신경 정신 장애 치료에서 리튬 유도 뇌 가소성과 신경 보호에 대한 번역 증거

연락처: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 이메일:audrey.hu@wecistanche.com

Stefano Puglisi-Allegra1 ✉, Stefano Ruggieri1 및 Francesco Fornai

증가하는 증거는 신경 정신 의학에서 리튬(Lit) 효능을 나타내며, 별개의 신경 집단 내에서 발생하는 중복 메커니즘을 나타냅니다. 실제로 어떤 회로가 작동하는지에 따라 동일한 경로가 정신과 및/또는 신경계 영역에 속할 수 있습니다. 치료에 관한 개요가 제공됩니다.신경보호Li가 기분 안정 효과를 생성하는 일반적인 분자 메커니즘과 별개의 뇌 회로의 가소성과 겹치는 정도를 강조하기 위해 다양한 신경 정신병 장애에서 Lit의 효과. 조명된 기분 안정화 효과는 조증 또는 경조증의 주기적인 경과에 이어 우울 에피소드가 특징인 전형적인 양극성 장애(BD)에서 분명하지만 그 효능은 반대 패턴에서 더 약합니다. 우리는 여기에서 정신 분열증을 포함한 BD 및 기타 정신 장애에서 공유되는 특징인 감작 과정을 통해 정신 자극제 유발 정신병 발달의 기초가 될 수 있는 신경 적응에 초점을 맞춥니다. Li의 다양한 기능은 탁월한 약리학을 증명하기 위해 여기에서 강조되며, 이는 작용 메커니즘을 설명하는 데 도움이 될 수 있습니다. 이것들은 다중 약물 전략에 대한 가이드 역할을 할 수 있습니다. 우리는 특정 BD 하위 유형에서 과민증의 발병이 Li의 치료 효능을 예측할 수 있다고 제안합니다. 이 모델은 BD에서 어떤 분자 메커니즘이 Lit의 치료 효능과 관련이 있는지 추론하는 데 도움이 될 수 있습니다.

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소개

리튬(Li plus)은 I형 및 II형 양극성 장애(BD) 모두에서 재발을 치료하고 예방하기 위한 "황금 표준" 약리학적 제제로 남아 있습니다. 주요우울증 시 자살행동을 예방하는 데에도 효과적입니다. 강력한 효능에도 불구하고 지난 몇 년 동안 Li plus는 독성과 안전한 치료 용량을 엄격하게 유지하기 위한 혈청 농도 모니터링의 필요성으로 인해 점점 더 적게 투여되었습니다[1-5]. 그러나 낮지만 효과적인 치료용 Li+용량을 투여하는 대체 방법이 개발되었습니다[6]. 정신 장애의 증상을 치료하고 예방하는 효능 외에도 Li plus는신경보호행동 및 운동 관련 회로에 관여하는 광범위한 신경 세포 집단에 미치는 영향.

사실, 증가하는 증거가 논쟁 중이며, Li + 효능이 다음에서 나타납니다.신경퇴행성별개의 뉴런 집단 내에서 발생하는 일반적인 세포 내 메커니즘을 가리키는 장애. 이것은 알츠하이머병(AD), 근위축성 측삭 경화증/전두측두엽 치매(ALS/FTD), 파킨슨병(PD)의 경우입니다[4, 7].

이러한 메커니즘에 대한 지식은 다양한 정신과 및 신경계 장애의 병인 및 신경 병리학에 대한 정보를 제공할 수 있습니다. Li plus의 분자적 작용 메커니즘은 세포 표면 수용체 또는 신경 전달 물질의 조절, 2차 전령 시스템, 효소 캐스케이드 및 전사 인자와 같은 고전적인 약리학적 표적을 포함합니다[1, 8].

여기에 치료 c/에 관한 개요가 제공됩니다.신경보호Li plus가 기분 안정 효과를 생성하는 일반적인 분자 메커니즘과 이것이 어느 정도 중첩되는지 강조하기 위해 다양한 신경 정신 질환에서 Li plus의 효과신경보호다양한 뇌 회로에서 실제로 어떤 회로가 발생하는지에 따라 유사한 세포 변경이 정신과 및/또는 신경 영역에 속할 수 있습니다.

LI plus의 분자 메커니즘에 대한 일반 개요

Li plus의 일부 효과는 기질 인산화와 관련된 특정 촉매 단백질 도메인 내에서 마그네슘 이온(Mg2 plus)과의 물리화학적 가역적 경쟁과 관련이 있습니다. 증거는 Li plus의 결합 부위에서 Mg2 plus를 대체함으로써 Mg2 plus 의존성 효소를 억제함으로써 효소 안정성과 활성을 감소시키는 능력을 보여줍니다[9]. 따라서 Li plus의 약리작용은 대부분 Li plus /Mg2 plus 비율의 역수에 의존한다[10]. 이러한 작용 메커니즘은 Li plus[11]의 다면적 약리학 및 다중 표적에 추가됩니다.

기질 효소 부위에서 Li plus와 Mg2 plus 사이의 결합 경쟁은 신경 정신병 및 신경 정신 질환 모두와 관련된 생화학적 효과와 관련된 세포 내 경로 내의 여러 효소의 활성을 조절합니다.신경퇴행성장애. 여기에는 이노시톨 모노포스파타제(IMPase), Akt/-arrestin-2 및 글리코겐 합성 효소 키나제-3(GSK-3)가 포함됩니다. 있다

