신경염증 시 체내칸나비노이드 시스템의 신경보호 및 면역조절 작용 3부
Jul 11, 2024
LTP 또는 LTD의 발달은 자극 빈도가 역치 빈도보다 높은지 여부에 따라 달라지며[99], LTD 또는 LTP 발달의 주요 결정 요인인 Ca2+의 시냅스 후 증가가 있습니다.
발달과 기억은 밀접하게 관련된 두 가지 측면이며, 이들 사이의 관계는 매우 중요합니다. 사람의 신체와 뇌는 성장 과정에서 지속적으로 발달해야 하며, 이 과정에서 기억력도 향상되고 발달됩니다.
사람의 성장과정에서 신체발달은 뇌발달보다 선행됩니다. 아이들은 어른에 대한 의존성을 버리고 스스로 걷고, 서고, 공놀이까지 하는 법을 배워야 합니다. 이러한 활동은 신체의 모든 측면의 성장과 발달을 종합적으로 촉진하고, 더 나아가 뇌의 발달에도 영향을 미칩니다. 우리가 운동을 하면 신체는 많은 성장호르몬을 분비하는데, 이는 신체의 성장에 도움이 될 뿐만 아니라 뇌 신경세포의 발달과 연결을 촉진합니다. 또한 신체 운동은 사람들의 면역력과 지구력을 향상시켜 다양한 압력과 도전에 더 잘 대처하는 데 도움이 됩니다.
신체 발달 외에도 기억력도 어린이 성장에 매우 중요한 측면입니다. 아이들의 두뇌는 성장하면서 기본적인 색깔, 모양, 숫자부터 언어, 사회성, 교과 지식에 이르기까지 끊임없이 새로운 지식을 학습하며, 이 모든 것들은 끊임없이 기억하고 활용해야 합니다. 연구에 따르면 아이들이 새로운 지식을 배울 때 그들의 두뇌는 새로운 뉴런과 연결을 생성하여 계속해서 강화되고 통합되어 기억력과 학습 효율성이 향상되는 것으로 나타났습니다.
아이들의 기억력을 향상시키기 위해서는 신체운동이 필수입니다. 적절한 신체 운동은 신체와 뇌의 연결을 강화하고 혈액 순환과 산소 공급을 개선하며 뇌 신경 세포 활동을 촉진할 수 있습니다. 또한 집중력, 적극적인 학습과 새로운 지식의 적용, 좋은 생활습관, 충분한 수면 등이 기억력을 향상시킬 수 있다는 점은 모두 주목해야 할 요소이다.
아이들의 성장 과정에는 발달과 기억력이 모두 핵심입니다. 둘 사이의 상호 증진과 긍정적인 생활 습관은 아이들의 잠재력을 더 잘 실현하는 데 도움이 될 수 있습니다. 그러므로 우리는 아이들의 신체와 두뇌의 종합적인 발달에 관심을 기울이고 중시해야 하며, 아이들에게 더 많은 관심과 지원을 주어야 하며, 아이들이 더 나은 환경에서 성장할 수 있도록 해야 합니다. 기억력 향상이 필요하다는 것을 알 수 있는데, 시스탄체는 기억력과 학습에 매우 중요한 아세틸콜린과 성장인자의 수치를 높이는 등 신경전달물질의 균형도 조절할 수 있기 때문에 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 또한 Cistanche Deserticola는 혈류를 개선하고 산소 전달을 촉진하여 뇌가 적절한 영양과 에너지를 얻을 수 있도록 하여 뇌 활력과 지구력을 향상시킬 수 있습니다.
LTD와 LTP는 학습과 기억 형성의 기초가 되는 잘 특성화된 분자 메커니즘이며 고주파 또는 저주파 자극(수백 번의 시냅스 전 또는 후 스파이크 반복)을 통한 실험으로 유도됩니다.
