Nrf2/ARE 경로를 통해 PC12 세포에 대한 H2O2 유도 아폽토시스에 대한 네 개의 페닐에타노이드 배당체의 신경 보호 효과
Mar 04, 2022
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Maiquan Li 1, Tao Xu 1, Fei Zhou 1, Mengmeng Wang 1, Huaxin Song 1, Xing Xiao 및 Baiyi Lu 1,*
1. 소개
항산화 항상성의 불균형 인 산화 스트레스는 지질 과산화, 단백질 및 DNA 손상, 세포 노화 및 세포 사멸을 유도합니다. 이 과정은 알츠하이머 병 (AD), 파킨슨 병 (PD) 및 허혈 / 재관류와 같은 여러 신경 퇴행성 장애에 기여할 가능성이 큽니다 [1]. 주요 반응성 산소 종 (ROS) 중 하나 인 과산화수소 (H2O2)는 지질 과산화 및 DNA 손상을 일으키는 것으로 알려져 있습니다 [2]. 또한, H2O2는 세포 산화 스트레스의 배경 수준에 기여하는 히드록실 자유 라디칼의 내인성 공급원입니다 [3,4]. 따라서, 산화적 스트레스-유도된 아폽토시스를 예방하기 위한 치료 전략은 신경퇴행성 질환 치료에 잠재력을 가질 수 있다.
핵 인자 에리스로이드 2-관련 인자 2 (Nrf2)는, 산화 스트레스와 강하게 연관되는 전사 인자이다. Nrf2의 활성화는 헴옥시게나제-1 (HO-1), NAD(P)H 퀴논 산화환원효소 1, 항염증 [13] 및 면역조절 [14] 생물활성을 포함하는 수많은 항산화제 및 해독 유전자의 전사를 유도한다. Osmanthusfragrans는 여러 아시아 음식의 일반적인 성분이며 오랫동안 소비되어 왔습니다. 우리는 이전에 O.fragrans 꽃 추출물이 공간 학습 및 기억력을 향상시키고 산화 손상을 억제하며 ICR 마우스 모델에서 d- 갈락토오스 유도 노화에서 신경 보호 활성을 나타냈다는 것을 보여주었습니다 [15]. Salidroside, acteoside 및 isoacteoside는 O.fragrans 꽃 추출물의 항산화 활성에 대한 주요 PhGs 반응입니다 [16].
PhGs의 신경 보호 효과에 대한 연구는 바람직한 결과를 얻었다. 살리드로시드는 MPP+에 노출된 PC12 세포의 세포 사멸을 유의하게 감소시켰다[17,18]. Acteoside는 또한 PC12 세포에서 MPP+-유도된 아폽토시스 및 산화 스트레스를 완화시켰다[19] 및 A p25-35-유도된 SH-SY5Y 세포 손상[20]. 에키나코시드는 SH-SY5Y 세포에서 종양 괴사 인자-A (TNFa)-유도된 아폽토시스에 대해 조사하였고[21], 마우스에서 MPTP 유도된 도파민성 독성[22], 래트 피질 세포의 글루타메이트-손상 일차 배양물[23], 및 PC12 세포에서의 6-OHDA 유도된 손상[24]. 결과는 PhGs가 세포 보호 효과를 나타내며 신경 퇴행성 질환을 치료할 수있는 잠재적 인 제제임을 나타냅니다. 연구에 따르면 PhGs의 항산화 특성은 이러한 화합물에 대한 많은 다른 생체 활성을 과소 평가합니다 [25]. 그러나 산화 독성에 대한 PhGs의 분자 메커니즘을 조사한 연구는 거의 없습니다.