그림 1 특정 셀 타겟에 대한 리튬의 미세 분자 메커니즘의 세부 그림. 리튬은 G-결합 신경전달물질 수용체(GPCR)의 자극에 따라 활성화되는 PI 주기를 억제합니다. PLC는 포스파티딜이노시톨 4,{3}}비스포스페이트(PIP2)의 2차 메신저의 디아실글리세롤(DAG) 및 이노시톨 트리포스페이트(IP3)의 가수분해를 매개하며, 이는 차례로 단백질 키나제 C(PKC) 및 IP3를 포함한 다운스트림 신호 전달 경로를 활성화합니다. 수용체(IP3R)/ER 스트레스/펼쳐진 단백질 반응(UPR). 구체적으로 리튬은 (a) 이노시톨(I)의 재흡수와 IMPase 및 IPPase(b)의 재흡수를 억제하여 전반적인 IP3의 고갈을 초래합니다(c). 이러한 방식으로 리튬은 IP3R 관련 ER 스트레스, ER로부터의 대량 Ca2 방출, 비정상적인 UPR, 잘못 접힌/펼쳐진 단백질 및 손상된 미토콘드리아의 축적에 결합된 자가포식 손상 및 세포자멸사를 방지합니다(d). 비정상적인 UPR은 예를 들어 TRAF/JNK 및 XBP1의 상향 조절로 구성되며, 이는 자가포식을 손상시키면서 세포자멸사 사건을 촉진합니다. 동시에, PKC 및 GSK3(e)의 억제를 통해 리튬은 이러한 경로의 다운스트림에서 유발되는 잠재적으로 해로운 영향을 억제합니다. 여기에는 (f) 손상된 미토콘드리아에서 누출된 활성 산소종(ROS)의 축적으로 인한 산화 스트레스 및 항산화 효과 외에도 핵인자 적혈구 2(NFE2) 관련 인자 2(NRF2)의 하향 조절이 포함됩니다. 미토파지 및 미토콘드리아 생성; (g) 신경영양성 전사 장애,신경보호및 BDNF, VEFG, Bcl{0}} 및 NRF2와 같은 항산화 유전자(이는 GSK3 억제 및 GPCR의 다운스트림에 위치한 CREB 전사 인자의 활성화 둘 다를 통해 리튬에 의해 대신 복원됨); (h) 활성화된 B 세포(NF-k) 경로의 STAT/인터페론-감마(INF)/핵인자 카파-경쇄 인핸서의 활성화를 기본으로 하는 염증유발 사이토카인의 생산; 및 (i) 세포골격 변경 및 자가포식 손상에 결합된 과인산화된 타우의 축적.

two closely related forms of GSK-3 are termed alpha (GSK-3α) and beta (GSK-3β), which are equivalently inhibited by Li+ [12]. Li+ inhibits GSK-3 by competing with Mg2+ for an essential binding site [13]. In addition to Mg2+ competition, Li+ inhibits GSK-3β activity by increasing its phosphorylation [14]. Li+ also decreases GSK-3β levels by inhibiting its transcription [15]. It is worth noting that, of all the kinases, GSK-3 influences the largest number of substrates [16]. Thus, Li+ has been estimated to act at several hundreds of GSK3-dependent substrates through the modulation of a number of GSK-3-dependent pathways. Since Li+ affects other Mg2+-dependent proteins, the occurrence of >3000개의 인간 단백질이 Li plus에 의해 영향을 받을 수 있는 것으로 추정되었습니다[17]. 각각이 기능적 관련성을 가진 과다한 분자에 작용할 수 있는 이러한 능력은 Li plus를 강력한 약리학적 제제이자 임상 및 전임상 연구에서 귀중한 도구로 만듭니다.

지난 수십 년 동안 Li plus가 비경쟁적 및 비경쟁적 억제제로 작용하여 다수의 포스파타제를 억제한다는 증거가 제공되었습니다. Li plus 유도 phosphatase 억제의 기전은 아직 완전히 밝혀지지 않았지만[18, 19], 최근 IMPase와 IPPase의 비경쟁적 억제가 제안되었다[19, 20]. IMPase 및 IPPase의 억제는 이노시톨 삼인산(IP3) 수준을 현저하게 감소시키며, 이는 차례로 자가포식(autophagy)과 같은 신경정신병 및 퇴행성 장애와 관련된 것으로 알려진 많은 세포내 경로를 조절합니다[1].

도파민(DA), 노르에피네프린 및 세로토닌을 포함한 많은 신경 전달 물질은 G 단백질 결합 수용체를 통해 작용합니다. 따라서, 이노시톨 회로에 대한 Li 플러스의 효과는 모노아민 자극에 따른 수용체 활성 변화로 해석될 수 있으며, 이는 차례로 신경전달물질 효능을 약화시켜 시냅스 안정화를 유도할 수 있습니다[10].

놀랍게도, Li plus는 또한 뇌 유래 신경 영양 인자(BDNF) 및 혈관 내피 세포를 포함한 유전자 발현을 자극합니다.

성장 인자(VEGF). 우울증 중 낮은 수준의 BDNF와 양극성 장애 환자의 조증 단계[21]는 Li + 치료에 의해 역전되는 것으로 보고되었습니다. 이와 관련하여 Li plus와 BDNF 혈장 수준은 상호 관련되어 있습니다[22]. Li plus는 또한 염증 과정을 조절하여 염증 반응을 무디게 합니다. 구체적으로, 신경교세포에서 지질다당류에 의한 염증을 감소시키고[23] 인터루킨{6}} 베타와 종양 괴사 인자-알파의 생성을 감소시킵니다. 염증을 조절하는 Li plus의 능력은 염증 과정이 두 가지 모두에서 중요한 역할을 하기 때문에 약리학적 효과와 관련이 있습니다.신경변성및 기분 장애[24, 25].

Li plus는 시냅스 또는 세포체 내에서 소포체(ER) 스트레스, 흥분독성 및 자가포식 기능 장애와 같은 UPR(Unfolded protein response) 관련 이벤트를 표적으로 합니다. 이는 서로 다른 뇌 영역에서 중첩 메커니즘을 통해 행동 및 운동 활동에 영향을 미치는 신경 가소성을 유발할 것으로 예상됩니다(그림 1).

UPR 활성화는 손상된 미토콘드리아, 핵막 및 ER을 포함한 단백질 응집체 및 세포 소기관의 분해를 통해 ER 스트레스에 대응하는 자가포식을 유도합니다[26, 27]. 또한, Li plus는 autophagy 실패를 구제합니다. 이는 종종 다음에서 보고됩니다.신경퇴행성PD, AD, 타우병증, ALS 및 헌팅턴병을 포함한 장애 [7, 12, 25, 28-42]. 유사하게, autophagy는 종종 여러 정신 장애에서 조절 장애로 보고됩니다.