설치류의 선조체에서는 뉴런의 출력 활동 전위와 입력 활동 전위(스파이크) 사이의 타이밍에 대한 시냅스 전달 강도의 의존성을 설명하는 현상인 스파이크 타이밍 의존성 강화(STDP)가 75~100쌍 동안 관찰되었다가 25~50번 페어링되고 5~10번 페어링되면 다시 나타납니다.
극소수의 쌍에 의해 유발되는 STDP는 NMDA 수용체와 독립적이지만 CB1과 TRPV1 모두에 작용하는 2-AG 및 AEA에 의해 매개됩니다[100].
그림 5. 글루타메이트성 시냅스에서 시냅스 가소성 및 역행 eCB 신호 전달의 확립과 관련된 자극. 시냅스전 말단에서 글루타메이트 방출은 이온성(NMDA, AMPA 및 카이네이트) 및 대사성 글루타메이트 수용체(mGluRs)를 활성화하며, 이는 VGCC를 통한 Ca{1}} 유입과 함께 eCB 생성을 유발하는 강력한 유발인자입니다(녹색으로 표시).
NMDA 수용체를 통한 Ca2+ 유입은 AMPA 수용체 이동 조절, 척추 확대 및 시냅스 전달 강도의 소성 변화(보라색으로 표시)에 관여합니다. AC,아데닐레이트 시클라제; AMPA, -아미노-3-히드록시-5-메틸-4-이속사졸프로피온산 수용체; CaM, 칼모듈린; CaMKII, 칼슘-칼모듈린 의존성 단백질 키나제 II; Cdc42, 세포 분열 조절 단백질 42 상동체; DAGL, 디아실글리세롤리파제; EAAT, 흥분성 아미노산 수송체; eCB, 체내칸나비노이드; Glu, 글루타민산; IP3, 이노시톨 3-인산염; Kir, 내부 정류기 칼륨 채널; MAPK, 미토겐 활성화 단백질 키나제; mGluR, 대사성 글루타메이트 수용체; NAT, N-아실트랜스퍼라제; NMDA, N-메틸-D-아스파르트산염 수용체; PI3K, 포스파티딜이노시톨 3-키나제; PL, 포스포리파제, RhoA, Ras 상동체 가족 구성원 A; VGCC, 전압 개폐 칼슘 채널.
5.2. 체내칸나비노이드 매개 시냅스 가소성
시냅스후 신경전달물질 수용체의 자극과 지속적인 Caβ+ 유입은 신경 활동 의존 방식으로 eCB 및 그 동족체의 생산을 위한 강력한 유발인자입니다78,101].
방출된 신경전달물질은 이온성 신경전달물질 수용체, Gg 결합 대사성 수용체(대사성 글루타메이트 수용체 그룹 I, mGluR, 도파민 수용체 D2, M1 및 M3 무스카린 아세틸콜린 수용체, M1/M3mAChR) 및/또는 전압 개폐 칼슘 채널을 활성화합니다. 이는 시냅스후에서 Ca2+의 폭발을 유도하고 eCB(주로 AEA 및 2-AG)의 생산을 유도하며, 이는 CB1 및 CB2 수용체를 통해 신경전달물질의 시냅스전 방출을 조절합니다.
따라서 뇌의 AEA 및 2-AG 생성은 공간적 변화를 나타내며 특정 뉴런의 신경전달물질 수용체 보완에 따라 달라집니다. 체내칸나비노이드 매개 시냅스 강화는 활성화된 시냅스를 통해 입력을 수신/보내는 뉴런(동종시냅스) 또는 활성화된 시냅스와 직접 접촉하지 않는 다른 뉴런(헤테로시냅스)에서 실현될 수 있습니다.
체내칸나비노이드 매개 장기 우울증(eCB-LTD). CB1 및 CB2는 리간드 결합 시 아데닐레이트 시클라제 활성 및 cAMP 생성을 억제하고 전압 개폐 칼슘 채널(VGCC)을 음성으로 조절하며 내부 정류 칼륨(Kir) 채널 및 MAP 키나제를 활성화하는 Gi/0 단백질 결합 수용체입니다. .