우리의 연구에서, 우리는 다음과 같이 네 가지 전형적인 PhGs를 선택했습니다 : 살리드로 시드 (페닐 에타노이드 모노 사카라이드), acteoside (페닐 에타노이드 이당류), 및 에키나코시드 (페닐 에타노이드 삼당류). 우리는 H2O2 유도 PC12 세포 모델에 대한 PhGs의 보호 효과 및 분자 메커니즘을 조사하기 위해 분화된 PC12 세포 [26]를 사용하여 뉴런 사멸 모델을 채택하였다. 우리는 PhGs가 켈치 유사 ECH 관련 단백질 1 (Keap1)에 결합함으로써 Nrf2 / ARE 경로를 활성화시켰다는 것을 입증했다. 이 과정은 항산화 효소를 상향 조절하고 산화 스트레스에 대한 PC12 세포의 저항성을 증가 시켰습니다.
신경 퇴행성 장애의 치료:시스탄체에서 PhGs
2. 결과
2.1. PhGs는 PC12 세포에서 H2O2 유도 세포독성을 억제했다.
PC12 세포에 대한 H2O2 및 PhGs (0.1,1,5 및 10卩g/mL)의 세포독성 효과를 시험하였다. 그 결과, H2O2가 농도 의존적 및 시간 의존적 방식으로 PC12 세포 생존율의 손실을 유도한다는 것을 보여주었다(도 1A). PC12 세포를 2시간 동안 200개의 H2O2에 노출시킨 결과, 57.4%의 세포 생존율이 나타났다. 0.1,1, 5 및 10昭/mL에서 PhGs로 세포를 전처리한 것은 세포 생존율에 아무런 영향을 미치지 않았으며(도 1B) 세포 생존율을 각각 9.549-22.141%, 12.092-25.289%, 1.470-9.289%, 및 3.411-11.441%로 개선함으로써 H2O2 유도 손상으로부터 PC12 세포를 현저하게 보호하였다(도 1C). 그러나 살리드로사이드(0.1^g/mL), 이소악테오사이드(0.1, 1, 5, 10^g/mL), 에키나코사이드(0.1,1 및 5^g/mL) 전처리는 HzOz 유도 세포 손상에 대해 유의한 차이를 보이지 않았다. PhGs를 사용한 세포의 전처리는 또한 H2O2에 의해 유도된 형태학적 특성을 개선시켰다(도 1D).
그림 1.PhGs는 PC12 세포에서 H2O2-유도된 세포독성을 억제하였다. 세포 생존율은 MTT 분석법에 의해 검출되었다. PC12 세포에 대한 상이한 농도에서의 H2O2 (A) 및 PhGs (B)의 세포독성 효과. (c) PhGs는 H2O2-유도된 세포 생존력의 감소를 감쇠시켰다. PC12 세포를 24시간 동안 PhGs(0.1 및 10 mg/mL)와 함께 인큐베이션한 다음, PhG가 제거된 후 또 다른 2시간 동안 200 pM H2O2와 함께 인큐베이션하였다. (D) 형태학적 관찰. 처리 후 세포를 상대조 현미경(x100)으로 관찰하였으며, CK: 정상군, H2O2: H2O2 처리군, HL: 살리드로시드 저용량 처리군, HH: 살리드로시드 고용량 처리군, ML: 액테오시드 저용량 처리군, MH: 액테오시드 고용량 처리군, IL: 이소악테오시드 저용량 처리군, IH: 이소악테오시드 고용량 처리군, SL: 에키나코시드 저용량 처리군, SH : 에키나코사이드 고용량 치료군. ** p< 0.01="" versus="" untreated="" group;="" #="" p="">< 0.05,="" versus="" h2o2="" treated="" group;="" ##="" p="">< 0.01,="" versus="" h2o2="" treated="">
2.2. PhGs는 PC12 세포에서 ROS의 H2O2 유도 세포내 축적, 지질 과산화(MDA) 및 증가된 수퍼옥사이드 디스뮤타제(SOD) 활성 억제
