Chrysin의 신경 보호 가능성: 신경 장애에 대한 기계적 통찰력 및 치료 가능성

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1 국립약학교육원 약리독성학과 및

연구(NIPER)—Guwahati, Changsari, Kamrup 781101, Assam, India

2Lovely Professional University, Phagwara 144411, Punjab, India; ritambanerjee02@gmail.com (RB);navneet.18252@lpu.co.in (NK)3 Sanjay Gandhi Post 의과대학 대학원 핵의학부(SGPGIMS),

Lucknow 226014, Uttar Pradesh, India; pragya.mishra640@gmail.com

4아테네 국립 카포디스트리안 대학교 의과대학 생화학과,

1152 아테네, 그리스; angelthal@med.uoa.gr(EA); cpiperi@med.uoa.gr(CP.)

s 신경약리학 연구 강점, Jeffrey Cheah 의과대학 및 보건과학대학,

Monash University Malaysia, Bandar Sunway 47500, Selangor, Malaysia; yam.paudel@monash.edu 서신: awanish1985@gmail.com; 전화: 플러스 91-972-155-4158 또는 플러스 91-829-976-4600

초록: 생약 생리활성 분자인 Chrysin은 항산화, 항염,신경보호, 그리고 항암. 다양한 증거에서 크리신의 새로운 역할이 강조되고 있습니다.신경학적알츠하이머 및 파킨슨병, 간질, 다발성 경화증, 허혈성 뇌졸중, 외상성 뇌 손상 및 뇌종양을 포함한 장애. 최근의 전임상 연구 결과와 인간 연구의 증거를 바탕으로, 이 검토는 기본 분자 메커니즘에 초점을 맞추고 있습니다.신경보호다양한 크리신의 효과신경학적질병. 또한, 신경치료학 레퍼토리에 chrysin이 포함될 수 있는 잠재적인 문제와 기회가 비판적으로 논의됩니다.

키워드: 크리신; 항산화제;신경보호자치령 대표;신경학적장애; 간질; 신경퇴행성 질환

1. 소개

GBD(Global Burden of Disease) 연구와 세계보건기구(WHO) 자료에 따르면신경학적장애는 과소 평가되었습니다. 전 세계 인구의 지속적인 고령화로 인해 전 세계적으로 부담이 증가하고 있습니다.신경학적장애는 개발 도상국과 선진국의 의료 시스템 유지에 중대한 도전을 제기하고 있습니다. 유병률, 발병률 및 질병 부담과 관련된 제한된 정보를 이용할 수 있습니다.신경학적인도의 장애 [1]. 지난 10년 동안 증가된 발병률신경학적장애는 심각한 사회 경제적 결과와 함께 삶의 질에 부정적인 영향을 미쳤습니다. 부상 관련 및 비전염성의 증가된 기여로 인해신경학적장애에 대한 연구는 적절한 관리 전략의 개발에 중점을 두었습니다. 가장 일반적인신경학적장애에는 뇌졸중, 간질, 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD), 다발성 경화증(MS), 뇌성마비, 뇌종양 및 외상성 뇌 손상(TBI)이 포함되며 전 세계적으로 주요 장애의 원인이 됩니다. [{0}} . 현재 이용 가능한 대부분의 약물 치료 방법은 단순히 증상 완화를 제공합니다. 더욱이, 약물 관련 부작용은 종종 관리를 복잡하게 만들고 이러한 환자의 삶의 질을 더욱 악화시킵니다. 따라서 지난 10년 동안 대부분의 연구 작업은 더 나은 안전 프로필을 가진 적합한 대안을 찾는 데 중점을 두었습니다. 이와 관련하여 다양한 치료 및 안전성 특성을 지닌 식물성 기능성 식품이 연구자들 사이에서 주목을 받고 있습니다. 일반적으로,

알칼로이드, 플라보노이드, 사포닌, 테르펜 등을 포함한 식물의 이차 대사 산물은 치료 가능성을 가지고 있습니다. 플라보노이드는 다양한 식물과 동물에서 추출한 생리활성 분자입니다. 수천 개의 플라보노이드가 광범위한 건강상의 이점을 가지고 있는 것으로 보고되었습니다[3,4,6].