이는 시냅스 전 말단으로의 Ca2+유입을 감소시키고, 시냅스 소포의 Ca2+-의존 융합 가능성을 낮추며, 시냅스 전 신경전달물질 방출을 약화시킵니다.
시냅스 소포 재활용은 SNARE 단백질과 기타 조절 단백질에 의해 매개되는 매우 역동적인 다단계 과정으로, Ca2+ 유입은 도킹되고 프라이밍된 시냅스 소포가 융합 단계에 들어가는 핵심 요소입니다[102]. eCB의 활동 의존적 생산 및 CB1의 활성화와 함께 시냅스 전 활동은 eCB-LTD가 유도될 구심성을 결정하므로 이러한 유형의 가소성에 필수적입니다[103]. 시냅스 전 활동 의존성은 글루타메이트 방출을 감지하는 시냅스 전 NMDA 자가수용체에 의해 매개됩니다.
따라서 타이밍 의존성 LTD는 시냅스전 NMDA와 CB1 수용체가 동시에 활성화되는 경우에만 유도됩니다[104]. 몇 분에서 몇 시간까지 지속되는 LTP와 달리 단기 가소성(STP)은 수십 밀리초에서 최대 몇 분까지 유지됩니다. 탈분극 유발 억제 억제(DSI)/탈분극 유발 자극 억제(DSE).
DSI/DSE는 억제성(GABA성) 시냅스와 흥분성(글루타메이트성) 시냅스에서 각각 구현되는 STP의 한 형태로 시냅스후 말단의 탈분극과 VGCC를 통한 Ca{0}} 유입에 의해 유도됩니다. 약리학적 실험에서는 DSE를 유발하는 관련 체내칸나비노이드로서 AEA 또는 알라딘 에테르(2-아라키돈 글리세릴 에테르)보다는 2-AG의 역할을 선호합니다[105].
글루타메이트 유출은 GABAsynapses에서 eCB 매개 억제 기간을 이동하여 네트워크 흥분성에 심각한 영향을 미칠 수 있습니다. 대사성 글루타메이트 수용체는 CB1의 이종 둔감화를 통해 DSI 기간 제어에 관여합니다[106]. 따라서 글루타메이트 매개 흥분 독성은 다양한 형태의 시냅스 가소성 확립과 글루타메이트/GABA성 신호 전달의 균형을 크게 변형시킬 수 있습니다[47].
시냅스 유발(또는 대사 유발) 억제/흥분 억제(SSE/SSI).SSE/SSI는 시냅스 후 대사성(Gq/{2}}결합) 신경전달물질 수용체의 활성화에 의해 구동되는 STP의 한 형태입니다. 포스포리파제 C(PLC) 및 DAGL의 2-AG 생성 및 시냅스 전 CB1 수용체를 통한 신경 전달 물질 방출 억제 [107].
시냅스 자극이 심하면 생성된 eCB는 더 먼 위치에 도달하여 이형 시냅스 방식으로 가소성을 중재할 수 있습니다. TRPV1-매개 시냅스 가소성. TRPV1-매개 시냅스 가소성은 eCB와 엔도 바닐로이드 시스템 간의 상호작용을 보여줍니다. 이러한 유형의 시냅스 가소성은 시냅스 후에서 AEA가 TRPV1에 결합함으로써 매개되며 결과적으로 흥분성 전달의 LTD를 유발하는 AMPA 수용체의 Ca{3}}칼시뉴린 및 클라트린 의존성 내재화가 발생합니다[108,109].
TRPV1은 물리적 및 화학적 자극 감각을 통합하고 43°C 이상의 온도, 산성 조건, 캡사이신과 같은 바닐로이드 또는 AEA, N-아라키도노일 도파민 및 N-올레오일 도파민과 같은 체내칸나비노이드에 의해 활성화됩니다. TRPV1은 신경병증성(염증성) 통증 전달에서의 역할로 잘 알려져 있습니다.