Autophagy는 계통 발생학적으로 보존된 진핵 세포 제거 시스템으로 세포 항상성에서 중요한 역할을 합니다[36]. 이는 거대 자가포식(macro-autophagy), 미세 자가포식(micro-autophagy) 및 샤페론 매개 자가포식(chaperone-mediated autophagy)으로 구분되며 모두 리소좀 의존적 기질 분해를 촉진합니다[37]. Autophagy는 다수의 캐스케이드에 의해 유도될 수 있으며, 그 중 포유동물 표적 라파마이신 복합체1(mTORC1)에 의해 제어되는 캐스케이드가 관련 역할을 합니다. mTOR 복합체는 포스포이노시티드-3 키나제/포스파타제 및 텐신 동족체/Akt 경로의 다운스트림 기질을 나타냅니다.

5' AMP 활성화 단백질 키나제의 활성화 및 GSK3- [8, 41]의 억제는 자가포식 개시를 제어하는 ​​다른 잘 알려진 경로입니다.

산화/잘못 접힌 단백질과 손상된 세포 소기관을 분해하는 것 외에도 autophagy는 신경관 및 시냅스 발달에서 신경 전달 물질 방출 및 시냅스 가소성, 신경 염증 및 면역에 이르기까지 주요 세포 기능을 조절합니다 [4, 43].

Li plus는 mTOR 활성화를 통해 autophagy를 감소시키는 GSK{0}}를 억제하지만 Li plus가 IMPase를 강력하게 억제하기 때문에 Li plus의 일반적인 효과는 mTOR-독립적인 autophagy 활성화로 구성됩니다[7, 44]. 이에 따라, 이노시톨 고갈은 기분 안정화 효과가 있는 반면[1, 42], 타우병증에서는 Li plus가 GSK-3[45]를 억제하여 강력한 자가포식 독립성을 생성함으로써 이중 보호 역할을 할 수 있습니다.신경보호효과 및 autophagy 활성화를 통한 타우 축적 방지 ([46], 그림 1).

자가포식 활성화는 손상된 미토콘드리아(미토파지)를 제거할 것으로 예상되며, 미토콘드리아 생성의 수반되는 증가로 인해 미토콘드리아 회전율이 빨라져 미토콘드리아 기능이 향상됩니다. Li 플러스 유도 미토콘드리아와 미토파지는 내피 세포[47]와 특히 다양한 뉴런 유형[27, 34]에서 모두 발생합니다.

이러한 효과는 명백히 결정적인 역할을 합니다.신경변성, 양극성 장애 환자에서 미토콘드리아 기능 장애가 보고되기 때문에 기분 장애에도 적용됩니다[48, 49].

따라서 기분 장애에 대한 강력한 치료 효과를 고려하더라도 autophagy는 항조증 및 항우울 작용에서 중심 단계를 차지할 가능성이 있습니다. 이것은 다른 치료 적응증과 함께 라벨이 부착된 다수의 자가포식 유도 약물이 기분 안정 효과를 갖는다는 것을 고려할 때 놀라운 일이 아닙니다(즉, valproate, rapamycin, [46]). 유사하게, 다양한 향정신성 약물의 기분 장애에 대한 특정 효과는 부분적으로 자가포식 유도 효과와 관련될 수 있습니다[50-52].

리튬 인신경 퇴행성및 정신과

cistanche tubolosa의 이점: 뉴런 보호

장애

신경퇴행성장애: AD 및 PD 및 ALS/FTD

증가하는 증거는 다음을 가리킨다.신경보호리 플러스의 효과 . 장기간 Li+를 투여받은 BD 환자는 알츠하이머병을 포함한 치매 발병 위험이 더 낮습니다[53, 54]. 메타 분석 연구[55]에 따르면 Li + 치료는 위약과 비교하여 인지 저하를 유의하게 감소시키며, 따라서 Li +가 인지 촉진에 도움이 될 수 있음을 나타냅니다.

경도인지 장애(MCI) 및 AD가 있는 피험자의 수행.

Li plus는 알츠하이머병의 발병 및 진행과 관련된 생화학적 캐스케이드 내에서 여러 단계에서 작용할 수 있습니다(그림 1). 예를 들어, GSK{1}} 억제는 MCI 및 AD에 의해 영향을 받는 환자에서 발생하는 병리학적 증가된 효소 활성을 상쇄할 수 있습니다[56]. GSK-3는 전임상 수준에서 Li + 투여에 의해 억제되는 아밀로이드 생성 및 타우 인산화에 관여합니다[57]. 다시 말하지만, Li + 유도된 자가포식은 질병 경과 동안 mTOR 활성의 점진적인 증가로 인해 알츠하이머병 환자에서 예상되는 자가포식 억제를 상쇄할 수 있습니다[35, 58]. 또한, Li plus는 신경 영양 인자, 특히 가용성이 증가된 BDNF 및 VEGF의 합성 및 방출을 촉진하여 신경 독성 손상으로부터 뉴런을 보호하고 해마 신경 발생을 자극하며 시냅스 가소성을 증가시킵니다[2]. 실제로, BDNF 다형성은 전임상 알츠하이머병에서 A 관련 인지 저하를 완화시키는 것으로 보고되었으며[59], BDNF는 뇌에서 A를 감소시킵니다[60]. 그러나 반감기가 짧고 혈뇌장벽을 통과할 수 없어 BDNF의 치료 가능성이 손상됩니다[61].

이러한 제한은 A-유도 독성으로부터 1차 뉴런을 보호하고 시냅스 생성을 촉진할 수 있는 BDNF 모방 화합물과 같은 소분자에 의해 극복됩니다[62]. 게다가, Li plus는 BDNF 합성을 증가시키는 분자 경로를 효과적으로 활성화할 수 있습니다. 63].

ALS는 신체의 수의근을 제어하는 ​​운동 뉴런에 선택적으로 영향을 미치는 신경 장애 그룹에 속하는 운동 뉴런 질환입니다. ALS는 질병의 가족력이 있는지 여부에 따라 가족성 또는 산발성으로 분류할 수 있습니다. 가족적 정의에 대한 합의는 없지만 많은 유전자가 질병을 일으키는 것으로 간주됩니다.