인간의 식단에서 플라보노이드는 식물 유래 폴리페놀 물질의 가장 큰 그룹을 나타냅니다. 평균적으로 식이 플라보노이드 섭취량은 약 50-800mg/일입니다. 이미 다른 곳에서 광범위하게 검토된 바와 같이 플라보노이드는 여러 세포 신호 경로를 통해 항산화, 항염, 항바이러스 및 항발암 특성으로 인해 건강에 유익한 역할을 합니다[7]. 녹차, 코코아, 블루베리와 같은 플라보노이드가 풍부한 식품은 플라보노이드와 여러 분자 표적의 상호작용을 통해 유익한 효과를 발휘합니다. 예를 들어, 적포도주, 초콜릿, 녹차에 격리된 에피갈로카테킨 갈레이트(EGCG)는 A-유도 신경 세포 사멸 및 카스파제 활성을 억제하여 해마에서 뉴런의 생존을 촉진하는 것으로 입증되었습니다[8]. 또한 폴리페놀이 풍부한 블랙베리가 함유된 식단은 나이든 쥐 모델의 운동 및 인지 능력 향상과 관련이 있습니다[9]. 가족 구성원 사이에서 chrysin은 산화 스트레스, 신경 염증 및 세포 사멸을 약화시켜 다양한 신경 보호 효과를 나타내는 유망한 천연 플라보노이드로 나타납니다[3,6,7]. 크리신산으로도 알려진 크리신은 플라본 계열에 속합니다. 주로 꿀, 프로폴리스, 과일 및 채소에서 얻습니다. 주로 식물의 Yerba Santa, Pelargonium crispum, Passiflora incarnate, 습지 두개골 및 Oroxylem indicum에서 얻습니다. 항염, 항종양, 항천식, 항고지혈증, 심장보호,신경 보호,및 재생 보호 [3,8].

건강과 질병에서 플라보노이드의 역할에 대한 여러 검토가 있지만, 여기서는 주로 다음을 다룹니다.신경보호특히 크리신의 효과신경학적축적된 전임상 증거를 바탕으로 장애를 진단하고 효과적인 임상 사용을 위해 극복해야 할 한계와 새로운 치료 가능성에 대해 논의합니다.

시스탄체힌디어로신경보호

2. 크리신의 화학 및 약동학

Chrysin은 C 고리의 두 번째 위치에 페닐 고리(B)가 부착된 두 개의 융합 고리(A 및 C)로 구성됩니다. 또한 고리 A의 5번과 7번 위치에는 수산기가 붙어 있다(그림 1)[3]. 폴리페놀은 특히 에스테르, 배당체 및 중합체 형태로 쉽게 흡수되지 않습니다. 흡수율이 낮고 대사 및 제거율이 높기 때문에 고유 활성이 낮습니다. 폴리페놀은 장내 효소에 의해 가수분해된 후 아글리콘과 다양한 방향족 산으로 분해됩니다. Aglycones는 가장 강력한 배당체로 간주되는 심장 배당체입니다. 자연적으로 발생하는 플라보노이드는 1단계 및 2단계 반응(메틸화, 황산화 및 글루쿠로니드화와의 접합)에 의해 대사되고 체내에서 제거됩니다.

크리신의 약리학적 이점과 생물학적 이용 가능성을 다루기 위해서는 유출 수송체의 역할과 그 대사 산물의 운명을 이해하는 것이 필요합니다. 크라이신 접합체에는 3가지 주요 수송체가 있습니다: (a) 다제 내성 관련 단백질(MRP2), (b) 유방암 내성 단백질(BCRP) 및 (c) ATP 결합 카세트(ABC). ABCC2라고도 알려진 MRP2는 약물 접합체 및 접합 빌리루빈을 포함한 음이온을 전달하는 철수 유출 수송체입니다. 주로 간, 신장, 태반에서 발현된다. 크리신 대사산물은 MRP2를 통해 Caco{4}} 세포로 운반됩니다[10]. 이러한 접합체는 소장으로 유출된 후 설파타제 및 글루쿠로나이드에 의해 크리신으로 가수분해될 수 있습니다. Caco{7}} 세포주를 사용한 연구에 따르면 크라이신은 유리한 막 수송 특성을 가지고 있는 것으로 나타났습니다[10]. 그러나 대변 샘플에 많은 양의 변하지 않은 크리신은 장내 흡수가 좋지 않음을 나타냅니다. BCRP(ABCG2라고도 함)는 2상 대사산물(크리신 접합체)에 대한 ABC 단백질 계열의 중요한 유출 수송체이며 장세포와 간세포의 정점 막에 위치합니다.

음이온 억제제인 ​​MK-571은 Caco{1}} 세포에서 크리신 대사 산물(글루쿠로나이드 및 황산염 접합체)의 제거를 감소시키는 것으로 보고되었으며, 이는 MRP2가 크라이신 글루쿠로나이드 및 황산염 접합체의 유출을 최대 71%까지 억제할 수 있음을 시사합니다. [11]. 경구 경로를 통한 크리신의 치사량은 4350 mg/kg입니다[12].