동시에 TRPV1은 해마에서 LTD를 매개하며 시냅스 자극 중에 방출되는 내인성 에이코사노이드인 12-(S)-히드로퍼옥시 에이코사테트라엔산(12-(S)-HPETE)이 TRPV1 수용체에 작용하여 LTD [110]를 트리거합니다.
eCB 매개 LTP는 Ca2+의 대량 상승이 관찰되고 높은 수준의 2-AG가 생성되는 경우에만 유도되는 것으로 가정됩니다(즉, 여러 시냅스후 신경전달물질 수용체인 TRPV1, VGCC의 동시 활성화 이후). ].
2-AG와 AEA가 뇌 영역에 따라 CB1, TRPV1 및 mGluRs 수용체와 관련하여 다양한 형태의 가소성을 매개한다는 관찰 결과는 eCB 시스템이 단일 뉴런에서 시냅스 가소성의 다양화를 가능하게 하는 다봉 신호 통합자임을 특징으로 합니다. [111].
NAE 및 기타 eCB 동질체와 효소 분해 오렌도칸나비노이드 신호의 간섭은 일차 eCB의 활성을 조정하는 역할을 암시합니다. NAE, 모노아실글리세롤 및 특정 N-아실 신경전달물질은 FAAH 매개 분해를 위해 AEA 또는2-AG와 경쟁합니다. 따라서 수명이 연장되고[112] 칸나비노이드 수용체와 상호 작용하는 능력이 향상됩니다.
비칸나비노이드2-아실글리세롤 및 NAE의 이러한 "동아리 효과"는 칸나비노이드 활성의 추가적인 정밀 조절자 역할을 할 수 있습니다. CB1/2, TRPV1, GPR55 및 GPR18의 내인성 리간드의 전반적인 상호 작용 및 대사가 이제 통합되었습니다. "엔도칸나비노이돔"에 포함되어 이 시스템이 행동, 인지 및 기억의 여러 측면에서 필수적인 역할을 할 뿐만 아니라 신경 면역 인터페이스의 고유한 보호 메커니즘을 중재한다는 것을 보여줍니다.
6. 신경염증 유발 시냅스병증 및 신경퇴행성 질환
신경염증은 알츠하이머병 및 파킨슨병, CNS의 바이러스 감염, 뇌졸중, 부종양 장애, 외상성 뇌 손상 및 다발성 경화증과 같은 급성 및 만성 신경퇴행성 장애의 일반적인 특징입니다.
신경염증은 일반적으로 면역능력이 있는 신경아교세포(소교세포 및 아스트로글리아)의 활성화, 사이토카인, 프로스타글란딘 및 활성 산소종의 방출, 혈액뇌장벽(BBB) 무결성의 손상 및 그에 따른 말초면역 세포의 침윤을 특징으로 합니다.
6.1. 소교세포
Microglia는 CNS의 일차 면역 감시 및 대식세포 유사 활동을 수행하는 거주 선천 면역 세포입니다. 비자극 상태에서 미세아교세포는 신경생존, 세포 사멸 및 시냅스 생성을 지원하여 CNS 발달에 기여하고 조직 항상성을 유지합니다. 그러나 소교세포는 감염, 뇌외상, 뇌졸중, 신경변성 등 다양한 병리학적 자극에 의해 활성화될 수 있다[114].
활성화된 소교세포는 사이토카인, 케모카인, 프로스타글란딘 및 활성 산소 중간체와 같은 광범위한 면역 매개체의 증식과 생산 및 분비가 증가하는 것이 특징입니다[115-118]. 사이토카인과 케모카인의 생산은 말초 백혈구가 뇌로 유입되는 것을 촉진할 수 있습니다[119].
