자가항체의 중화는 코로나바이러스 감염 후 모세혈관 손상 및 피로 증상을 개선합니다{0}}
Jun 13, 2022
코로나바이러스 질병 2019(COVID{1}})의 임상 특징은 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스-2(SARS-CoV-2)에 의해 발생합니다. 급성 감염 관리는 상당한 의료 문제이며 장기 코로나 증후군(LCS)의 발병은 환자와 의사에게 매우 어려운 일입니다. 그것은 손상된 모세 혈관 미세 순환과 같은 다양한 특성과 관련이 있습니다.만성 피로 증후군(CFS),염증성 사이토카인및 G-단백질 결합 수용체(GPCR-AAbs)를 표적으로 하는 기능적 자가항체. 여기에서 우리는 이러한 AAbs를 중화시키는 GPCR-AAbs에 높은 친화성을 가진 DNA 압타머 약물인 BC 007(Berlin Cures, Berlin, Germany)로 LCS를 성공적으로 치유한 사례 보고를 제시합니다. 녹내장의 기록이 있는 환자, 경증의 코로나바이러스-19에서 회복되었지만 여전히CFS, 미각 상실, 황반 및 유두주위 영역의 모세혈관 미세순환 장애. 그는 다양한 표적 GPCR-AAbs에 대해 긍정적인 테스트를 받았습니다. 단일 BC 007 처리 후 48시간 이내에 GPCR-AAb는 기능적으로 비활성화되었고 4주의 관찰 기간 동안 비활성화 상태를 유지했습니다. 이 관찰에는 지속적인 개선이 수반되었습니다.피로 증상환자, 미각, 망막 모세혈관 미세순환. 따라서 GPCR-AAb를 제거하면개선하다의 특성CFS, 모세혈관 장애, 미각 상실 및CFS.
소개
중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)는 전 세계 의료 문제와 함께 대유행을 일으켰습니다. 급성 감염 중 그리고 2019 코로나바이러스(COVID{4}}) 및 장기 코로나 증후군(LCS) 이후에도 증상은 각 임상의에게 도전과제입니다. LCS의 임상적 특징조차도 광범위한 증상을 요약합니다. 분자 기전의 다양성이 LCS의 다양한 임상 특성(예: 폐 제한, 심내막염, 권태감, 미각 상실 및 인지 장애)의 기초라고 가정할 수 있습니다. 이러한 임상적 실체 중 하나는 자가면역 기전에 의해 유도될 수 있으며, 감염 중 및 그 이후에 관련되는 것으로 제안되었습니다(1). COVID{0}} 질병에 걸린 모든 환자가 이후에 LCS를 앓는 것은 아니므로 면역 체계의 과자극에 대한 기초로 유전적 감수성이 있을 수 있습니다(2). 비만 세포의 활성화, 전염증성 사이토카인의 방출, 호중구 세포외 트랩(NETosis)의 형성, 자가항체(AAb)의 생성은 이 복잡한 면역 및 자가면역 상호작용에서 발생할 수 있습니다.3–8). 특히, G-단백질 결합 수용체(GPCR-AAbs)를 표적으로 하는 AAb는 혈액 미세순환과 명백한 관련이 있는 급성 코로나바이러스-19에서 회복된 환자의 혈청에서 관찰되었습니다(8). 비침습적 광간섭 단층촬영 혈관조영술(OCT A)에 의한 최근 연구에 따르면 코로나바이러스{0}}가 발생한 지 몇 달이 지나도 안구 모세혈관 미세순환이 손상되는 것으로 나타났습니다(9, 36). 우리는 모세혈관 손상이 ß2-아드레날린 수용체(ß2-AR)를 표적으로 하는 작용성 GPCR-AAb에 의해 부분적으로 유도될 수 있다고 제안합니다. 이 연관성은 녹내장 환자에 대한 임상 연구에서 이미 확립되었습니다(37), 이제 COVID-19 이후 모세혈관 미세순환 장애가 있는 환자의 잠재적인 치료 표적으로 GPCR-AAb를 식별하는 기초 역할을 합니다. 여기에서 우리는 높은 수준의 GPCR-AAbs, 망막 모세혈관 미세순환 장애 및 LCS의 해당 임상 증상을 가진 환자의 증례 보고서를 제시합니다. 환자는 GPCR-AAb, 즉 BC 007에 대해 높은 친화도를 갖는 DNA 압타머 약물에 의해 GPCR-AAb 중화 전후에 모니터링되었습니다.