Li plus에 의한 운동 증상 개선은 지난 20년 동안 보고되었습니다. 따라서 임상 시험에서 Li와 ​​15개월 치료는 안전하고 질병 진행 및 사망의 느린 속도와 유의하게 관련이 있는 것으로 나타났습니다[28]. 질병 발병 지연 및 수명 연장을 수반하는 상당한 신경 보호가 G93A 쥐 모델에서 나타났습니다[28]. 여러 ALS 유전 쥐 모델이 개발되었다는 점을 지적해야 합니다[64]. 전임상 연구에서 엄청난 유용성이 있지만, 이 모델은 병리학을 부분적으로 대표하며 이러한 모델에서 리튬의 효능은 더 조사할 가치가 있습니다[65].

{{0}}.4 ~ 0.8mM 범위의 혈장 수준으로 이어지는 Li plus의 일일 투여량은 소규모 ALS 환자 그룹에서 질병 진행을 지연시킵니다[28]. 이것은 Li 플러스가 생존 시간을 두 배로 늘리는 UNC13A 변이체를 보유하는 ALS 환자에 대한 계층화된 연구에서 추가로 검증되었지만[29], 이질적인 ALS 집단에서 Li 플러스의 이러한 보호 효과는 논쟁의 여지가 있습니다. 따라서 Li 플러스가 GSK- 3 및 IP3 전환 또는 신경교 세포 활성화 억제에 대한 억제 작용을 포함하는 자가포식과 같은 ALS 개선에 기여할 가능성이 있는 여러 표적에 Li 플러스가 어떻게 영향을 미치는지 명확합니다. 척수에서 [4].

Li plus는 ER 스트레스 및 변경된 UPR에 대응하기 위해 자가포식을 유도하고 ALS/FTD 및 BD 모두에서 발생하는 자가포식 실패를 구제합니다[7, 28, 34, 35, 49, 66-72]. 주목할만한 것은 UPR 마커(p-eIF2a, GRP78, GRP94, XBP1 및 CHOP)가 양극성 환자에서 Li + 반응성을 예측하는 것으로 나타났습니다[70].

BD, 우울증, 불안과 같은 Li+반응성 정신질환은 종종 ALS/FTD보다 먼저 나타날 수 있으며, 정기적인 Li+ 치료를 받는 정신질환 환자는 ALS와 치매의 유병률이 감소합니다[73].

이 증거는 다시 한 번신경퇴행성질병과 정동 장애는 Li plus가 치료로 작용하는 일반적인 신경 메커니즘을 공유할 수 있으며, 이러한 메커니즘이 병인학에서 중요하다는 것을 강력하게 시사합니다.

PD에서 Li 플러스 효능은 제대로 연구되지 않았으며 결과는 실험 모델에서 제안한 바와 같이 유망한 신경 보호를 확인하기 위해 상당한 임상 시험을 할 가치가 있음을 나타냅니다.

파킨 돌연변이 형질전환 마우스에서 낮은 용량의 Li 플러스는 운동 장애뿐만 아니라 도파민성 선조체 변성, 파킨 유발 선조체 성상교세포증 및 소교세포 활성화를 예방합니다. 이러한 결과는 PD에 대한 잠재적인 치료법으로서 Li plus를 추가로 검증합니다[74]. 언뜻 보기에 이것은 이상하게 들릴 수 있는데, 이는 DA[75]에 의해 생성된 감작을 방해함으로써 Li 플러스가 L-DOPA 증상 효과의 중요한 부분을 나타내는 장기 L-DOPA 반응의 효능을 약화시킬 것으로 예상되기 때문입니다. 따라서 PD와 Li 플러스의 무증상 간섭은 자가포식 의존 진행 중인 퇴행 단계에 작용하는 Li 플러스에 의해 생성되는 질병 수정 효과를 숨길 수 있습니다[7, 69].

자가포식의 주요 기질인 알파-시누클레인은 흑질 이외의 뉴런 집단 [77]뿐만 아니라 흑질의 보존된 도파민성 뉴런 [76]에서 대부분 발견되는 루이 소체에 축적됩니다.

더욱이, 특히 DA 뉴런 내에서 Atg7의 유전적 제거는 알파-시누클레인으로 염색된 루이 소체의 형성을 포함하여 PD 병리를 완전히 재현합니다. DA 관련 장애[78] 및 PD에 대한 잠재적 치료법으로서 Li plus에서 자가포식의 핵심 역할을 가리키는 증거가 제공되었습니다[4].

정신 장애: BD, 주요 우울 장애(MDD) 및 정신 분열증

Li plus는 단극성 및 양극성 환자 모두에서 자살 위험을 줄이는 데 효과가 있는 것으로 일관되게 보고되었습니다[83], 아마도 GABA[67]에 작용하여 자가포식을 통해 공격성과 충동[84-86]을 조절하는 것 같습니다[87] .

Li plus는 지난 수십 년 동안의 문헌에 기록된 바와 같이 정신분열증에 효과적이지 않습니다(검토는 [{0}}] 참조). Li plus가 일부 부작용을 완화하기 위해 특정 항정신병 약물과 함께 투여되기는 하지만 이것이 Li plus가 정신분열증 치료에 효과가 있음을 의미하지는 않습니다[88, 89]. 정신분열병과 BD가 일부 기능적 및 증상적 특징을 공유하기 때문에 이것은 예기치 않게 들릴 수 있습니다. 실제로, 이러한 치료법의 불일치는 1899년에 "치매 praecox"(정신분열증이라고도 함)를 "조울증", "조울증 광기" 및 현재 BD로 명명된 조울증 장애와 구별한 Emil Kraepelin이 원래 지적한 것을 확인시켜줍니다. . 이러한 구분은 현재 일부 상충되는 가설에도 불구하고 유지됩니다[90].

우리는 그러한 nosographic 문제를 다루고 싶지 않습니다. 우리는 오히려 이러한 장애에서 Li 플러스의 불일치 효과가 BD와 비교하여 정신 분열증에서 작동하는 독특한 분자 메커니즘에 의존할 수 있다는 점을 강조하고 싶습니다.

