신경염증 시 체내칸나비노이드 시스템의 신경보호 및 면역조절 작용 2부

N-아실 신경전달물질과 지질 아미노산은 엔도칸나비노이돔 내 별도의 클러스터를 나타내며, 이는 이 시스템에서 새로운 수용체 표적을 식별할 수 있는 잠재력을 가지고 있습니다.

아실 신경전달물질은 글루타메이트와 아세틸 조효소 A로부터 합성되는 신경전달물질의 일종입니다. 이는 뇌에 널리 분포되어 있으며 인지 기능, 주의력, 억제 등 다양한 생리적, 병리학적 과정에 관여합니다. 최근에는 더 많이 그리고 더 많은 연구에서 아실 신경전달물질이 기억과 밀접하게 관련되어 있음이 밝혀졌습니다.

첫째, 아실 신경전달물질은 기억 과정에서 중요한 역할을 합니다. 뉴런 간의 시냅스 전달에 참여하고 뉴런의 흥분성과 억제를 조절하여 기억 형성, 저장 및 인출에 중요한 역할을 합니다. 연구에 따르면 아실 신경전달물질의 수준은 기억력과 양의 상관관계가 있으며, 그 수준이 증가하면 기억력도 향상됩니다.

둘째, 아실 신경전달물질은 인지 기능과 밀접한 관련이 있습니다. 인지 작업에서 아실 신경전달물질은 시냅스 전 막의 칼슘 이온 채널과 시냅스 후 막의 칼슘 이온 전달을 조절하여 뉴런의 흥분성과 억제를 조절하여 인지 기능 수행에 영향을 미칩니다. 연구에 따르면 아실 신경 전달 물질의 수준이 감소하면 인지 기능도 감소하는 것으로 나타났습니다.

또한, 아실 신경전달물질은 감정 조절과도 관련이 있습니다. 연구에 따르면 아실 신경 전달 물질은 도파민, 세로토닌, 노르에피네프린과 같은 신경 전달 물질의 수준을 조절하여 감정 상태와 감정 조절에 영향을 미칠 수 있습니다. 아실 신경전달물질의 수치가 증가하면 정서적 안정감도 증가합니다.

간단히 말해서, 아실 신경전달물질은 기억, 인지 기능, 감정 조절과 밀접한 관련이 있습니다. 적절한 식이요법, 운동, 휴식을 통해 아실 신경전달물질의 수준을 높여 기억력과 인지 기능의 향상을 촉진하고 정서적 안정과 행복한 마음 상태를 유지할 수 있습니다. 기억력 향상이 필요하다는 것을 알 수 있는데, 시스탄체에는 항산화, 항염증, 항노화 효과가 있어 뇌의 산화 및 염증 반응을 감소시켜 뇌의 건강을 보호할 수 있기 때문에 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 신경계. 또한 시스탄체는 신경 세포의 성장과 복구를 촉진하여 신경망의 연결성과 기능을 향상시킬 수 있습니다. 이러한 효과는 기억력, 학습능력, 사고속도 향상에 도움을 줄 수 있으며, 인지기능 장애 및 퇴행성 신경질환의 발생을 예방할 수도 있습니다.

improve your memory

지금 클릭하면 뇌 기능이 향상됩니다

이러한 화합물 중에서 N-아실도파민은 CB1 및 TRPV1 작용제이고, N-아실세로토닌은 TRPV1 길항제이며 N-아라키도노일- -아미노부티르산(NAGABA)은 GPR92 수용체를 활성화합니다. N-아실 신경전달물질이 분해된 후 자유 신경전달물질이 유리되면 그 작용이 더욱 복잡해집니다.

3.3. 신경병리학에 대한 반응에 체내칸나비노이드 시스템이 관여함

체내칸나비노이드 및 관련 NAE는 필요에 따라 생산되며 대사 과정, 행동 및 면역에서 중요한 조절 역할을 합니다. 건강한 조건에서 이러한 지질 매개체는 뇌에 가장 풍부하며 순환계 및 말초 조직에서는 거의 발견되지 않습니다[55].

CNS의 다양한 병리학적 상태 동안 eCB 및 그 동질체의 프로필은 이러한 화합물의 염증 조절, 진통 및 신경 보호 활성과 관련된 중요한 변화를 겪습니다(표 2에 요약되어 있음).

improve short term memory

그림 3. NAE의 신호 전달 경로 및 항염증 작용. 아라키도노일에탄올아미드(AEA)는 칸나비노이드 수용체 CB1/2, 비칸나비노이드 G 단백질 결합 수용체(GPR)55, 일시적 수용체 전위 채널 서브패밀리 V 구성원 1(TRPV1) 및 퍼옥시좀 증식자 활성화 수용체(PPAR)를 통해 신호를 보냅니다. 그리고 .