PC12 세포를 2시간 동안 200pM H2O2에 노출시키면 ROS 수준, MDA 함량 및 SOD 활성이 감소하였다(도 2). PhGs 전처리는 ROS 수준, 살리드로시드, 및 액테오사이드를 감쇠시키고, 고용량의 이소락테오시드 및 에키나코시드 전처리는 유의하게 감쇠된 ROS 수준(p< 0.01).="" salidroside="" pretreatment="" showed="" no="" effect="" on="" mda="" content,="" but="" acteoside="" pretreatment="" significantly="" attenuated="" mda="" content="" (p="">< 0.05).="" isoacteoside="" and="" echinacoside="" pretreatment="" significantly="" attenuated="" mda="" content="" to="" a="">
그림 2.PhGs는 ROS 및 MDA 축적을 차단하고 PC12 세포에서 SOD의 활성을 증가시켰다. PC12 세포를 24시간 동안 PhGs(0.1 및 10四g/mL)와 함께 인큐베이션한 다음, PhG가 제거된 후 또 다른 2시간 동안 200 |^M H2O2와 함께 인큐베이션하였다. (a) PhGs는 ROS 및 MDA 축적을 차단하였다. (b) PhGs는 MDA 축적을 차단하였다. (c) PhGs는 SOD의 활성을 증가시켰다. CK : 정상군, 모델 : H2O2 처리군, 살리드로시드 : 살리드로시드 처리군, Acteoside : acteoside 처리군, Isoacteoside : isoacteoside 처리군, Echinacoside : echinacoside 처리군. ** p< 0.01="" versus="" untreated="" group;="" #="" p="">< 0.05,="" versus="" h2o2="" treated="" group,="" ##="" p="">< 0.01,="" versus="" h2o2="" treated="">
2.3.PhGs는 PC12 세포에서 H2O2 유도 아폽토시스를 역전시켰다.
2시간 동안 H2O2 처리(200 |1M)는 PC12 세포에서 아폽토시스를 유의하게 증가시켰으며, 총 세포사멸률은 최대 16.02%였다(그림 3). 그러나, 24시간 동안 PhGs(0.1 및 10卩g/mL)로 전처리하면 농도 의존적으로 아폽토시스 속도가 감소하였다(p< 0.01).="" salidroside,="" acteoside,="" isoacteoside,="" and="" echinacoside="" markedly="" decreased="" the="" percentage="" of="" cell="" apoptosis="" by="" 4.750-6.627%,="" 4.413-5.800%,="" 6.593-10.047%,="" and="" 1.530-7.510%,="">
그림 3. PhGs는 PC12 세포에서 H2O2-유도된 아폽토시스를 역전시켰다. PC12 세포를 24시간 동안 PhGs(0.1 및 10卩g/mL)와 함께 인큐베이션한 다음, PhG가 제거된 후 또 다른 2시간 동안 200 pM H2O2와 함께 인큐베이션하였다. 이어서, 아폽토시스는 PI/FITC 형광 프로브를 사용하여 유세포 분석기에 의해 측정되었다. CK : 정상군, 모델 : H2O2 처리군, 살리드로시드 : 살리드로시드 처리군, Acteoside : acteoside 처리군, Isoacteoside : isoacteoside 처리군, Echinacoside : echinacoside 처리군. ** p< 0.01="" versus="" untreated="" group;="" ##="" p="">< 0.01,="" versus="" h2o2="" treated="">