정신분열병과 BD가 일부 행동 변화와 신경전달물질 변화(예: DA 및 글루타메이트)를 공유하기 때문에 이것은 중요한 포인트입니다. 또한, 이들 장애 사이의 유전적 상관관계 및 공통 유전자가 밝혀졌다[91-93].

이러한 유사성은 이러한 장애가 분자 메커니즘에서 일부 겹치는 단계를 가지고 있음을 시사합니다. 그러나 Li plus가 정신분열증에 효과가 좋지 않거나 효과적이지 않다는 단순한 사실은 정신분열증과 비교하여 BD에 Li plus 의존성 또는 Li plus 독립 분자 경로가 각각 존재하는지 조사할 것을 촉구합니다[94, 95].

그렇다면 왜 Li plus가 BD에 효과적이고 정신분열증에 효과가 있다면 좋지 않은가? 우리는 정신 분열증의 진행 과정과 대조적으로 BD의 순환 특성을 지적함으로써 그러한 차이점에 대해 논의할 것입니다.

감작 현상에 연루된 분자 경로는 정신분열병, BD 및 남용된 정신 자극제의 정신병적 효과에서 중요하다는 점에 주목하는 것이 중요합니다. 사실, BD의 순환 특성은 정신분열병에서 발생하는 진행 과정과 대조적으로 그러한 장애에서 발생하는 감작의 특정 패턴에서 핵심일 수 있습니다.

Li plus는 정신분열병과 BD가 공유하는 몇 가지 일반적인 메커니즘에 작용하여 정신 자극제에 의한 감작을 억제하거나 지연시키는 데 효과적입니다.

두 질환 모두 감작 메커니즘을 공유하지만, BD만이 Li plus에 민감하며, 이에 대한 설명이 남아 있습니다.

우리는 민감화 과정이 두 장애 모두에 존재한다고 제안하지만, 이는 유사한 약리학적 조작의 서로 다른 결과를 설명합니다.

민감화는 스트레스, 외상 또는 정신 자극제와 같은 주어진 자극에 대한 반복적인 간헐적 노출이 후속 노출에 대한 행동 반응을 향상시키는 과정입니다[97-99].

BD 환자에서 행동 감작의 존재는 행동 기능 장애의 재발과 진행을 설명하기 위해 제안되었습니다[97, 100].

정신 자극제의 효과는 정신 장애에서 발생하고 정신 분열증과 BD가 공유하는 감작 과정에서 작동하는 분자 메커니즘을 연구하는 것과 관련이 있습니다. 사실, 정신 자극제가 만성적으로 남용되면 정신병 또는 조증 증상이 발생할 수 있으며, 이는 이러한 장애에서 작동하는 분자 메커니즘 사이의 무분별한 중첩에 대한 증거를 추가로 제공합니다.

따라서, 우리는 여기에서 정신분열증과 BD 간에 특징이 공유되거나 공유되지 않는 감작 과정을 강조하기 위해 약물 남용 및 정신병 발달의 기저에 있는 신경 적응에 대한 정신 자극제의 효과에 초점을 맞춥니다.

Li plus, 도파민 관련 감작 및 세포 제거 시스템

암페타민(AMPH) 반복 투여는 행동 감작을 유도하여 적합한 조증 유사 전임상 모델을 나타냅니다[101-103]. 정신 자극성 심리적 스트레스에 대한 민감화의 번역 타당성은 특히 도파민 전달에 대한 신경 효과의 중첩에 의해 뒷받침됩니다. 이것은 또한 AMPH가 건강한 지원자와 BD 피험자 모두에서 조증 증상을 유발하는 이유를 설명할 수 있습니다[107].

전임상 모델에서 만성 코카인은 행동 감작을 생성하고 전전두엽 피질, 편도체 및 등쪽 선조체에서 카테닌 수준을 감소시킵니다. 따라서 이러한 영역의 GSK{1}} 활동 수준이 증가합니다[108]. 리 플러스 치료는 카테닌 수치를 구하고 코카인에 의한 감작을 차단합니다[108]. 이러한 결과는 Li +-유도된 GSK-3 억제 및 α-카테닌 수준의 다음 증가와 일치합니다. 그러나 대조 결과는 코카인 감작의 발현과 유사한 측좌핵 내 카테닌 수준 증가를 보여주며, 두 현상 모두 Li + 투여에 의해 구제되어 [109, 110], Li + 효과가 모순적으로 나타나는 시나리오를 제시합니다.

이러한 차이와 신경망의 역할을 설명하기 위해 신경전달물질의 개입 가능성이 주장되어 왔으며, 여기서 뇌 영역 간의 상호 영향은 서로 다르게 영향을 미칠 수 있습니다[109].

메스암페타민(METH) 및 기타 정신 자극제는 일반적으로 정신분열증과 유사한 양성 증상을 보이는 정신병을 유발합니다. 이러한 효과로 인해 METH 사용/남용은 일반적으로 정신분열증의 실험 모델로 간주됩니다. 높은 시냅스 전 DA 합성 및 방출은 정신분열병에 특유한 것입니다[111-113]. 마찬가지로, METH의 정신 자극 효과는 변연부 및 등쪽 선조체 영역 내에서 증가된 DA 합성 및 대량 DA 방출, 뿐만 아니라 주로 D1 아형(D1R)인 시냅스 후 DA 수용체(DAR)의 비정상적인 자극에 의존합니다[114, 115]. 한편, 정신분열병 환자는 AMPH에 과민하고 과민반응을 보인다[98, 111]. METH는 DISC1, NRG1/ErbB4 및 CRMP2와 같은 정신분열병에 대한 다수의 감수성 유전자를 조절하지 못하는데, 이들은 시냅스 전 DA 방출 또는 시냅스 후 D1R 관련 캐스케이드의 조절에 관여하는 것으로 알려져 있습니다. 주목할만한 것은 모두 mTOR 신호 전달에 수렴하므로 D1R의 비정상적인 자극은 autophagy 기계를 억제하는 mTOR를 상당히 활성화한다는 것입니다 [116]. 이것은 변경된 mTOR와 손상된 자가포식 경로가