팔미토일에탄올아미드(PEA)는 지방산 아미드 가수분해효소(FAAH)를 억제하고 GPR55, TRPV1 및 PPAR-를 통해 신호를 보내는 것으로 나타났지만 CB1/2 결합은 여전히 논란의 여지가 있습니다.

올레오일에탄올아미드(OEA)는 TRPV1과 PPAR-를 활성화하는 반면, 스테아로일에탄올아미드(SEA)는 FAAH를 억제하고 PPAR-를 활성화합니다. 리놀레일에탄올아미드(LEA)는 TRPV1, GPR119를 활성화하고 FAAH를 억제하는 것으로 나타났으며, 도코사헥사에노일에탄올아미드(DHEA) 신호는 GPR110의 활성화와 관련됩니다.

increase memory

4. 글루타메이트 수용체 매개 신경독성

4.1. 포유류의 주요 흥분성 신경전달물질인 글루타메이트와 잠재적인 신경독

시냅스 후 신경전달물질 수용체의 활성화와 시냅스 후 말단으로의 Ca2+ 유입은 eCB 및 관련 화합물의 합성을 유도합니다. eCB의 이러한 활동 의존적 생산은 신경전달의 정밀한 조절에 필수적입니다.

포유류 뇌에서 글루타메이트는 학습과 기억 형성에 관여하는 주요 흥분성 신경전달물질입니다. 글루타메이트성 신경전달은 시냅스가소성을 매개하여 이온성 및 대사성(mGluRs) 글루타메이트 수용체가 주요 역할을 합니다.

양적 신경전달물질 방출 사이에 시냅스 틈의 글루타메이트 수준은 다음과 같이 추정됩니다.<1 µM. This low basal level is maintained by rapid reuptake of glutamate from the extracellular space into the cytosol by high-affinity glutamate transporters EAATs (excitatory amino acid transporters). EAATs are localized on neurons (primarily EAAT4 and EAAT3 (EAAC1, Excitatory Amino Acid Carrier)) and astrocytes (primarily glutamate transporter GLT-1 and glutamate-aspartate transporter GLAST), and co-transport one molecule of L-glutamate (or L-/D-aspartate) with 3Na+ and 1H+ in exchange of 1K+ [66].

원형질막을 가로지르는 Na+ 및 K+ 구배에 대한 이 수송 시스템의 의존성은 글루타메이트 흡수의 후속 억제 또는 수송체의 역전으로 인한 ATP 고갈에 매우 취약하게 만듭니다[67].

시냅스 틈에서 글루타메이트 제거 효율에 영향을 미치는 또 다른 요인은 EAAT의 번역 제어 또는 활성 수송체 수준에 영향을 미치는 수송체 분자의 번역 후 변형입니다. 글루타메이트는 ΔμH+ 구배를 사용하여 소포성 글루타메이트 수송체 VGLUT를 통해 시냅스 소포에 추가로 축적됩니다.

supplements to boost memory

시냅스 소포(~200mM[68])에서 시냅스 틈(<1 µM between release events, around 1 mM during the peak of SV release [69]), any factors affecting the efficiency of high-affinity glutamate uptake represent a potential risk of neurotoxic neuronal damage.

시냅스 틈의 장기적인 글루타메이트 상승과 시냅스 외 글루타메이트 유출의 기본이 되는 병리생리학적 조건은 외상성 뇌 손상, 허혈, 저산소증, 뇌졸중 및 산화 스트레스의 기타 원인으로 인해 글루타메이트가 분해될 때 EAAT의 상당 부분이 역 모드로 전환됩니다. 세포질에서 세포외 공간으로 방출됩니다. 글루타메이트 매개 신경독성은 이온성 글루타메이트 수용체, 주로 N-메틸-D-아스파르트산염(NMDA) 수용체의 과잉 자극과 시냅스 후 말단으로의 대량의 Ca2+ 흐름에서 발생합니다.

글루타메이트의 세포외 농도가 높으면 시냅스 및 시냅스 외(비시냅스 부위에 국한됨) NMDA 수용체, 글루타메이트 매개 신경 독성의 장기간 공동 활성화가 발생하고[70] 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증(ALS)의 발병에 관여합니다. 및 헌팅턴병. Ca2+ 투과성과 글루타메이트에 대한 높은 친화성으로 인해 NMDA 수용체는 흥분 독성의 발병과 관련된 주요 분자 표적 중 하나입니다.

