-S(철-황) 호흡 효소 결핍을 유발합니다[87].
결론
PD, AD, HD 및 FRDA와 같은 신경퇴행성 장애를 유발하는 여러 가지 보고된 요인이 있습니다. 이들 중 미토콘드리아 기능 장애는 이러한 장애의 병인 및 병인에 중요한 역할을 합니다. 따라서 이 기사는 표 1에 표시된 바와 같이 신경퇴행성 질환의 발병을 초래하는 유전자 관련 미토콘드리아 기능 장애 사이의 인과 관계에 주로 초점을 맞추고 있습니다. mtDNA 돌연변이의 가능한 병원성 역할을 명확히 하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다. 이러한 유형의 지식의 급속한 발전은 신경퇴행성 질환의 미토콘드리아 기능 장애 연구에 있어 비교할 수 없는 큰 기회를 창출했습니다. 이는 또한 돌연변이가 신경퇴행성 장애를 유발하는 미토콘드리아 유전자를 표적으로 삼는 약물이나 치료법의 연구 및 개발을 위한 기회를 창출합니다.
약어
ATP: 아데노신 삼인산; NAD: 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드; FAD: 플라빈 아데닌 디뉴클레오티드; TCA: 트리카르복실산; RNA: 리보핵산; PD: 파킨슨병; AD: 알츠하이머병; HD: 헌팅턴병; FRDA: 프리드라이히 운동실조증; -Syn: -시누클레인; WT: 야생형; ROS: 활성 산소종; MAM: 미토콘드리아 관련 막; ER: 소포체; MSA: 다계통 위축; DLB: 루이소체를 동반한 치매; DLP: 다이나민 유사 단백질; PGC1: 증식자 활성화 수용체 감마 보조활성자 1- ; MEF2C: 근세포 특이적 인핸서 인자2C; LRRK2: 류신이 풍부한 반복 키나제 2; VPS35: 액포 단백질 분류 관련 단백질 35; CHCHD2: 코일-나선-코일-코일-나선 도메인 2; PARK2: 파킨 2; 파리: 파킨 상호작용 기질; PINK1: PTEN-유도 키나제 1; ATP13A2: ATPase 13A2; APP: 아밀로이드 단백질 전구체; A: 아밀로이드 베타; CO: 시토크롬 c 산화효소; rRNA: 리보솜 리보핵산; APOE: 아포지단백질 E; PolyO: 폴리글루타민; Htt: 헌팅턴;Drp1: 다이나민 관련 단백질 1; Fis1: 핵분열 1; Mfn1: 미토푸신 1;Opa1: 시신경 위축 1; Tomm40: 외막 40의 전좌;CypD: 시클로필린 D; GAA: 구아닌-아데닌-아데닌.
A감사의 말씀해당 없음
저자의 기여
VM은 주요 콘텐츠 준비에 기여했습니다. 그는 광범위한 문헌 조사를 수행하고 내용을 편집했습니다. NW는 그림과 표 작성에 기여했습니다. PT는 원고 점검과 문법 오류 수정에 기여했습니다. MU는 피규어 준비에 기여했습니다. AU원고의 완성과 교정에 기여했습니다. MK는 내용의 마무리, 구체적인 원고 준비, 내용의 도식적 표현에 기여했습니다. BT는 원고 점검과 문법 오류 수정에 기여했습니다. 모든 저자는 최종 원고를 읽고 승인했습니다.
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국립 약학 교육 연구 연구소, Hyderabad, Telangana 500037, 인도. 2Springer Nature Technology and PublishingSolutions(SNTPS), 인도 푸네. 3월 Kishoritai Bhoyar 약학 대학, Kamptee, Nagpur, Maharashtra 441002, 인도. 4SNJB의 Shriman SureshdadaJain 약학 대학, Nemi Nagar, Chandwad, Nashik 423101, India.5Smt. Kishoritai Bhoyar 약학 대학, Kamptee, Nagpur, Maharashtra441002, 인도.
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