2.4. PhGs는 HO-1, NQO1, GCLC 및 GCLM의 단백질 발현의 H2O2 유도 하향 조절을 역전시켰다.
HO-1, NQO1 및 글루타메이트-시스테인 리가아제 (GCL)는 중요한 세포 항산화 효소이며, HO-1, NQO1 및 GCL (GCLC 또는 GCLM)의 촉매 또는 변형 서브유닛은 Nrf2-조절된 하류 유전자이다[27]. HO-1, NQO1, GCLC, 및 GCLM의 단백질 발현은 처리 후 관찰되었다. H2O2의 유무에 관계없이 HO-1과 NQO1의 단백질 발현 사이에 명백한 차이가 발견되었다 (도 6A-C) (p< 0.01).="" phgs="" (0.1="" and="" 10="" p^g/ml)="" reversed="" the="" h2o2-induced="" downregulation="" of="" protein="" expression="" of="" ho-1="" (except="" salidroside="" at="" 0.1="" pg/ml),="" nqo1="" (except="" acteoside="" at="" 0.1="" pg/ml)="" (p="">< 0.01).="" h2o2="" also="" downregulated="" gclc="" and="" gclm="" protein="" expression="" (p="">< 0.05)="" (figure="" 6a,d,e).="" phgs="" (0.1="" and="" 10="" pg/ml)="" reversed="" h2o2-induced="" downregulation="" of="" protein="" expression="" of="" gclc="" (except="" echinacoside="" at="" 0.1="" pg/ml)="" (p="">< 0.01)="" and="" gclm="" (except="" salidroside="" at="" 0.1="" pg/ml)="" (p="">< 0.01).="" then,="" the="" chemical="" inhibitors="" for="" ho-1="" were="" used="" to="" further="" evaluate="" the="" roles="" of="" the="" antioxidant="" enzymes="" in="" regulating="" the="" protection="" of="" phgs="" against="" h2o2-induced="" cytotoxicity.="" phgs="" (0.1="" and="" 10="" pg/ml)="" prevented="" h2o2-induced="" cytotoxicity,="" but="" such="" protective="" effect="" was="" reversed="" by="" ho-1="" inhibitor="" znpp="" (p="">< 0.01)="" at="" 20="" pm="" (figure="" 6f,="" p=""><>
2.5. Keap1 발현 및 분자 도킹 분석
생리학적 조건 하에서, Keap1은 Nrf2의 Neh2 도메인에 결합하고 26S 프로테아좀에 의한 유비퀴틴화 및 후속 분해를 위해 Cul3 기반 E3 유비퀴틴 리가아제에 Nrf2를 표적화함으로써 Nrf2의 리프레서 단백질로서 작용한다[28]. PhGs의 Keap1에 대한 결합 능력은 이들의 항산화 효과 하에서의 메카니즘을 조사하기 위해 분자 도킹 분석에 의해 평가되었다.
항산화 효과 : 시스탄체박사 과정
3. 토론
우리는 PC12 세포에서 H2O2 유도 세포독성에 대한 PhGs의 신경 보호를 조사하였다. 결과는 PhGs 전처리가 HzOz 유도 세포독성을 유의하게 억제하고, 세포내 ROS 수준을 감쇠시키고, 세포내 항산화 효소의 수준을 개선하고, 궁극적으로 PC12 세포에서 H2O2 유도 세포독성을 역전시켰다는 것을 보여준다. 더욱이, PhGs는 Nrf2의 전사 활성화를 증가시키고, HO-1, NQO1, GCLC, 및 GCLM의 단백질 발현의 HzOz-유도된 하향조절을 역전시켰다. 또한, PhGs는 Keap1 단백질에서 Nrf2 결합 부위와의 잠재적인 상호작용을 보여주었다.
H2O2 유도 PC12 세포 손상에서, 지질의 산화 분해를 의미하는 지질 과산화는 막의 투과성을 증가시켜 세포 손상을 초래했다 [29]. MDA 형성은 지질 과산화의 지표로서 널리 사용된다 [30]. H2O2는 ROS 생산을 강화하고 SOD, 카탈라아제 및 GPx와 같은 항산화 방어 효소를 고갈시켰다. 이 과정은 산화 스트레스로 이어진다 [31], 이는 신경 퇴행성 장애의 대다수 원인과 및 진행에 중요한 역할을한다. 이전 연구와 일관되게 우리는 H2O2 처리 후 ROS 수준의 증가, 세포 내 항산화 효소 감소 및 PC12 세포의 향상된 아폽토시스를 관찰했습니다. PhGs 전처리는 HzOz-유도된 세포내 ROS의 증가를 유의하게 약화시키고, 세포내 항산화 효소를 개선하며, 궁극적으로 PC12 세포에서 HzOz-유도된 세포독성을 역전시켰다.