그림 1. 크리신의 화학 구조와 항염 및 항산화 활성에 대한 중요한 약리 물질.

chrysin의 주요 한계는 주로 높은 신진 대사로 인해 생체 이용률이 낮다는 것입니다. 결합, 생체 변형, 글루쿠로나이드 및 황산염 유도체의 생산을 통해 장, 간 및 여러 표적 세포에서 광범위하게 대사됩니다. Chrysin은 분포량이 매우 낮고 경구 생체이용률은 약 {{0}}.003–0.02%입니다. 크리신 대사산물인 설포네이트와 글루쿠로나이드의 소변과 혈장 수치는 매우 낮지만 담즙은 가장 높은 농도를 함유하고 있습니다[13]. 그러나 현재 이러한 한계를 극복하기 위한 상당한 노력이 이루어지고 있으며 아래에서 논의됩니다.

3. Chrysin의 잠재적인 신경 보호 메커니즘

Chrysin은신경보호항산화, 항염증 및 항세포자살 기능, MAO 억제, GABA 모방 특성을 포함한 다양한 메커니즘을 통한 효과. 그만큼신경보호chrysin의 메커니즘은 그림 2와 3에 나와 있습니다.

3.1. 항산화제로서의 크리신

Chrysin은 디페닐 프로판(C6C3C6) 골격 시스템을 가진 플라보노이드입니다. 구조-활성 관계 연구에서 디페닐 프로판(C6C3C6) 골격과 히드록실(-OH) 치환기의 위치가 크라이신의 항산화 및 항염 활성에 매우 중요하다는 것이 밝혀졌습니다(그림 1). 이러한 하이드록실 그룹을 메톡시 또는 에톡시 그룹으로 추가로 치환하면 chrysin의 항산화 및 항염 활성이 감소하는 반면 C{13}}C(2번과 3번 위치 사이)도 이러한 활성에 중요합니다. chrysin의 중요한 pharmacophores와 이에 상응하는 생물학적 활성이 그림 1에 나와 있습니다[14].

항산화 효과를 매개하는 중요한 전사 인자인 핵 인자 적혈구계{0}}관련 인자 2(Nrf2)는 크라이신에 의해 상향 조절됩니다[15]. 활성화되면 Nrf2는 Keap1에서 분리되고 핵으로 이동하여 항산화제 반응 요소(ARE)에 결합하고 헴 옥시게나제-1(HO{9}}) 및 NAD( P)H 퀴논 산화환원효소 1(NQO{11}})(그림 3). Nrf2의 다운스트림 신호 전달은 항산화 인자(SOD, GSH 및 GST)의 생성을 자극하여 산화 스트레스로 인한 세포 손상을 방지합니다[15].

산화 스트레스의 주요 매개체는 다양한 유형의 활성산소종(ROS)을 포함합니다[16]. 산화 스트레스 동안 ROS 생성과 제거 사이의 미세한 균형이 깨져 세포 내부에 ROS가 축적됩니다[16,17]. 세포 내에서 증가된 ROS 발현은 증가된 지질 과산화, 미토콘드리아 기능 장애 및 세포 사멸의 활성화를 통해 신경 퇴행을 유도합니다[18]. Chrysin은신경보호주로 산화 방지제 수준(ROS 및 지질 과산화)을 줄이고 항산화 방어 인자를 증가시켜 효과를 나타냅니다(그림 3) [19-23].

그림 2. 여러 신경병리학적 상태와 관련된 신호 전달 네트워크에서 크리신의 효과.

Chrysin은 또한 슈퍼옥사이드 디스뮤타제(SOD), 카탈라제(CAT) 및 글루타티온 퍼옥시다제(GPx)를 포함한 다양한 주요 항산화 효소(그림 2)의 발현을 유도하여 세포 내부의 산화 스트레스에 간접적으로 영향을 줄 수 있습니다. . 우리 몸에 존재하는 SOD의 3가지 isoform 중 SOD1과 SOD3는 항산화 방어기전에서 가장 중요한 역할을 한다[27,28]. SOD, CAT 및 GPx는 반응성이 높은 슈퍼옥사이드를 반응성이 덜한 과산화수소(H2O2)로 바꾸는 촉매 작용을 하여 H2O2로부터 물과 이산소 분자를 생성하는 동시에 지질 과산화를 억제함으로써 항산화 기능을 나타냅니다[25,28-30]. 세포질과 세포 소기관에 풍부한 트리펩티드인 글루타티온(GSH)은 이황화 글루타티온(GSSG)으로 산화되고 GSH-GSSG-GSH의 빠른 상호 전환은 세포 산화 환원 균형을 유지합니다[31]. Chrysin은 GSH의 발현을 유도하여 산화 스트레스를 감소시키는 것으로 나타났습니다[32].