신경염증 동안, 활성화된 미세아교세포는 부상 또는 감염 부위로 이동하여 침입한 미생물의 식균 작용 및 죽거나 손상된 세포의 제거와 같은 중추적인 면역학적 기능을 수행합니다[120,121].
그러나 소교세포의 만성 활성화는 일반적으로 신경 건강에 해로운 것으로 간주됩니다[122]. 활성화에 반응하여 소교세포는 전염증성 M1 표현형 또는 항염증성 M2 표현형으로 분극화될 수 있습니다. 복합체 [123].
다양한 자극은 LPS, 인터페론(IFN)-, 아밀로이드(A) 및 -synuclein과 같은 소교세포의 classicM1 활성화 상태를 유도합니다[118,124-126]. 패턴 인식 수용체 계열의 구성원인 Toll-like 수용체 4(TLR4)는 선천성 면역을 매개하며 소교세포에서 풍부하게 발현됩니다[127]. TLR4-의존성 소교세포 활성화는 알츠하이머병(AD) 및 파킨슨병(PD)과 같은 다양한 신경퇴행성 질환에서 관찰되었습니다[128,129].
또한, TLR4는 뇌졸중 및 척수 손상 후 뇌 손상을 초래하는 만성 신경염증의 원인이기도 합니다[130]. TLR4는 그람 음성균 외막의 주요 구성 요소인 LPS와 같은 다중 병원체 관련 분자 패턴(PAMP)에 의해 활성화될 수 있습니다[130].
LPS는 신경변성에서 소교세포 활성화 메커니즘을 이해하기 위해 가장 광범위하게 연구된 TLR4 리간드 중 하나입니다[127]. 위에서 언급한 전염증성 반응 외에도, 마이크로글리아칸은 항염증성 M2 표현형도 채택합니다.
M1 미세아교세포가 조직 손상을 제한하기 위해 침입하는 유기체를 공격한 후, 항염증성 M2 미세아교세포는 세포 잔해의 식세포작용과 상처 치유에 관여합니다[123]. 또 다른 면역억제성 표현형은 사이토카인 IL{5}} 및 TGF- 또는 세포사멸 세포에 의해 유도됩니다[123]. 미세아교세포는 기본 상태 및 신경염증 중에 AEA 및 2-AG의 중요한 공급원입니다[75- 77].
ATP(손상된 조직에서 방출)로 자극을 받으면 소교세포는 2-AG 자체를 생성합니다[77].
CB2 수용체 발현은 전염증성 사이토카인으로 자극된 소교세포에서 상향조절되는데[131], 이는 신경염증 상태 조절에서 CB2의 중요한 역할을 나타냅니다. 또한, 2-AG 및 PEA는 소교세포에 영향을 미치고 기관형 해마 절편 배양에서 흥분독성 병변 후 손상된 뉴런의 수를 감소시키는 것으로 나타났습니다.
2-AG는 비정상적인 칸나비디올(ABN-CBD) 수용체를 활성화했으며 PEA는 PPAR-[132]를 통해 신경 보호를 중재하는 것으로 나타났습니다. CB2 작용제 AM1241은 유도성 산화질소 합성효소의 발현을 감소시키고 표현형을 M1에서 M2로 전환함으로써 미세아교세포 활성화를 약화시키는 것으로 나타났습니다.
Microglia는 지속적으로 환경을 스캔하며 시냅스를 향한 긴 프로세스로 인해 시냅스의 기능 상태를 모니터링하고 응답할 수 있습니다.
미세아교세포는 신경 회로 성숙에 기여하며 시냅스 유도 및 제거에 모두 관여합니다.
신경염증 동안, 병변 부위에 유인된 소교세포의 장기간 활성화는 신경 손상을 악화시킬 수 있습니다. 과도하게 자극된 뉴런에 의해 생성된 2-AG는 소교세포 이동[76] 및 증식[134]을 유도하는 것으로 예상됩니다.