결과 사례 보고
59-17년의 녹내장 병력이 있는 한 살짜리 남성이 코로나바이러스-19에 두 번 감염되었습니다. 입원의 필요성과 관련하여 두 COVID{4}} 감염 동안 심각한 증상은 관찰되지 않았습니다. 첫 번째 COVID{5}} 감염은 2020년 4월 4일에 발생했습니다. 이후 환자는 아무런 증상도 기록하지 않았다. 수면무호흡증으로 인한 수술적 회복(2020년 9월) 후 미각 상실이 발생하여 다음 달에 개선되었지만 정상에 도달하지 못했습니다. 환자는 2021년 1월부터 미각 악화와 진행성 피로 증후군으로 연초에 2차 코로나바이러스{10}} 감염을 앓았던 것으로 추정됩니다. 두 달 후 신경학적 증상(브레인 포그)이 발생했습니다. , 집중력 부족, 불균형). 2021년 5월에는 Canadian Criteria 11점, Chalder Fatigue Scale 27점, Bell Score 70점으로 환자의 일상생활 활동을 제한하는 것으로 관찰되었다. 또한 이완기혈압력이 증가했습니다(그림 1). Erlangen-Nürnberg 대학교 안과의 Erlanger Glaucoma Registry(EGR, ISSN 2191-5008, CS{1}}; NTC00494923)에 참여하여 ß2-AAb를 표적으로 하는 AAb의 혈청 양성 이미 12년 전부터 존재하는 것으로 알려져 있다. 첫 번째 COVID-19 감염 후 환자의 기존 AAb 패턴이 지속되었고 추가 AAb는 안지오텐신-1 수용체(AT{9}}AAb)를 표적으로 했으며, 1-아드레날린 수용체( {{0}}AAb), MAS 수용체(MAS-AAb) 및 무스카린성2-수용체(M2-AAb)는 심근세포 생물검정에서 모니터링되었습니다. 최적 교정 시력(BCVA)은 0.8(소수점, 오른쪽 눈, RE) 및 0.6(소수점, 왼쪽 눈, LE)인 것으로 나타났습니다. 안압(IOP)은 국소 항녹내장성 안약(Taflfluprost 15µg/ml; 한 번
하루). 또한, Nd:YAG 홍채 절개술, 섬유주 절제술 및 백내장 수술이 이미 LE에서 수행되었습니다. 시신경은 녹내장성 변화를 나타냄 [RE: I, LE: II, Jonas(10, 11)]. 평균 결함은 각각 5.6dB(RE) 및 7.0dB(LE)인 것으로 나타났습니다. 광간섭 단층촬영-혈관조영술(OCT-A)(Spectralis II OCT-A, Heidelberg Engineering, Heidelberg, Germany)은 표준 데이터(그림 2A-D). SARS-CoV-2에 대한 예방접종은 BC 007 치료 이전에 수행되지 않았습니다. ß2-AAb, AT{4}}AAb의 혈청양성을 고려하면, 1-AAb, MAS-AAb 및 M2-AAb와 손상된 망막 미세혈관과의 잠재적 연관성, 우리는 환자와 함께 압타머 BC로 치유를 시도하기로 결정했습니다. 007(독일 베를린, 베를린 큐어스 게엠베하). 목표는 (1) GPCR-AAb에 대한 AAbs를 제거하고 (2) OCT-A로 측정한 손상된 모세혈관 미세순환을 개선하는 것이었습니다. 또한 만성피로증후군(CFS)을 개선하고자 했습니다. BC 007(NaCl 중 1350mg, 75분 동안, 앙와위 자세)을 주입한 후 및 주입하는 동안 심각한 부작용이 관찰되지 않았습니다. ß2-AAb, AT-1-AAb, 1-AAb, MAS AAb 및 M{1}}AAb 평가(그림 3). 망막 모세혈관 미세순환은 망막 혈관 밀도가 전신 미세순환에 대한 상관관계로 작용하기 때문에 OCT-A에 의해 측정되었습니다.그림 2A-D). 만성 피로 증상은 세 가지 표준화된 점수(캐나다 기준, 캘더 피로 척도 및 벨 점수;그림 4). BC 007 주입 후 2시간 이내에 ß2-AAb, AT-1-AAb의 활성, 1-AAb, MAS AAb 및 M{1}}AAb가 감소하고 황반 및 유두주위 혈관 밀도가 증가했습니다. BC 007 주입 하루 후 GPCR-AAb는 경계선에 있는 것으로 관찰되었으며 2일 후에는 심근세포 생물검정에서 모든 AAb에 대해 기능적 활성이 관찰되지 않았습니다(12). 환자는 ß2-AAb, AT{1}}AAb, 1-AAb, MAS-AAb 및 M{2}}AAb 최대 BC 007 주입 후 4주(그림 3). BC 007 주입 직후 관찰된 망막 미세순환의 개선은 1일과 2일에 지속적으로 증가하였고, 4주간의 관찰 기간 동안 사전 비교에서 지속적으로 증가된 수준을 유지하였다(그림 2A-D).