Kuang et al. [32] 는 에키나코사이드가 미토콘드리아 세포사멸 경로를 통해 PC12 세포에서 H2O2 유도된 세포독성에 대해 유의한 신경 보호 효과를 나타냈다고 보고하였다. 이 연구에서, 우리는 에키나코사이드, 살리드로시드, 액테오시드 및 이소악테오사이드가 Nrf2의 전사 활성화를 증가시키고 HO-1, NQO1, GCLC 및 GCLM의 하류 단백질 발현을 상향조절하기 때문에 PC12 세포의 항산화 활성을 증강시킴으로써 신경 보호 효과를 나타냈다는 것을 발견했다. 수많은 연구들은 성상세포 및 뉴런에서 Nrf2 표적 유전자, 특히 HO-1의 활성화가 염증, 산화 손상 및 세포 사멸로부터 강력하게 보호한다는 것을 분명히 입증했다. HO-1 시스템은 중추 신경계에서 매우 활동적이며, 그 조절은 분명히 신경 퇴행성 장애의 발병기전에 중요한 역할을한다고보고되었습니다 [33]. 최근의 연구는 또한 AD에서 Nrf2의 재활성화를 위한 효율적인 표적으로서 PD[9] 및 Keap1의 진행 및 위험에서 Nrf2의 역할을 명확히 하였다[34]. 이 결과는 신경 퇴행성 질환의 치료 표적으로서 Nrf2에 대한 새로운 증거를 뒷받침합니다.
분자 도킹 분석은 PhGs가 Keap1에 결합 할 수 있음을 보여 주었고, 다음과 같은 결합 능력을 가지고 있습니다 : 에키나코시드 > 이소 액테오 사이드 > 액테오 사이드 > 살리드로사이드. 이러한 결과와 일관되게, PhGs 전처리는 Nrf2 핵 전좌를 유도하였고, 핵에서 다음의 Nrf2 발현을 유도하였다: 에키나코시드 > 이소액테오시드* 액테오시드 > 살리드로시드. 우리는 배당체의 수가 PhGs 및 Keap1의 가능한 결합 모드에 영향을 미치고 결합 모드가 Keap1로부터 Nrf2의 방출을 추가로 일으킨다고 가정했다. 이 과정은 Nrf2 및 하류 유전자의 활성화를 가져왔고 궁극적으로 H2O2-유도된 산화 스트레스로부터 PC12 세포를 보호한다.
시스탄체의 신경 보호 효과박사 과정
4. 재료 및 방법
4.1. 화학 화합물 및 시약
Salidroside (CAS 번호 10338-51-9), acteoside (CAS 번호 61276-17-3), isoacteoside (CAS 번호 61303-13-7) 및 echinacoside (CAS 번호 82854-37-3)는 YYuanye Biotechnology Company (중국 상하이)로부터 구입했습니다. PhGs를 PBS에 용해시켜 10 mg/mL 원액을 생성하고, -20°C에서 저장하였다. H2O2는 알라딘®(중국 상하이)에서 구입했습니다. RPMI-1640 배지 및 소 태아 혈청은 하이클론(Logan, UT, USA)으로부터 구입하였고, 0.5% 트립신 EDTA, 페니실린 및 스트렙토마이신은 Keyi(항저우, 중국)로부터 구입하였다. MDA, SOD 진단 키트, MTT 및 DCFH-DA는 Beyotime Institute of Biotechnology (난징, 장쑤성, 중국)에서 구입했습니다. 아넥신 V-FITC/PI 이중 염색 키트는 Solarbio Life Sciences (중국 베이징)에서 구입했습니다. Nrf2, 히스톤 H3, Keap1, HO-1, NQO1, GCLC, GCLM, 및 p-액틴, 항-마우스-양고추냉이 과산화물 (HRP) IgG, 및 항-토끼-HRP-IgG에 대한 항체를 Abcam (영국 런던)으로부터 구입하였다. HO-1 및 ZnPP의 억제제는 시그마 케미칼 주식회사 (미국 미주리주 세인트루이스)로부터 구입하였다. RNAiso Plus, gDNA 지우개가 있는 PrimeScript™RT 시약 키트 및 SYBR® Premix Ex Taq™ II는 타카라(일본 시가)에서 구입했습니다. 리포펙타민® RNAiMAX 형질감염 시약은 써모 피셔 사이언티픽(Waltham, UK)으로부터 구입하였다. Nrf2 siRNA 서열은 다음과 같았다: 앞으로, CCGAAUUACAGUGUCUUAA; 그리고 반대로, UUAAGACACUGUAAUUCGG. 한편, 대조군 siRNA 서열은 다음과 같았다: 앞으로, UUCUCCGAACGUGUCACGU; 그리고 반대로, ACGUGACACGUUCGGAGAA.