6.2. 성상 세포
성상교세포는 CNS에서 가장 크고 가장 풍부한 신경교 세포 그룹이며 CNS 항상성, 시냅스 전달 및 가소성, 신경 보호 효과를 조절하는 데 중요한 역할을 합니다. 신경교세포는 내부 Ca2+ 농도의 상승으로 신경 활동에 반응하며, 이는 신경교 기원 매개체의 방출을 촉발합니다.
'삼자 시냅스'라는 용어는 성상교세포와 뉴런 사이의 양방향 통신을 설명하며, 근처의 성상교세포는 시냅스 활동에 반응하고 그 반대로 시냅스 전달과 가소성을 조절합니다[135].
시냅스 주변 슈반 세포와 시냅스 관련 성상교세포는 삼자 시냅스의 필수 조절 요소로 간주됩니다. 성상교세포의 CB1 활성화는 Ca2+ 유입을 증폭시키고 글루타메이트(교세포전달)와 같은 신경교전달물질의 방출을 촉진합니다. 이는 시냅스 전과 후에서 표적 반응을 조절합니다 사이트 [24].
외인성 칸나비노이드에 대한 급성 노출로 인해 유발되는 해마 CA3-CA1 시냅스의 시냅스 강도에 대한 공간 작업 기억 및 생체 내 장기 우울증(LTD)의 손상은 성상교세포 CB1의 활성화에 기인하며 성상교세포 의존성과 관련이 있습니다 해마 LTD [136].
혈관 및 뉴런, 미세아교세포, 희돌기교세포와 같은 CNS 내의 기타 상주 세포에 근접해 있기 때문에 성상교세포는 BBB 유지 및 투과성에 중요한 역할을 합니다. 또한 성상교세포는 사이토카인, 케모카인, 보체 단편, 활성 산소 또는 활성 질소종과 같은 염증 요인을 조절하여 선천적 면역 반응을 조절하는 데 관여합니다.
그러나 기능 장애가 있는 성상교세포는 AD 및 ALS와 같은 신경퇴행성 질환의 발병에 중요한 역할을 하는 것으로 보입니다([137]에서 검토됨). 성상교세포는 뇌졸중, 외상, 종양 성장 및 신경변성 질환과 같은 다양한 병리학적 상태에서 활성화되거나 재활성화됩니다. 소교세포와 대식세포의 M1/M2 표현형 분류에 따라 신경염증은 A1과 A2라고 불리는 두 가지 유형의 반응성 성상교세포를 유도할 수 있습니다.
A1 반응성 성상교세포에서 전염증성 NF-κB 경로는 상향조절되어 시냅스를 파괴하는 보체 인자[139]의 방출과 신경독소 및 PGD2, IFN-α, TNF-α와 같은 전-염증 매개체 및 항염증 매개체의 분비를 유도합니다. , IL-1- 및 TGF- 각각 [140–142].
A2 반응성 성상교세포에서는 향상된 STAT3 활성이 관찰되었습니다[143]. 더욱이, A2 반응성 성상교세포는 트롬보스폰딘[144] 및 뇌 유래 신경영양 인자(BDNF)[145,146]와 같은 많은 신경영양 인자를 상향 조절할 수 있으며, 이는 뉴런의 생존과 성장 또는 시냅스 복구를 촉진합니다. 축적된 증거는 성상교세포의 역할을 뒷받침합니다. eCB 소스.
성상교세포는 ATP[147], 엔도텔린[148] 및 CB1 수용체 활성화[75,149]에 반응하여 2-AG를 생성할 가능성이 있는 것으로 나타났습니다. 또한, 활성화된 마우스 성상교세포에 의해 AEA, Homo-gamma-linolenylethylamide(HEA) 및 docosatetraenoylEthanolamide(DEA)의 분비가 확인되었습니다[75].