정신 자극제 유발 신경 가소성 및 정신 분열증. METH는 유비퀴틴-프로테아좀 시스템(UPS) 활동을 손상시키고,

이는 DA[117-122]에 크게 의존합니다. 프로테아솜

그림 2 리튬, 암페타민 관련 감작 및 세포 제거 시스템. 리튬은 도파민 GPCR의 다운스트림에서 트리거되는 IMPase 및 IPPase, PKC 및 GSK3을 억제합니다. 이로 인해 D1 DA 수용체의 하류에 위치한 mTOR 과활성화 및/또는 비정상적인 양의 포스포-타우에 의해 손상된 생산 및 포스포-타우/잘못 접힌 단백질 및 세포 제거 시스템의 구조가 감소합니다. 동시에 리튬은 GSK{8}}활성화 단백질 -ARR 및 PP2A를 GPCR/AKT와 함께 형성하는 복합체에서 분해하는 동시에 세포 제거 시스템에 의한 분해를 목표로 합니다. 이러한 방식으로 리튬은 정신 자극제 섭취/투여 후 발생하는 도파민 불균형을 조정하고 GPCR 및 관련 다운스트림 신호 전달 경로의 비정상적인 활성화는 DA 시냅스 전 방출 및 수용체 및 시냅스 후 DAR을 조절합니다. DAD2 수용체 아형(D2R)의 활성화는 -arrestin 2( -arr2), AKT 및 단백질 포스파타제-2A(PP2A)로 구성된 신호 전달 복합체를 통해 DA 의존적 METH 유도 행동 변화의 발현에 기여합니다. Li plus는 GSK{22}}의 직접적인 억제제이며 Akt 활성화와 관련된 간접적인 메커니즘을 통해 세포에서 GSK{23}} 활성도 억제합니다. -arr{25}}매개 Akt/GSK{26}} 신호 전달을 방해하는 Li plus의 능력은 향상된 DA 전송의 행동 효과를 억제하는 데 기여합니다(그림 2, [123-127]).

D2R은 GSK-3를 활성화하고 METH에 의해 유도된 DA 의존적 행동 변화를 촉진하는 -arr2, Akt 및 PP2A로 구성된 신호 복합체를 활성화합니다. Li plus는 GSK{11}}의 억제를 통해 DA 관련 행동 감작을 길항합니다(그림 2, [123-127]). -arr2, AKT 및 PP2A를 포함하여 GSK3를 활성화하는 복합체의 모든 구성 요소는 UPS 기질이며, METH 및 DA와 유사하게 이 기질의 억제는 GSK{19}}를 활성화하는 반면, 이러한 증거를 바탕으로 우리는 다음과 같이 제안합니다. BD의 하위 유형에서 감작의 발생은 동일한 BD 표현형에서 Li plus의 치료 결과와 관련이 있을 수 있습니다. 이것은 어떤 분자 메커니즘이 BD에서 리튬의 치료 효과와 관련이 있는지 추론할 수 있게 해줍니다.

Li plus는 2형 장애(BD2)를 특징짓는 경조증 단계와 비교하여 BD1에서 매우 효과적입니다. BD1과 BD2 사이의 이러한 구분의 유용성은 만장일치로 공유되지는 않지만[132], 이는 조증과 비교하여 BD 우울증에 대한 무딘 Li 플러스 효능과 함께 Li 플러스의 작용을 이해하는 데 중요한 요소를 나타냅니다.

BD1에서 Li와 ​​치료 효능에 대한 증거는 그 작용이 장애의 독특한 특징, 즉 순환성과 밀접하게 연결되어 있음을 분명히 나타냅니다. 사실, 행동 표현형으로 표현되는 바와 같이 조증이 점진적으로 상승하는 단계("조증 상승") 동안 Li plus는 "조증을 유발하는 신경 사건에 대해 일종의 더 높은 "친화성"[133]을 갖는다고 추론하는 것이 타당합니다. 증가."

이 유사성에 연루된 요인은 많은 분자 기계가 최고점까지 "불타오르게" 되는 시스템의 "동적" 상태에서 찾아야 합니다. 사실, 증후군은 조증 단계의 완전한 표현을 향해 점진적으로 "진화"합니다(그림 3). 이 "동적" 상태의 분자적 요인은 리튬이 BD1의 이 단계에서 가장 효과적인 메커니즘을 밝히는 중요한 후보입니다.

위에서 보고된 바와 같이 감작은 BD에서 중요한 역할을 하는 DA 전달과 연결된 분자 경로에 의해 주도됩니다[134]. "조증 상승" 단계에서 뇌 DA는 극적이며 행동, 신경 및 약리학적 증거([134], 검토용)에 의해 명확하게 표시된 바와 같이 과민성을 생성합니다.

중요하게, 감작은 장애에 따라 다르게 진행됩니다. 따라서 행동 변화에서도 분명히 알 수 있듯이 BD1에서 조증의 피크는 몇 주 동안 시간 순서로 도달합니다. 정신 자극제에 의한 감작은 유사한(더 짧은) 시간적 창에 속합니다. 정신분열증에서는 내인성 감작[135]이라고도 하는 이 과정이 더 오랜 기간에 걸쳐 진행됩니다.

시스탄체 펠리파에스

각 질병에서 진행하는 동안 두 단계를 구별할 수 있습니다. 하나는 "피크"까지 신경 활동의 변화로 이어지는 반면, 다른 하나는 피크가 끝나면 수정된 활동의 정상 상태를 안정화합니다. 사실, BD에서 조증 단계는 후속 단계(안락감 또는 우울)로 이어지는 조정으로 회복됩니다. 분자 메커니즘은 이 세 가지 질병 상태에서 대부분 중첩됩니다. 그러나 그것들은 다른 시간 경과에 따라 발생하기 때문에 다양하고 특정한 분자 경로에 관여할 가능성이 높습니다. 이러한 다른 진행은 투여된 시간 창에 따라 Li plus의 우발적 효능을 설명할 수 있습니다.