그림 2 |안구 매개변수 측정(모세혈관 미세순환,A–D; 안압,E): 광간섭 단층촬영-혈관조영술(OCT-A)에 의해 스캔된 황반 및 유두주위 영역의 모세혈관 미세순환: 황반의 3개 층(표면 혈관 신경총, SVP,A; 중간 모세혈관 신경총, ICP,B; 깊은 모세혈관 신경총, DCP,C) 및 유두주위 영역(D). 황반의 혈관 밀도는 2018년의 기존 데이터와 비교하여 COVID{0}} 감염 후 감소했습니다. BC 007로 치료한 후 VD는 황반과 유두주위 영역의 3개 층 모두에서 증가하여 적어도 2018년 동안 안정적이었습니다. 4주간의 관찰 기간(회색: 정상 눈의 VD 범위, 점선: COVID{4}} 감염 후 VD의 참조 수준). 왼쪽 눈의 데이터는 오른쪽 눈의 OCT-A 스캔 품질이 백내장의 존재로 인해 환자의 고정 장애로 인해 악용될 수 없었기 때문에 표시됩니다.(E) BC 007 치료 전후에 안압(IOP, mmHg, Goldmann 압평 안압계로 측정)을 모니터링했습니다. 2018년 참조 데이터(EGR, ISSN 2191-5008, CS{3}}; NTC00494923)가 제시됨: BC 007 치료 후 안압이 감소했는데, 안압 수준이 안정적이면서도 안압을 낮추는 안약이 없었기 때문입니다(녹내장 안구) BC 007: Taflfluprost 15로 치료하기 전에 드롭µg/ml, 1일 1회; BC 007로 치료한 후: IOP를 낮추지 않고 국소 요법); w-주; 첫 번째 코로나{3}} 감염: 2020년 4월 4일; 2차 COVID{7}} 감염 추정: 2021년의 전환기.
그림 3 |G-단백질 결합 수용체(ß2-AAb, AT{2}}AAb, 1-AAb, MAS-AAb 및 M2-AAb) BC 007 처리 전(주입 당일, 처리 전, 단일 별) 및 처리 후[2시간 후(이중 별), 1일, 2일 및 1-4주]: 다른 AAb의 양성 및 음성 크로노트로프 효과의 기능적 활성은 2시간 후에도 감소되었으며 적어도 4주의 관찰 기간 동안 기능적으로 비활성이었습니다(컷오프 1.8비트 /15초); w-주.
그림 4 |만성 피로 증후군(CFS)은 BC 007: BC {{8} 치료 후 CFS가 감소했습니다. }07, 4주 후 결석; 더 낮은 값은 Canadian Criteria 및 Chalder Fatigue Scale이고 더 낮은 값은 CFS입니다. 벨 점수가 높을수록 CFS는 낮습니다. w, 주; 점수 범위 - 캐나다 기준 점수: 0(최고)~34(최악): 찰더 피로 척도: 0(최상)~33(최악); 벨 점수: 100(최고)–0(최악).
망막 모세혈관 미세순환의 증가에 따라 환자의 피로 증상이 꾸준히 개선되었습니다(그림 4). 뇌 안개, 집중력 부족 및 불균형이 지속적으로 개선되었으며 4주 후에 사라졌습니다. 맛의 손실이 해소되었습니다. 긍정적인 부작용으로 우리는 양쪽 눈에서 안압(IOP)의 저하를 관찰했습니다(그림 2E). IOP는 현재 기존의 국소 녹내장 치료 없이 안정적인 추적 관찰을 보여주었습니다. 실제로 4주간의 관찰 기간 동안 환자는 항녹내장제를 투여받았다. 그 외에도 이전에 상승했던 확장기 혈압이 낮아졌습니다(그림 1).