그림 3. chrysin에 의한 NRF-2 및 NF-KB 경로 조절 ROS/RNS는 NRF-2 신호의 변경을 중재하고 NF-KB 신호 경로와 상호 연결합니다. NRF-2 신호전달은 항산화 단백질 즉, 헴 옥시게나제-1(HO-1), NAD(P)H 퀴논 산화환원효소 1(NQO-1) 및 글루타메이트의 발현을 활성화합니다. -시스테인 리가제 촉매 소단위(GCLC, 글루타티온 합성을 위한 속도 제한 효소). 헴의 분해는 산화환원에 민감한 NF-KB 활성화를 억제하는 일산화탄소(CO)를 생성합니다. 크리신의 그럴듯한 작용 부위가 예시되어 있습니다.

3.2. 항염증제로서의 크리신

염증은 부상, 감염 또는 외상에 대한 신체의 자연스러운 반응입니다. 유도 시, 궁극적으로 침입한 병원체를 제거하고 혈관 신생과 함께 상처 치유 과정을 시작하는 일련의 반응으로 이어집니다[33]. 신경염증의 첫 번째 핵심 단계는 미세아교세포의 활성화입니다[34]. 미세아교세포의 활성화는 주로 c-Jun N-말단 키나아제(JNK) 및 활성화된 B 세포(NF-KB) 신호 전달 경로의 핵 인자 카파 경쇄 증강 인자의 활성화를 통해 발생합니다[35]. NF-KB 신호전달은 TLR(Toll-like receptors) 및 RAGE(Advanced glycated end products)에 대한 수용체를 통해 병원체 관련 분자 패턴(PAMP)/손상 관련 분자 패턴(DAMP) 분자에 의해 악화될 수 있습니다[36]. NF-KB의 다운스트림 이펙터 경로에는 iNOS, 사이클로옥시게나제{15}}(COX{16}}) 및 다양한 전-염증성 사이토카인이 포함됩니다[37,38]. 증가된 수준의 염증 유발 사이토카인(IL{21}}, TNF- 및 프로스타글란딘)은 혈액뇌장벽(BBB)을 손상시키고 신경 세포에서 세포자멸사를 유도하는 것으로 나타났습니다[39,40]. NLRP와 같은 패턴 인식 수용체(PRR)에 의한 DAMP 및 PAMP의 검출은 단백질 응집체의 형성을 유도하여 최종적으로 인플라모솜의 형성을 유도합니다(그림 2)[41]. 인플라모솜은 IL{29}} , IL{30}} 및 pyroptosis와 같은 전 염증성 사이토카인의 분비를 추가로 유도하여 심각한 염증 세포 반응을 유발합니다[42,43].

chrysin의 항염 작용은 다음과 같은 역할을 하는 것으로 나타났습니다.신경보호에스트로겐 수용체의 조절을 통한 대뇌 허혈 후 [44]. Chrysin은 또한 JNK 및 NF-KB 발현을 조절하여 신경 염증의 진행을 제한하는 것으로 보고되었습니다[35,45-47]. PI3K/AKT/mTOR 및 NLRP3 경로를 통해 NF-KB의 발현을 조절하고 신경염증을 제거하는 것으로 입증되었습니다[45,48-50]. Chrysin은 또한 NLRP3 신호 전달 경로를 약화시켜 인플라모솜 형성의 완화를 통해 신경 염증을 억제할 수 있습니다[48,49]. 반면에 chrysin은 염증 유발성 사이토카인(IL{15}}, TNF- 및 프로스타글란딘)을 직접 완화하고신경보호효과 [46,47,51].

3.3. 항세포자멸제로서의 크라이신

Apoptosis는 두 가지 메커니즘, 즉 외부 및 내부 경로에 의해 매개되는 자연적인 세포 사멸 과정입니다(Elmore, 2007). 외부 경로는 Fas 및 TNF-와 같은 리간드가 각각 사멸 수용체 FasR 및 TNFR에 결합한 후에 시작됩니다(그림 2) [52]. 이것은 세포 내부에서 사멸 신호를 유도하여 caspase-8의 활성화로 이어지고, 이는 caspase-3의 활성화를 추가로 유도합니다. 차례로, caspase-3는 실행 경로로 알려진 일련의 반응을 시작하여 궁극적으로 세포자멸사로 이어집니다[52-55]. 반면에 내인성 경로는 방사선, 독소, 저산소증 및 산화 스트레스를 포함한 다양한 외부 자극이 세포에 작용하는 것으로 시작됩니다. 이들은 미토콘드리아 막 투과성을 증가시키고 세포자멸사를 촉진하는 단백질을 세포질로 방출합니다[56,57]. 이러한 이벤트는 추가로 caspase{12}} 활성화로 이어져 궁극적으로 caspase{13}}를 활성화하여 실행 경로를 활성화합니다[52,58]. Chrysin 처리는 세포자살의 외부, 내부 및 실행 경로를 억제하고 TNF-, caspase{17}}/8 및 산화 스트레스의 발현을 약화시켜 신경변성을 감소시키는 것으로 나타났습니다(그림 2) [47,59-61] .