휴지막 전위에서 NMDA 수용체 채널을 통과하는 전류는 Mg2+에 의해 거의 완전히 차단되어 자극 간의 전도도를 방해합니다. 양자 신경전달물질 방출 동안 NMDA 수용체를 통한 Ca2+ 유입을 위한 두 가지 조건이 충족됩니다. * 글루타메이트 농도가 빠르게 상승하고 ** 시냅스 막의 탈분극으로 인해 NMDA 수용체 채널에서 Mg2+ 블록이 제거됩니다.

알츠하이머병 치료에 사용되는 NMDA 수용체 길항제 메만틴의 치료 농도(1~10μM)는 동일한 뉴런의 NMD 수용체를 통해 시냅스 외 전류보다는 시냅스 외 전류를 우선적으로 차단합니다[71].

메만틴 작용 방식은 과도한 시냅스 외 NMDA 수용체 자극을 효과적으로 예방할 수 있으며, 글루타메이트가 단 몇 밀리초 동안 상승할 때 NMDA 수용체 매개 시냅스 활동에 미치는 영향은 훨씬 적습니다.

세포내 Ca2+ 수준이 눈에 띄게 증가하면 소포성 글루타메이트 방출은 세포외 글루타메이트 농도 증가 및 흥분독성 손상에 기여하는 또 다른 요인입니다.

쥐와 생쥐에서 허혈성 상태에 이어 수초 아래 축삭 주위 공간으로 축삭 소포글루타메이트가 방출되면 일반적으로 시냅스 외인 myelinicGluN2C/D 함유 NMDA 수용체의 활성화가 유발됩니다[73].

4.2. 신경염증 및 신경변성의 전제조건 및 결과로서의 흥분독성

다양한 효소를 활성화하는 Ca2+의 능력으로 인해 글루타메이트 수용체 매개 흥분 독성은 괴사 및 세포사멸 신경 세포 사멸을 유발합니다. Ca2+의 대량 유입은 이 이온에 대한 세포내 완충 시스템에 과부하를 일으키고, 미토콘드리아 기능 장애를 유발하고, 카스파제 및 칼페인을 포함한 다양한 프로테아제의 활성화를 유발하여, 신경 세포 골격 구성 요소의 후속 분해 및 세포사멸을 유발합니다. 요인. 세포 통신 중재에 ECS가 적극적으로 관여하는 한 가지 예는 정상적인 시냅스 활동뿐만 아니라 흥분 독성 손상 동안 소교세포와 시냅스의 기능적 결합입니다.

이전에 제안된 바와 같이, 소교세포는 기본 조건 및 신경염증 동안 새로 생성된 AEA 및 2-AG의 중요한 공급원입니다[75-77]. 그러나 높은 글루타메이트 적용은 뉴런에서 현저한 2-AG 과잉 생산을 유도합니다[76,78].

이러한 조건에서 AEA의 신경 생성은 약간만 증가하는 반면, 두 가지 추정 엔도카나비노이드인 호모감마-리놀레닐에탄올아미드와 도코사테트라에닐에탄올아미드의 생성은 변하지 않은 채로 유지됩니다.

생쥐에서 LPS로 유발된 전신 염증은 전두엽 피질의 기저 글루타메이트 수준의 증가를 동반합니다[47]. 글루타메이트 증가는 염증과 관련된 흡수 감소, 신경 및 비신경(성상교세포 및 소교세포) 글루타메이트 방출 모두에서 발생할 수 있습니다. 글루타메이트 흐름은 수지상 가시와 분지된 소교세포 사이의 공간적 협력을 선호하고 뉴런을 향한 소교세포 과정의 확장을 유도합니다(그림 4).

2-AG는 소교세포에서 케모키네시스(화학적 자극에 의해 증가된 무작위 운동)와 주화성(화학적 구배를 따라 세포 이동을 지시함)을 유도합니다[76,79].