주목할 점은 소교세포 칸나비노이드 수용체뿐만 아니라 성상교세포 CB1 및 CB2 수용체도 신경염증에 대한 반응에서 중요한 역할을 한다는 것입니다[33]. astroglialCB1 수용체의 활성화는 세라마이드에 의해 유발된 산화 스트레스와 세포사멸을 방지하고[150,151] CB1과 CB2 수용체 모두의 활성화는 배양된 성상교세포에 의한 LPS 유발 산화질소(NO) 방출을 방지하는 것으로 보입니다[152].
따라서 2-AG는 MAPK 의존 방식으로 성상교세포에서 글루타민 신타제 발현을 유지하여 LPS 노출로부터 성상교세포를 보호하는 것으로 나타났습니다[153].
2-AG는 또한 MS 병변에 축적되는 황산 콘드로이틴 프로테오글리칸의 성상교세포 생성을 감소시키는 것으로 보이며, 이는 재생 실패와 연관되어 희소돌기아교세포 전구체 세포 분화 및 신경 성장을 방해하는 것으로 생각됩니다[154].
더욱이, 2-AG는 NDRG2 신호 전달 및 STAT3 인산화를 차단하여 산소-포도당 결핍에 노출된 성상교세포를 보호합니다[155]. 2-AG와 PEA는 아밀로이드에 의해 유발된 성상교세포 활성화를 약화시키는 것으로 나타났으며 PEA는 성상교세포에서 2-AG 생산을 증가시켰습니다[156-158]. PEA는 또한 반응성 성상교증에 대응하여 신경 생존을 향상시키는 것으로 제안되었습니다[159,160].
PEA 및 OEA에 의한 성상교세포 활성화 억제는 PPAR-와 관련이 있는 것으로 보입니다[161,162]. 또한, AEA는 쥐의 측좌핵 코어에서 성상교세포 CB1 수용체 활성화를 통해 글루타메이트 방출을 유도하는 것으로 나타났습니다[163].
급성 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE)이 있는 생쥐에서 분리한 성상세포는 Faah를 제외한 모든 체내칸나비노이드 대사 관련 유전자의 감소를 나타냈는데, 이는 만성 질환에서 지속되었으며 급성 및 회복 단계 모두에서 감소된 Cnr1 전사 수준과 관련이 있었습니다[164].
성상교세포와 신경 MAGL은 2-AG를 프로스타글란딘으로 전환하는 역할을 담당하여 과도한 CB1 수용체 활성화로부터 신경계를 보호하는 것으로 보입니다[165].
6.3. 신경염증과 관련된 사이토카인
미세아교세포와 성상교세포 외에도 내피세포와 기타 신경교세포는 사이토카인과 케모카인을 생산할 수 있습니다. 뇌손상 또는 신경퇴행성 질환에 반응하여 생성되어 신경세포독성을 유발할 수 있는 일반적인 사이토카인은 IL-6, IL-1 및 TNF-입니다[166]. 더욱이, 이러한 사이토카인의 지속적인 방출은 BBB의 손상을 초래합니다[167].
이후 대식세포, 호중구, 단핵구, T세포, B세포 등 말초 면역세포가 뇌로 이동할 수 있다. 이 과정은 만성 신경염증과 신경변성을 악화시키고 이에 기여합니다.
예를 들어, 외상성 뇌 손상 후 IL{0}}은 신경 세포 사멸, BBB 파괴, 면역 세포 모집 및 전염증 매개체 생성을 유도합니다[168]. 더욱이, 척수 손상 동안에는 IL-1, 유도성 산화질소 합성효소(iNOS), IFN-, IL-6, IL-23 및 TNF-를 포함한 전염증 매개체의 분비가 증가합니다. 그 다음에는 국소 소교세포의 활성화와 순수 골수 유래 대식세포와 같은 다양한 면역 세포의 유인이 뒤따릅니다[169].
손상된 부위에 침투하면 대식세포는 M2 표현형에서 M1-유사 표현형으로 표현형 전환을 겪습니다. 주목할 만한 점은 정상적인 노화는 종종 LTP를 포함하여 해마의 변경된 시냅스 가소성 메커니즘에 관여하는 뇌의 활성화된 소교세포 수의 증가와 관련되어 기억 성능이 저하된다는 것입니다[170].