BCL2 단백질 패밀리는 세포 사멸 과정의 제어 및 조절에 중요한 역할을 합니다. 세포 사멸 동안 항 세포 사멸 단백질 (Bcl-2, Bcl-x, Bcl-XL, Bcl-XS, Bcl-w)의 발현이 감소하고 pro-apoptotic 단백질 (Bcl{{8} }, Bax, Bak, Bid, Bad, Bim, Bik 및 Blk)가 증가합니다[52]. chrysin 투여는 anti-apoptotic protein의 발현 증가와 pro-apoptotic protein의 발현 감소를 동반하는 것으로 관찰되었다[59-63]. 세포 사멸 관련 단백질의 조절 장애 단계에 작용하는 크라이신은 마우스에서 소뇌 과립 뉴런의 뉴런 사멸을 억제하는 것으로 나타났습니다[61].

3.4. MAO 억제제로서의 Chrysin

도파민(DA)은 뇌에 존재하는 가장 중요한 신경 전달 물질 중 하나입니다. 감소된 DA 수준은 PD 환자의 선조체 및 해마 뇌 영역에서 관찰됩니다. 도파민의 생합성은 티로신 수산화효소에 의한 티로신 수산화로 시작되며, 여러 반응을 거쳐 합성되어 도파민성 뉴런의 시냅스 소포 내부에 저장됩니다[64]. Chrysin은 도파민 고갈을 감소시키고 뇌의 도파민성 뉴런의 신경 퇴화를 방지하는 것으로 나타났습니다[61,65]. 또한 chrysin 처리는 해마와 뇌의 전전두엽 피질 영역에서 도파민 수치 회복을 유의하게 유도할 수 있음이 관찰되었습니다[66].

뉴런에서 분비된 도파민은 MAO 및 COMT(DOPAC 및 HVA로) 효소에 의해 대사되고 어느 정도는 알코올/알데히드 탈수소효소에 의해 대사됩니다[64]. Chrysin은 MAO-A 및 MAO-B 활성을 억제하고 [61,67] 뇌에서 도파민 수준을 유지합니다. 또한, 투여는 PD 유발 동물의 뇌에서 도파민, DOPAC 및 HVA 수준의 변화로부터 보호하여 PD에서 크리신의 치료 가능성을 지원합니다.

3.5. GABA 모방 작용을 통한 Chrysin의 신경 보호 역할

GABA는 뇌에서 가장 중요한 억제성 신경전달물질입니다. 전시한다신경보호뇌 손상, 신경 세포 손상, 자가포식(Bcl{0}}/Bax 비율의 상향 조절 및 AKT, GSK{1}} 및 ERK 신호 분자 활성화를 통해) 및 신경 세포 사멸을 억제함으로써 효과를 나타냅니다[69]. 이러한 방식으로 GABA는 다양한 분야에서 치료 가능성을 보여줍니다.신경학적장애 [69,70]. 크라이신을 포함한 대부분의 플라보노이드는 GABA 모방 효과를 발휘합니다[71]. Chrysin은 GABAA 수용체를 조절하여 불안과 우울증과 같은 행동을 없애는 것으로 나타났습니다[72-74]. 따라서 행동할 수 있다.신경보호GABAergic innervation의 조절을 통해.

4. 다양한 신경 장애에서 크리신의 역할

그만큼신경보호크리신의 잠재력은 여러 분야에서 널리 연구되었습니다.신경학적장애. 다양한 분야에서 크리신의 역할을 지원하는 포괄적인 연구 목록신경학적장애는 표 1에 나와 있습니다.

표 1. 실험적 증거가 뒷받침신경보호다양한 크리신의 역할신경학적장애.

4.1. AD의 크리신

알츠하이머병은 치매를 특징으로 하는 가장 흔한 진행성 신경퇴행성 장애 중 하나이며, 아밀로이드-베타(A)의 올리고머화 및 타우 단백질의 과인산화는 중요한 병리학적 특징으로 간주됩니다. 이러한 비정상적인 단백질 응집체는 다양한 세포 반응(신경염증, 미토콘드리아 기능 장애, 후성 유전적 변화, BBB 변화)을 시작하고 결국 신경 세포 사멸을 초래합니다[108].