부수적으로, 조증 단계가 끝나면 "조증 상승"과 관련된 일부 분자 경로도 우울증 단계와 관련되어 [126], 아마도 역 메커니즘을 통해 감작 조정의 균형을 맞출 수 있다는 점을 간단히 고려해 보겠습니다. 이것은 필요한 조정을 초과하여 조증의 "반대"인 결과를 생성할 수 있습니다. 이러한 경로에 대한 Li plus의 작용은 우울한 기분을 상쇄한다고 가정할 수 있습니다. 그럼에도 불구하고, Li 플러스가 결합하는 생물학적 기질은 확률적 Li 플러스 결합이 짧은 시간 간격에 적절할 만큼 충분히 풍부하지 않다. 이것은 Li plus가 약리 활성을 완전히 표현하는 것을 허용하지 않습니다. 이 견해는 반복 투여 후 AMPH 중단이 우울 유사 행동을 유도한다는 것을 보여주는 전임상 증거에 의해 뒷받침됩니다[99, 136]. 그러나 Li plus는 DA 전달에 의해 조절되는 동기 부여 시스템의 기본 신경 메커니즘의 균형을 유지하여 둔한 우울한 기분을 유지할 수 있습니다[106, 134, 137].

이 진행은 BD의 존경받는 학자인 Athanasios Koukopoulos의 문장을 떠올리게 합니다. 이것은 Li plus 행동의 결정적인 효과, 즉 조증 단계가 끝나면(수정된) "안정화"로 이어지는 기능적 균형을 유지하는 능력을 고려하게 합니다.

치료 효과(환자의 상당한 비율이 있음에도 불구하고)는 정신 자극제 과민증의 많은 경우에 BD1과 관련이 있다는 것을 고려하는 것이 중요합니다. BD2.

이러한 장애 간의 과민성의 주요 차이점은 변경된 생화학, 약물 민감도 및 불안한 행동의 시간 경과 및 강도(심각도)에 근거합니다. 시간 경과에서 가장 분명한 차이는 BD1과

조울증 표현형의 증상 강도에서 가장 관련 있는 차이는 BD1과 BD2 또는 "혼합" 상태[140] 사이에 있습니다.

중요하게도, 급성 AMPH 공격 후 DA 전달의 상당한 증가가 건강한 대조군과 비교하여 정신분열증 환자에서 관찰되었습니다. 이러한 효과는 이전에 신경이완제에 노출된 적이 없고 질병이 발병한 환자 또는 질병 악화 에피소드를 경험했지만 관해기에는 그렇지 않은 환자에게서 분명했습니다[111]. 이 증거는 정신분열병 환자에서 증상이 시작될 때, 재발 단계에서, 그리고 아마도 전구기 동안에도 DA 과잉행동이 존재한다는 것을 나타냅니다.

이것은 BD1에서 현저한 Li 플러스 효능이 다른 장애에 비해 훨씬 과도하게 활성화되는 대규모 DA 활성화, 후속 민감화 및 분자 메커니즘 때문임을 시사합니다. DA 과부하에 의해 활성화된 분자 기질은 Li에 더하여 효과적인 규제 조치와 효과적인 치료를 초래할 특권적인 "후킹"을 제공할 수 있습니다.

토론, 제한 및 결론

현재 원고에서 우리는 다양한 신경 정신 질환에서 일반적인 작용 메커니즘을 강조하기 위해 Li plus의 치료 효과에 초점을 맞췄습니다. 이러한 메커니즘은 관련된 장애의 병인을 이해하고 가능한 치료 개발을 가리키는 데 도움이 되는 귀중한 정보를 제공합니다. Li plus는 신경 가소성 및 신경 보호와 관련된 뇌의 여러 생화학적 경로를 조절합니다.

리 플러스신경보호작용은 ER 스트레스, 미토콘드리아 기능, Ca2 플러스 독성, UPR 및 자가포식과 관련된 여러 세포내 경로의 조절에 의존합니다. autophagy 기계에 대한 효과는 Li plus의 보호 효과를 설명하는 핵심 분자 메커니즘으로 남아 있습니다.신경퇴행성이는 Li plus가 유사한 분자 기계를 활용하여 다른 도메인에 속하는 여러 장애의 진행 과정을 수정하는 방법을 나타냅니다.

이러한 분자 기계는 다음을 가질 수 있습니다.신경보호및 AD 및 기타 퇴행성 치매에 대한 신경영양 작용. 실제로, Li plus에 의해 억제되는 GSK{0}} 활성의 상향 조절,

AD에서 발생합니다.

잘못 접힌 단백질의 autophagy 종속 처리의 실패는 세포 내에 축적되는 이러한 기질의 제거를 방해합니다. 따라서 일반적인 발병 기전은신경퇴행성장애는 mTOR 활성화로 인한 자가포식 억제와 관련이 있습니다. 일반적인 메커니즘은 Li와 다음의 보호 효과에 관여합니다.신경퇴행성ALS/FTD 질환은 임상 및 전임상 연구에서 지난 20년 동안 Li plus 치료로 운동 기능이 크게 개선된 것으로 나타났습니다.

자가포식을 조절하는 Li plus 속성은 신경정신병적 장애 치료를 위한 잠재적인 치료 전략을 제공하고 자가포식을 연결하는 교차로를 강조합니다.신경퇴행성장애 및 기분 안정화(항조증 활동). 놀랍게도, 조증의 진행에서 분자적 사건은 신경전달과 관련된 신경가소성 기전과 관련이 있습니다.신경변성.

감작은 주요 정동 장애의 발병 기전에 중요한 신경가소성 과정이며, 이러한 장애 간의 감작 과정에서 약간의 차이라도 일부가 BD1의 경우인 Li plus에 민감한 이유를 식별하는 데 도움이 될 수 있습니다. 정신 자극제에 의한 감작은 DA 전달과 관련된 분자 경로에 의해 주도되며 정신 병리학에 관련된 여러 메커니즘을 나타냅니다.신경퇴행성장애.

일반적으로 인정되는 Li plus는 다양한 분자 경로에 영향을 미친다는 점에서 다기능 능력을 가지고 있습니다. BD1의 조증 단계의 경우 Li plus가 작용하는 많은 경로와 다양한 메커니즘이 활성을 촉진하는 다기능 복합체를 구성할 수 있습니다(그림 1).