4.2. 세포 배양
마우스 부신 갈색세포종 라인(PC12 세포)은 생화학 및 세포 생물학 연구소, SIBS, (CAS, 상하이, 중국)로부터 수득되었다. 세포를 10% 소 태아 혈청(하이클론), 100 U/mL 페니실린, 및 0.1 mg/mL 스트렙토마이신을 함유하는 RPMI-1640(하이클론)에서 5% CO2로 37°C에서 유지하였다. 배지는 격일로 변경되었다.
4.3. 세포 생존력 분석
PC12 세포를 2 x 104 세포/웰의 96-웰 플레이트에 시딩하였다. 부착 후, 세포를 억제제와 함께 또는 억제제 없이 20분 동안 예비인큐베이션하고, 24시간 동안 PhGs와 함께 또는 그 없이 인큐베이션한 다음, PhGs를 제거한 후 또 다른 2시간 동안 H2O2와 함께 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 세포를 37°C에서 4시간 동안 5mg/mL MTT로 처리하고, 배지를 조심스럽게 제거하였다. 생존 세포에 의해 형성되었던 포르마잔 결정을 150 rL의 DMSO에 용해시켜 청색을 생성하고[35], 플레이트 판독기 상에서 570 nm에서 흡광도를 측정하였다. 대조군은 DMSO 단독과 동일한 농도의 배지를 이용하였다. 세포 생존율은 대조군의 백분율로서 정규화되었다.
PhGs (0.1,1,5 및 10 Rg / mL)의 농도는 PhGs의 세포 독성 분석 및 에키나코사이드의보고 된 세포 보호 효과에 따라 선택되었습니다 [32]. 보고서에 따르면, 10 Rg/mL 이하로 나타난 세포독성 효과는 없었고, 에키나코사이드는 HzOz 손상 세포 모델에서 세포 보호 효과를 나타내는 것으로 보고되었다.
4.4. 아폽토시스 분석
아폽토시스는 아넥신 V-FITC/PI 이중 염색 키트(Solarbio)로 검출되었다. PC12 세포를 2 x 105 세포/웰의 6-웰 플레이트에 시딩하였다. 부착 후, 세포를 24 h 동안 PhGs (0.1 및 10 Rg/mL)로 처리하고, PhGs가 제거된 후 또 다른 2 시간 동안 H2O2와 함께 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 세포를 차가운 PBS로 세척하고, 1500 rpm에서 10분 동안 두 번 원심분리하고, 500 rL의 결합 완충액에 재현탁시켰다. FITC 표지된 아넥신 V (5 rL) 및 프로피듐 요오드화물.
약어
GCLC 글루타메이트-시스테인 리가아제-촉매 서브유닛
GCLM 글루타메이트-시스테인 리가아제-촉매 개질제 서브유닛
H2O2 과산화수소
HO-1 헴 옥시게나제 1
Keap1 켈치 ECH 연관 단백질 1
NQO1 NAD(P)H 퀴논 산화환원효소 1
Nrf2 핵 인자 적혈구 2 관련 인자 2
PhGs 살리드로사이드, 액테오사이드, 이소액테오사이드, 및 에키나코사이드
ROS 반응성 산소 종
ZnPP 아연 프로토포르피린
시스탄체 사막 니콜라 추출물 : 시스탄체의 PHG
참조
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