더욱이, 노화된 뇌는 항염증성 사이토카인과 염증성 사이토카인 사이의 항상성 불균형을 보여 AD와 같은 신경퇴행성 질환의 위험을 증가시킵니다.
전염증성 사이토카인은 세포 사멸과 조직 손상을 일으킬 수 있지만 조직 복구에도 관여합니다. 예를 들어, TNF-는 초기 단계에서 신경독성을 유발하지만 신경염증의 후기 단계에서는 조직 성장에 기여합니다.
여러 연구에서 사이토카인 생성을 조절함으로써 신경염증 상태에 대한 ECS의 조절 효과가 강조되었습니다. 예를 들어, 2-AG는 SO2-유도된 뇌 염증의 쥐 모델에서 TNF-, IL-1 및 iNOS의 과발현을 방지하는 것으로 나타났습니다[172].
MAGL 결핍으로 인해 2-AG 수준이 증가하고 쥐의 말초 LPS 투여 후 뇌 PGE2 및 전염증성 사이토카인 수준도 감소했습니다[173].
신경병증성 통증의 쥐 모델에서 ABHD6 감소된 사이토카인 및 케모카인 생성의 선택적 약리학적 억제와 MAGL 억제제 CPD-4645는 전신LPS 챌린지 후 IL{3}} 및 IL{4}} 뇌 수준을 유의하게 감소시켰습니다. 175].
FAAH 억제제 URB597은 나이든 쥐의 해마에서 증가된 TNF- 및 IL-1 수준을 약화시켰고[176] Iba-1, TNF-, IL-6 및 단핵구 화학유인 단백질을 감소시켰습니다.{{ 에탄올에 노출된 쥐의 해마에서 7}}(MCP-1) 수준이 나타났습니다[177].
FAAH 억제제 PF3845는 쥐의 전두엽 피질과 해마에서 AEA, OEA 및 PEA의 수준을 증가시켰습니다. 더욱이, FAAH 기질 수준의 이러한 증가는 전두엽 피질의 TNF-, IL-6 및 IL-1 수준의 강력한 감쇠와 관련이 있었습니다.
PEA는 좌골 신경 압착 모델[182], 파킨슨병 모델[183,184] 및 MS 환자[185]에서 외상성 척수[179] 및 뇌 손상[180,181] 후 전염증성 사이토카인을 감소시키는 것으로 나타났습니다. 또한, OEA 투여는 LPS 적용 후 혈장 및 뇌 TNF- 수준을 크게 감소시켰으며[186], SEA는 최근 LPS에 걸린 쥐의 전두엽 피질에서 증가된 TNF- 및 TGF{11}} 수준을 억제하는 것으로 나타났습니다[47].CB2 수용체 작용 LPS 적용[187], 뇌내 출혈[188] 또는 수술[189]뿐만 아니라 PD 모델[190]에 의해 유도된 염증성 사이토카인의 뇌 수준을 감소시키는 것으로 나타났습니다.
동시에, CB1 수용체 역작용제 SR141716A(리모나반트)와 CB2 수용체 길항제 SR144528은 뇌에서 LPS로 유발된 IL{5}} 생성을 크게 감소시킨 반면[191], SR141716A는 EAE 모델에서 전염증성 사이토카인을 증가시키는 것으로 나타났습니다. [192]. SR141716A의 신경보호 효과는 망막 변성 모델[193]과 영구 광혈전성 뇌허혈[194]에서 나타났습니다.
이러한 발견은 CB1 또는 CB2 수용체의 조작이 신경염증에 치료적 가치를 가질 수 있음을 나타냅니다. 그러나 ECS의 복잡성으로 인해 이 개념은 여전히 신중하게 고려되어야 합니다.
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