이에 맞춰 활성화된 소교세포는 운동성 돌출부의 앞쪽 가장자리에서 CB2 수용체를 발현합니다[76]. 아라키도닐사이클로프로필아미드(ACPA)에 의해 유도된 BV{3}} 미세아교세포의 이동은 선택성이 높은 CB2 길항제 SR145528에 의해 차단될 수 있습니다[80]. 유사하게, 2-AG 및 합성 칸나비노이드 CP 55,940에 대한 이동 반응은 CB2 수용체 길항작용에 의해 억제되었습니다[76,79].

improve cognitive function

우리는 시냅스 활동(또는 부상) 부위에서 방출된 eCB가 신경염증 병변 부위를 향해 CB{0}}의존 방식으로 미세아교세포를 모집하는 화학유인물질로 작용할 수 있다고 가정합니다. 더욱이, 기관형 해마 절편 배양에서 2-AG는 소교세포의 비정상 칸나비디올(ABN-CBD)-감수성 수용체, 추정 GPR18에 명시적으로 작용함으로써 NMDA로 유발된 흥분 독성에 대한 신경 보호를 매개했습니다[81].

ways to improve brain function

흥분독성 조건 하에서 글루타메이트성 시냅스에서 생성된 칸나비노이드는 소교세포를 가시에 근접하게 유인합니다. 전염증성 또는 생존 촉진 표현형 미세아교세포를 채택함으로써 손상된 세포와 척추의 운명을 크게 정의합니다. eCB 신호전달은 시냅스전 신경전달물질 방출을 감소시키고, 글루타메이트-글루타민 순환을 지원하며, 글루타메이트/GABA성 전달의 균형을 맞춥니다.

AMPA, -아미노-3-히드록시-5-메틸-4-이속사졸프로피온산 수용체; BDNF, 뇌 유래 신경 영양 인자; CB, 칸나비노이드 수용체; EAAT, 흥분성 아미노산 수송체; eCB, 체내칸나비노이드; ER, 소포체; GDNF, 신경교세포주 유래 신경영양인자; Gln, 글루타민; 글루,글루타민산; IFN, 인터페론-감마; IL, 인터루킨; mGluR, 대사성 글루타메이트 수용체; NGF, 신경 성장인자; NMDA, N-메틸-D-아스파르트산염 수용체; 아니오, 일산화질소; PGD2, 프로스타글란딘 D2; QUIN, 퀴놀린산;그림 4.

시냅스 기능 장애의 발달과 신경 보호 반응에 ECS의 관여. 흥분독성 조건 하에서 글루타메이트성 시냅스에서 생성된 체내칸나비노이드는 소교세포를 가시에 근접하게 유인합니다.

전염증성 또는 생존 촉진 표현형 미세아교세포를 채택함으로써 손상된 세포와 척추의 운명을 크게 정의합니다. eCB 신호전달은 시냅스전 신경전달물질 방출을 감소시키고, 글루타메이트-글루타민순환을 지원하며, 글루타메이트/GABA성 전달의 균형을 맞춥니다.

AMPA, -아미노-3-히드록시-5-메틸-4-이속사졸프로피온산 수용체; BDNF, 뇌 유래 신경 영양 인자; CB, 칸나비노이드 수용체; EAAT, 흥분성 아미노산 수송체, eCB, 체내칸나비노이드; ER, 소포체; GDNF, 신경교세포주 유래 신경영양인자; Gln, 글루타민;Glu, 글루타민산; IFN, 인터페론-감마; IL, 인터루킨; mGluR, 대사성 글루타메이트 수용체; NGF, 신경 성장 인자; NMDA, N-메틸-D-아스파르트산염 수용체; 아니오, 일산화질소; PGD2, 프로스타글란딘 D2; QUIN, 퀴놀린산; ROS, 활성 산소종; TGF, 형질전환 성장 인자-베타; TNF, 종양 괴사 인자 알파; VGCC, 전압 개폐 칼슘 채널.

생체 내에서 소교세포-시냅스 접촉의 활동 의존적 변형이 있습니다. 허혈성 뇌는 소교세포 돌기와 시냅스 구조 사이의 접촉 시간이 현저히 연장되고 시냅스 주위의 소교세포 돌기가 감싸고 이어서 시냅스전 부톤이 사라지는 것이 특징입니다[82].

소교세포가 시냅스전 부톤과 축색돌기를 제거하는 기전 중 하나[83]는 식균작용과 다르며 1보다 큰 세포 구조를 삼키고 제거하는 것과 관련된 막 구성 요소를 포획하기 위한 비세포사멸 기전으로 면역계에서 설명되는 과정입니다. μm [84].