논의
코로나 바이러스 질병 2019 감염은 2020년 대유행 의료 문제로 선정되었습니다. 급성 SARS-CoV-2 감염(예: 폐 합병증, 혈관염 및 혈전색전증) 동안의 임상 특징 외에도 환자는 회복 후 LCS로 고통받는 경우가 많습니다. . 최근 연구에서는 COVID{4}} 감염 중 및 감염 후 자가면역의 관여에 대해 논의했습니다. 이 복잡한 병태생리학에서 미세혈전증(면역혈전증)과 염증 자체가 유발됩니다.13–15), 여러 상호작용 인자(예: IL{0}} 매개 트롬복산 B2 방출, IL-6, 내피 세포 활성화, 호중구 세포외 트랩(NET) 형성)에 의해 잠재적으로 매개됨(7, 16– 18). 52 및 60kDa SSA/Ro(19) 및 인터페론- (20).
기능적으로 활성인(즉, 작용성) AAb는 유해 가능성을 고려할 때 주요 관심 대상이며 코로나바이러스 이후 환자의 혈청에서 관찰되었습니다{0}}(8). 놀랍게도 이러한 각 GPCR-AAb(ß2-AAb, AT{2}}AAb, 1-AAb, MAS-AAb 및 M2-AAb)는 혈관활성 수용체를 표적으로 합니다. ß2-AAb와 망막 미세혈관 구조의 연관성이 최근 녹내장 환자에서 관찰되었습니다(37). 작용성 ß{0}}AAb가 있는 환자는 중간 모세혈관 신경총에 초점을 맞춘 손상된 중심와-무혈관 구역(FAZ, OCT-A로 스캔)을 보여주었습니다. 살아있는 인간에게는 모세혈관 미세혈관을 스캔하고 모니터링할 수 있는 두 영역만 있습니다. 비침습적으로 정량화: (1) 현미경에 의한 손톱 접힘, (2) OCT-A에 의한 망막. OCT-A는 새로운 기술로 망막 모세혈관 시스템을 고해상도(낮은µm 범위). 지금까지 3개의 미세혈관층에서 관심 영역을 스캔하는 OCT A 장치(Spectralis II OCT-A)가 하나만 있습니다. 이러한 미세혈관 OCT-A 스캔은 인체 해부학(21). 이전 연구에 따르면 특히 중간 모세혈관 신경총(ICP)과 유두주위 영역에서 건강한 눈(36). 급성 감염 중 심각한 코로나{0}}의 경우 인접한 망막 미세혈관층도 손상되었습니다(SVP, DCP). 또한, 이러한 망막 소견은 임상 중증도 마커(예: 최고 수준의 D-이량체 및 최고 수준의 글루타메이트-피루베이트 트랜스아미나제)와 연결되었습니다.
따라서 우리는 손상된 망막 및 유두주위 미세순환이 SARS-CoV-2 감염 후 다른 초점 발현과 함께 전신 모세혈관 손상 상태에 대한 상관관계 역할을 할 수 있다고 가정합니다. 우리는 기능적 혈관 활성 GPCR-AAbs가 미세 순환 장애에 기여한다고 가정합니다. 또한 IL{4}} 생성을 자극하는 ß-아드레날린 수용체의 역할을 고려할 때(22), GPCR-AAb의 중화가 존재하는 경우 잔류 IL{1}}매개 염증을 추가로 감소시킬 가능성이 있습니다. 이 분자 경로는 확실히 코로나바이러스에 특이적이지 않습니다- 19. 녹내장 환자는 β{3}}AAb 효능제를 나타내는 것으로 알려져 있으며, 이는 IOP 증가와 관련이 있습니다(23, 24) 비특이적 면역 성분수집술이 기능적 활성 ß{0}} AAb를 제거하고 IOP 감소 및/또는 다수의 항녹내장 점안제(23). AT{0}}AAb는 이전에 악성 고혈압 또는 자간전증 환자의 혈청에서 보고되었습니다(25, 26). ß2-AAb 및 M2-AAb는 코로나바이러스와 무관하게 CFS 환자에서 이미 관찰되었습니다-19(27). 따라서 우리는 GPCR-AAb를 생성하기 위해 면역 체계(예: 염증 및 허혈)를 자극하는 다양한 트리거가 있다고 가정합니다.