연구에 따르면 크리신은 알츠하이머병 모델에서 유익한 효과를 나타낼 수 있습니다. Chrysin-loaded magnetic PEGylated silica nanospheres로 동물을 치료하면 A-유도된 기억 장애를 약화시켰는데, 아마도 해마 지질 과산화 수준의 감소와 항산화 분자(GSH, GPX, 카탈라아제, SOD, GSH)의 상승을 통해 신경 보호를 가능하게 했기 때문일 수 있습니다. 22,83,109]. 다른 연구에서는 CN-SLN과 마찬가지로 유리 크리신이 IL-1, IL{8} }, 그리고 뇌의 TNF-[82]. MTZ 유발 갑상선 기능 저하증 및 관련 치매에서 chrysin 치료는 감소된 글루타메이트 수준과 Na + /K + -ATPase 활성을 뒤집음으로써 기억 상실을 역전시키는 것으로 입증되었습니다 [110].

4.2. PD의 크리신

PD는 두 번째로 흔한 신경퇴행성 질환으로 운동성(운동완, 강직, 떨림)과 비운동성 증상(통증, 방광 및 장 장애, 우울증)을 특징으로 합니다. 만성 질환은 종종 비틀거리는 걸음걸이, 부적절한 균형 및 인지 장애로 환자를 무력화시킵니다[5,81].

Chrysin은 PD의 다양한 실험 모델에서 유익한 효과를 나타내는 것으로 나타났습니다. 1-메틸{1}}페닐{2}}, 2, 3, 6-테트라하이드로피리딘(MPTP) 유도 PD의 실험 모델에서 크리신 처리는 도파민성 뉴런의 손실을 감소시켰으며, 아마도 AKT/GSK3 경로의 조절을 통해 세포자멸사를 완화하고 BCL2 계열 단백질의 불균형을 복원함으로써 [61]. Chrysin 치료는 또한 NRF2/HO의 활성화를 통해 산화 스트레스를 완화함으로써 흑색질 신경 세포에서 6-하이드록시도파민(6-OHDA) 유도 도파민 신경 손실을 감소시켰습니다.{14 }} 경로 및 신경 염증 [65,78]. Chrysin은 선조체 도파민성 신경세포 손실을 회복시키고 선조체에서 도파민 회전율을 개선하여[77], 운동 기능에 대한 크라이신의 보호 효과를 뒷받침합니다[76].

4.3. 간질의 크리신

간질은 치명적이다신경학적비정상적인 신경 활동에 기인할 수 있는 유발되지 않은 재발성 발작을 특징으로 하는 장애. 간질의 병리 기전은 아직 완전히 이해되지 않았습니다. 그러나 뇌의 흥분성 및 억제성 신경전달의 불균형은 아마도 발작의 발생 및 전파에 기여할 수 있습니다. 또한, 뇌에서 이온 채널의 발현의 변화가 그럴듯한 근본적인 원인으로 간주됩니다[111-113].

Passiflora incarnata L.의 히드로에탄올 추출물, 수성 형태(PIAE) 및 Passiflora incarnata의 히드로에탄올 추출물(PIHE)은 활성 성분으로 크리신을 함유합니다. 이들의 투여는 중증도 및 부동 기간과 함께 펜틸렌테트라졸(PTZ) 유발 발작 발병 시간을 감소시키는 것으로 나타났습니다[86,87]. Pyrus pashia 과일의 에탄올 추출물(chrysin을 유효성분으로 함유) 투여는 항산화 효과와 함께 PTZ 유발 경련에서 항경련 효과를 나타냈다[85].

뭐야시스탄체~을 위한파킨슨병

4.4. MS의 크리신

MS는 염증성 탈수초화를 특징으로 하는 비교적 흔한 중추신경계 질환이다. 수초는 뇌와 척수의 뉴런 축삭을 보호하는 데 필수적이며 다발성 경화증은 자가면역 질환으로 간주됩니다. MS 병인과 치료 개입 연구를 모방하는 데 사용되는 동물 모델은 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE) 모델입니다. MS 동물 질병 모델에서 크리신의 투여는 임상 점수를 향상시키는 것으로 나타났습니다. 또한, 히스톤 데아세틸라제 억제제(HDACi)는 다발성 경화증을 포함한 신경염증성 질환에서 잠재적인 효과적인 약제로 제안되었습니다.신경보호및 면역 억제 효과. Chrysin은 HDAC 발현을 차단하고 EAE 모델에서 신경 염증을 감소시킬 수 있습니다[114]. 또한 체중 감소를 유발하여 동물의 세포 독성을 낮추는데, 이는 chrysin에 의한 HDAC 억제가 설치류 EAE 모델에서 유용할 수 있음을 시사합니다[93].