생체 내 영상에서 피질 다발성 경화증의 마우스 모델에서 피질 염증이 회로 활동을 방해하고 이는 광범위하지만 가역적인 수지상 척추의 손실과 일치한다는 것을 보여주었습니다. 이러한 상황에서 국부적으로 칼슘이 축적된 가시는 대식세포나 상주 활성화된 미세아교세포의 침입에 의해 제거됩니다.

급성 소교세포 활성화에는 글루타메이트, 퀴놀린산, 전염증성 사이토카인(IL-1, TNF-, IL-2, IL-6), 케모카인-대식세포 염증성 단백질-1의 방출이 동반됩니다. (MIP-1 ) 및 단핵구 화학유인 단백질-1(MCP-1) 및 유리 아라키돈산.

활성화된 소교세포와 대식세포에서만 생산되는 퀴놀린산은 NMDA 수용체 작용제이며 면역반응 중 흥분독성을 매개합니다.

퀴놀린산은 성상교세포와 내피세포에서 세포골격의 불안정화에 기여함으로써 신경혈관 단위의 완전성을 감소시키고 말초로부터 BBB 불침투성 퀴놀린산의 유입을 증가시킵니다[86].

생성된 흥분독성 분자와 전염증성 사이토카인은 자유라디칼 생성과 지질 과산화를 강화하여 미토콘드리아 기능 장애를 유발하고 흥분독성을 더욱 악화시킵니다.

소교세포는 손상된 시냅스 접촉 및 세포의 운명을 크게 정의하고 TGF- 및 IL과 같은 이중(전염증 및 항염증) 잠재력을 가진 뇌 유래 신경 영양 인자(BDNF) 및 사이토카인을 방출하여 신경염증 및 재생의 해소를 촉진합니다.{{4 }}.

5. SynapticStrength 조정에서 역행 체내칸나비노이드 신호 전달의 역할

5.1. 글루타메이트성 시냅스의 시냅스 가소성

글루타메이트 수준이 시냅스 틈에서 특정 농도에 도달하면 AMPA 수용체에 결합하여 특정 진폭의 EPSP(흥분성 시냅스후 전위)로 등록되는 Na+ 유입을 유도합니다.

GluR2 하위 단위의 존재로 인해 CNS의 AMPA 수용체 대부분은 Ca{1}} [87]에 불투과성이며 글루타메이트에 의해 유발된 시냅스 후 Ca{3}} 유입은 주로 NMDA 수용체에 의해 매개됩니다. NMDA 수용체 채널을 통한 Ca{4}}의 유입은 주로 Ca2+/칼모듈린 의존성 단백질 키나제 II(CaMKII)[88,89]와 같은 다양한 키나제를 활성화하고, 이는 차례로 Rho GTPases, Cdc42, 및 RhoA [90].

이는 * 액틴 세포골격의 리모델링과 척추의 일시적(~5분) 확대(그림 5)를 통해 시냅스 후 밀도를 재구성합니다. ** 엔도솜 재활용에서 시냅스 후 부위로의 재분배 결과로 AMPA 수용체의 시냅스 후 부위로의 이동이 강화됩니다. 원형질막[91,92] 및 ***는 직접 인산화의 결과로 AMPA 수용체의 단일 채널 전도도를 증가시켰습니다[93].

CaMKI를 통한 Ca{0}}투과성 AMPA 수용체의 시냅스 모집은 또한 액틴 중합을 통해 척추 확대를 유도하는 신호 전달 경로에 기여하는 것으로 제안됩니다[94].

따라서 반복된 활성화 주기에 따라 유발된EPSC의 진폭이 증가합니다. 즉, 강화됩니다(장기 강화, LTP). 이 효과는 전형적인 흥분성 신경전달이며 자극 모드에 따라 시냅스에서 지속됩니다. 대조적으로, 장기 우울증(LTD)은 시냅스 후 수용체 밀도 및/또는 시냅스 전 수용체 밀도의 감소로 인해 시냅스 전달 효율이 장기간 지속되는 것입니다. 신경전달물질 방출. LTP의 발달을 위해서는 특정 단백질 키나제의 활성화가 필수적이지만, LTD 유도는 단백질 포스파타제 활성 및 표적 탈인산화에 의존합니다.

1Hz 자극을 연장하면 Ca2+가 상승하고 칼시뉴린(단백질 포스파타제 2B, PP2B)의 칼모듈린 의존성 활성화가 발생하며[95], 이는 세린/트레오닌 단백질 포스파타제 PP1 또는 PP2A를 통해 AMPA 수용체의 탈인산화를 초래합니다[96] , 채널 전도도 감소 및 재활용 정지 [97].

improve working memory