"조증 상승" 동안 세포 내 수준의 감작은 Li plus에 결합하는 동일한 수의 기질과 일치하는 많은 분자 경로를 모집합니다.

cistanche 건강상의 이점: 항파킨슨병

감작 과정은 DA 수송체의 관여를 포함하여 시냅스 전 및/또는 시냅스 후 수준에서 다양한 DAR 아형(주로 D1, D2 및 D3)의 조절 장애를 통해 발전합니다. 중추와 선조체 경로가 현저하게 영향을 받지만 통합 시스템에서 피질하 영역을 조절하는 피질 구조가 근본적인 역할을 한다는 점을 염두에 두어야 합니다. 따라서 감작으로 인해 내측 전전두엽 피질의 모노아민성 시스템은 피질하 영역 내에서 일어나는 것과 평행하지 않은 수용체 또는 대사 적응을 겪습니다[105, 106, 132, 141-143]. 따라서 네트워크 내 변경과 관련된 분자 경로는 Li 플러스 효능에 대한 추가 기질을 제공할 가능성이 있습니다.

주목할만한 점은 분자 및/또는 시스템 수준에서 Li plus의 명백한 모순된 작용이 다른 시스템 또는 하위 시스템에서 동시 활동을 목격할 수 있다는 점입니다[14, 144].

조증에서 Li plus의 독특한 치료 효능은 또한 이온이 신경 전달, 신경 가소성 및 신경 보호를 조절하는 다양한 분자 경로 및 요인에 작용하는 능력에 근거할 수 있습니다. "조증 상승"의 기능적 변경은 Li plus가 정상 상태(항상성)에서 멀어지는 움직임을 상쇄하기 위해 참여하는 분자적 사건을 유발한다고 가정할 수 있습니다. 주목할만한 점은 Li plus가 건강한 피험자의 뇌 뉴런이 아니라 BD 환자의 뇌 뉴런에서 "유인"되는 것으로 나타났으며[133], 기능 장애 신경 분자 기질에 대한 이온의 "친화성"을 보여줍니다. 이 유사성은 또한 치료 효능의 개인차에 분명히 연루된 유전적 요인에 의해 조절될 수 있습니다. 급속 순환 장애에서 짧은 시간에 두 상태의 증상은 BD1의 진행을 특징짓는 주기성을 배제합니다. 이러한 장애에서 Li+의 낮은 효능은 주기의 부족과 더 긴 시간 경과 및 더 강렬한 생화학적 변화 때문이라고 가정하고 싶은 유혹이 있습니다. 이는 BD1에서 발생하는 것과 극명하게 대조되며, 효과적인 치료 작용을 위해 상당한 기질이 Li plus에 걸리는 것을 방지할 것으로 예상됩니다. Li plus의 다양한 기능은 탁월한 약리학을 입증하여 작용 메커니즘을 설명하는 데 도움이 될 수 있습니다. 리 플러스 조치는 다중 약물 전략과 보다 효과적인 치료 접근법의 개선된 개발을 향한 가이드 역할을 할 수 있습니다.

우리의 견해에는 한계가 없습니다. 우리는 다음에서 그들의 역할을 강조하는 여러 장애에 공통적인 분자 메커니즘을 고려했습니다.신경변성및 신경 보호, 두 가지 모두에서 신경 조절 및 조절 장애에 대한 관련 메커니즘으로서 자가포식 기계를 다룬다.신경퇴행성및 정신 장애. 잠재적인 한계는 이러한 모든 메커니즘이신경변성, 다른 뇌 영역 내의 다른 신경 집단에서. 실제로, 예리한 뇌 조직 변화는 신경퇴행성 장애와 정신분열병 및 BD에서 발생합니다[146].

cistanche tubolosa의 이점: 신경 보호

이전 텍스트에서 본질적으로 분석된 또 다른 한계는 신경망과 뉴런 및 신경교 사이의 다양한 상호 작용을 포함하여 다양한 세포 집단에 대한 광범위한 분석이 부족하다는 것입니다. 연결이 유리하거나 약화될 수 있는 복잡한 네트워크의 일부가 됨신경퇴행성프로세스 [131] 이러한 다양한 분석의 부족은 여기에 제공된 시나리오에서 중심 단계를 차지하는 민감화 프로세스를 언급할 때 중요할 수 있습니다. 사실, 의도적으로 그리고 아마도 편향된 방식으로, 우리는 DA 전송 조절 장애에 초점을 맞추었고, 이는 시냅스 전인지 시냅스 후인지에 따라 변경이 다른 효과를 생성할 수 있는 다양한 유형의 DAR을 강조하게 했습니다. 더욱이, 도파민성 뉴런은 서로 다른 신경전달물질 및 신경조절제와 함께 상호 DA 피질-피질하 네트워크의 다수의 뉴런으로부터 연결을 수신하며, 이는 차례로 신경퇴행성 과정을 조절할 수 있습니다. 이는 여기에서 설명하는 프로세스를 이해하는 방법을 보여주는 예일 뿐입니다. 관련 번역 결과에 도달하려면 인간과 전임상 모델에서 더 넓은 시스템 관점이 필요합니다.

실제로, 이미징 및 분자 분석 방법은 분자 및 신경 행동 바이오마커의 발견을 용이하게 할 수 있습니다. 이러한 관점에서 Li plus는 병원성 메커니즘을 이해하고 효과적인 치료법을 개발하는 데 탁월한 도구임을 입증했습니다.

너무 많이 "보수적"으로 보일 위험이 있지만, 우리는 리 플러스가 치료제이자 신경과학 연구의 비범한 도구로서의 독창성을 재확인합니다. 이것은 동시에 신경 전달과 신경 보호를 촉진하는 능력에 근거합니다. 이러한 특성은 또한 정신과 및 신경계 장애가 증상 치료 및 질병 수정 이벤트와 관련하여 동등하게 완화될 수 있는 일반적인 기능 장애 분자 메커니즘을 공유한다는 것을 보여줍니다.