Chrysin은 또한 인간 DC(수지상 세포)에 중요한 영향을 미칠 수 있습니다. 시험관 내에서 말초혈액단핵구(PBMC)의 단핵구를 추가로 제거하고 염증성 사이토카인 생성을 억제할 수 있으며 지질다당류(LPS)에 의해 자극된 PBMC의 대사 활성을 억제할 수 있습니다. Chrysin은 DC에서 표현형 및 기능적 변화를 유도하는 것으로 추가로 나타났습니다[94]. 종합적으로, 이러한 발견은 크라이신 처리된 m-DC가 HLA-DR 공동자극 분자를 감소시키고 T 세포 증식을 유도할 가능성이 있을 수 있음을 시사합니다. 따라서 항원 제시에 대한 크리신의 억제 효과가 EAE 및 MS의 발병기전에 중요한 역할을 할 수 있다고 제안되었습니다[109]. 또한 chrysin은 NF-KB/MAPK 신호 전달의 억제를 통해 혈관 세포 부착 분자{5}} 발현을 억제하는 것으로 보고되었으며, 이는 또한 MS 발병기전과도 관련이 있습니다[46].

4.5. 외상성 및 허혈성 뇌 손상의 Chrysin

TBI는 일반적인 병인 중 하나로 간주됩니다.신경학적장애. TBI에는 각성 감소, 주의력, 기억 상실, 시각 장애, 근육 약화 등 다양한 임상적 특징이 있습니다. chrysin 치료는 TBI로 인한 안구 운동 기능 장애 및 기억 장애를 감소시키는 것으로 나타났습니다. Bcl-2 계열과 Bax 단백질의 하향 조절 [62,89]. 다른 연구에서 chrysin은 TBI 관련 불안 및 우울증과 유사한 행동의 완화를 지원했습니다. 또한, chrysin(10 및 20 mg/kg) 치료는 허혈성 뇌졸중 후 뇌 부종을 감소시키는 것으로 입증되었습니다[89]. Chrysin은 pro-inflammatory cytokine(TNF- 및 IL{12}})의 발현을 완화하고 pro-apoptotic(Bax)을 감소시키고 anti-apoptotic(Bcl2) 단백질 발현을 증가시켜 허혈 후 손상을 더욱 감소시켰습니다. 노력하는신경보호효과[45,89].

4.6. 신경교종에 있는 크리신

신경교종은 뇌와 척수 모두에서 발생하는 신경교 세포의 비정상적인 증식으로 인해 발생하는 가장 흔한 뇌종양입니다. 성상교세포, 희돌기교세포 및 미세아교세포를 포함한 신경교 세포는 신경 기능을 지원합니다. CAPE 및 chrysin과 같은 프로폴리스에서 발견되는 화합물은 신경교종 발달 및 진행의 ​​핵심 신호 축인 NF-KB 신호 전달 경로를 억제할 수 있는 것으로 나타났습니다[115]. 또한, 프로폴리스의 에탄올 추출물이 TMZ 복합체와 상호작용하여 교모세포종의 진행을 억제할 수 있음이 관찰되었습니다[115].

Chrysin 치료는 P21(waf1/cip1) 단백질을 증가시키고 P{4}}MAPK를 활성화하여 G1기의 신경교종 세포 주기를 정지시킵니다[100]. 솔잎 추출물과 결합된 Chrysin은 신경교종 형성에서 핵심적인 역할을 하는 O-6-Methylguanine-DNA Methyltransferase(MGMT) 억제 및 AKT 신호 전달을 조절할 수 있습니다[99]. Chrysin은 GBM8901 세포에서 다른 화합물(PWE, pinocembrin, tiliroside)에 비해 더 큰 항교모세포종 활성을 나타냈습니다. 이는 GBM8901 세포에서 시간 의존적 방식으로 25~100uM 범위에서 감소된 성장과 관련이 있습니다[99]. 그러나 다른 화합물과 달리 chrysin은 다른 신경교 세포주(detroit551, NIH3T3, EOC13.31 및 쥐 혼합 신경교 세포)에 손상을 일으키지 않았으며, 이는 정상 세포에 영향을 미치지 않으면서 특정 항교모세포종 특성을 잠재적으로 나타낼 수 있음을 시사합니다. 99]. caspase-3와 poly(ADP-Ribose) polymerase(PARP)의 절단은 chrysin 처리 시 추가로 검출되었으며 고농도에서 증식을 감소시키고 세포자멸사를 유도하는 것으로 나타났습니다[98].

4.7. Chrysin의 가능한 한계 및 완화 전략

전임상 증거는 다음을 지원합니다신경보호크리신의 역할; 그러나 화합물의 낮은 생체 이용률로 인해 임상 연구는 제한적입니다[116,117]. 낮은 생체이용률(1% 미만)은 주로 열악한 수용해도와 광범위한 전전신 및 1차 통과 대사에 기인합니다[118,119]. 투여된 크리신의 대부분은 흡수되지 않고 대변으로 배설되어 생체이용률이 낮다는 증거를 제공합니다[118,120-122]. 따라서 크리신의 생체이용률을 개선하기 위한 다양한 접근이 우선되어야 합니다. 화학적으로 chrysin의 기본 골격은 더 나은 생체이용률과 대사 안정성을 얻기 위해 변경될 수 있습니다.신경보호메커니즘. 뇌 생체 이용률 향상을 위한 공식 기반 접근 방식은 신경 보호 메커니즘을 유지하면서 적합합니다.

최근 몇 년 동안, 낮은 생체이용률 문제를 극복하여 크리신의 효능을 개선하기 위한 여러 제형의 개발에 초점을 맞추었습니다. Nanoformulation 접근법은 뇌 생체 이용률을 향상시켰습니다. Chrysin-loaded sodium oleate 기반 나노에멀젼은 1차 통과 chrysin의 glucuronide 접합을 억제하고 최대 혈장 농도를 4-배 증가시키는 것으로 나타났습니다[119]. Chrysin-loaded PLGA-PEG 나노입자 제형은 T47D 및 MCF7 세포주에서 chrysin의 세포 흡수를 향상시켰습니다[123]. 또한 chrysin의 공결정은 cytosine 및 thiamine hydrochloride와 함께 개발되어 용해도 및 용해도를 3-4-배 향상시켰으며, 따라서 chrysin 흡수가 생체 내 및 시험관 내 연구에서 향상되는 것으로 확인되었습니다[124]. Chrysin-loaded solid lipid nanoparticles의 개발은 경구 생체이용률 향상 및 유사신경보호낮은 복용량에서 효과[125]. 최근에 크리신이 로딩된 비오틴 결합 나노구조 지질 운반체(NLC)의 개발로 크라이신의 최고 혈장 농도가 5-{4}}배 향상되었습니다[126]. 전반적으로, 나노제형 접근법은 신경 보호 효과를 유지하면서 생체 이용률과 대사 안정성을 개선했습니다. 또한, 크리신의 생체이용률 개선을 위한 이 접근법의 적합성은 아직 임상 설정에서 확립되지 않았습니다.

시스탄체 식물

4.8. 결론 및 미래 전망

새로운 전임상 증거는 플라보노이드가 관리와 관련된 미래의 약물 개발을 위한 유망한 중추를 제시한다고 제안했습니다.신경학적질병. Chrysin은 효과적인 플라보노이드로 부상했으며 광범위한 연구 관심을 받았습니다. 그만큼신경보호chrysin의 효과는 항산화, 항염, 항세포자멸사 및 MAO 억제 가능성을 통해 입증되었습니다. 다양한 분야에서 크리신의 그럴듯한 역할을 강조하는 여러 전임상 연구에도 불구하고신경학적장애, 임상 증거는 주로 낮은 생체 이용률과 대사 안정성으로 인해 현재 부족합니다. 크리신의 합성 유사체 및 나노제제의 개발은 크리신과 관련된 약동학적 문제를 극복하기 위한 유망한 전략일 수 있습니다. 특정 뇌 표적 나노제형의 추가 개발과 크리신의 비강 내 전달은 뇌 생체 이용률을 개선하고, 초회 통과 효과를 우회하고, 미래 임상 조사를 위한 기반을 구축하는 데 추가적인 이점을 가질 수 있습니다.

저자 기여: 개념화, AM 및 EA; 방법론, RB, PSM, AM; 공식 분석, AM, NK; 조사, RB, AM; 자원, RB, PSM; 데이터 큐레이션, AM, RB; 쓰기 - 원본 초안 준비, AM, RB, PSM; 쓰기 - 검토 및 편집, CP, YNP, EA; 시각화, AM; 감독, AM, EA, CP 모든 저자는 원고의 출판된 버전을 읽고 동의했습니다.

자금 지원: 이 작업은 외부 자금 지원을 받지 않았습니다.

기관 검토 위원회 성명서: 해당 사항 없음.

사전 동의서: 해당 사항 없음.

데이터 가용성 진술: 이 연구에서 새로운 데이터가 생성되거나 분석되지 않았습니다. 데이터 공유는 이 문서에 적용되지 않습니다.

감사의 말: 저자(AM)는 Govt. 화학비료부, 약품과를 인정하고 싶습니다. 인도의 국립약학교육연구소(NIPER)와 구와하티의 국립약학교육연구소(NIPER)가 필요한 인프라와 시설을 제공합니다. 이미지는 "Created with BioRender.com"이었습니다.

이해 충돌: 저자는 이 작업과 관련된 이해 충돌이 없다고 선언합니다.