GPCR-AAb가 특히 허혈성 또는 염증성 부위에서 작용하는 것으로 관찰되었기 때문에 이러한 공존 요인은 악순환으로 설정될 수 있습니다.28). GPCR-AAb를 결합하고 중화하는 것은 GPCR AAb의 혈청 양성이 있는 질병에서 기능적 활성을 제거하는 훌륭한 옵션이 될 것입니다(23). BC 007은 다양한 GPCR-AAb에 결합하여 중화시키는 압타머입니다. 9개의 구아노신(퓨린 뉴클레오사이드)과 6개의 티미딘(피리미딘 뉴클레오사이드) 뉴클레오사이드로 구성된 미변형 15-mer DNA 기반 올리고뉴클레오타이드(앱타머)입니다.′ -GGT TGG TGT GGT TGG-3′ . 광범위한 병원성 GPCR-AAb를 중화시키는 것으로 확인되었습니다(29, 30). BC 007은 현재{1}} ß1-AAb에 대해 혈청 양성인 환자의 심부전 치료에 대한 임상 시험이 진행 중입니다. BC 007은 유리한 안전성 프로필을 가지고 있으며 용량 찾기 연구에서 테스트한 바와 같이 75분에 걸쳐 최대 1900mg의 정맥내 주입으로 내약성이 우수합니다. 주입 종료 직후 정상화되는 일시적인 항응고 효과(PTT, PT 및 INR의 경증에서 중등도 증가)는 예상된 부작용이었습니다. BC 007을 사용한 치유 시도는 2차 COVID{13}} 감염 후 5개월(즉, 1차 COVID{16}} 감염 후 13개월) 동안 LCS의 중증도가 증가함에 따라 수행되었습니다. 따라서 우리는 LCS의 감소가 감염 해결 때문이 아니라 BC 매개된 GPCR-AAb 중화 효과 때문이라고 가정합니다. 이전의시험관 내실험에 따르면 BC 007은 특정 항-SARS CoV{2}} 항체에 결합 및 중화하지 않습니다(31). 이 원고에 제시된 환자는 BC 007로 치료하기 전에 특정 항-SARS CoV{1}} 항체에 대해 혈청음성이었으므로 이 문제를 해결할 수 없습니다. 결론적으로, 여기에서 우리는 이러한 GPCR-AAb를 압타머 BC 007로 중화함으로써 GPRC-AAb에 대한 혈청 양성인 환자에서 다양한 특성을 갖는 LCS의 현저한 역전을 보고합니다. 후자의 특정 중화는 손상된 것을 개선했습니다. LCS로 인한 망막 모세 혈관 미세 순환 및 만성 피로 증상. 동시에 미각 상실, 불균형 및 뇌 안개가 사라지고 IOP와 혈압(이완기)이 낮아질 수 있습니다.
방법 심근세포 생물검정
ELISA가 동물 샘플에서는 높은 특이성을 얻었지만 인간 샘플에서는 그렇지 않았기 때문에 GPCR-AAb의 검출을 위해 확립된 민감한 생물학적 검정이 사용되었습니다.32). 자발적으로 박동하는 쥐의 심근세포를 4일 동안 배양한 후 상세하게 설명한 대로 실험에 사용하였다(33). 도립현미경(37◦C) 15초 동안 환자의 혈청에서 IgG 제제를 함유하는 AAb를 1:50으로 희석하여 사용하였다. 심근세포 생물검정은 환자의 혈청과 함께 배양되었습니다(60분 동안, 1:40 희석). 컷오프는 1.8비트/15초로 밝혀졌습니다.
만성 피로 점수
만성 피로(CF) 점수는 Canadian Criteria, Chalder Fatigue Scale 및 Bell Score와 같이 사용되었습니다. Canadian Criteria 및 Chalder Fatigue Scale이 감소할수록 환자의 CF 증상이 더 즐겁습니다. Bell Score가 높을수록 CFS 증상이 더 즐겁습니다.
광간섭 단층촬영-혈관조영술
망막 혈관 밀도(VD)는 Heidelberg Spectralis II(Heidelberg Engineering, Heidelberg, Germany)로 스캔되었습니다. 눈의 두 해부학적 영역을 모니터링했습니다(스캔 각도: 15◦ × 15◦; 스캔 크기: 2.9× 2.9mm; 총 스캔 크기: 8.41mm2; 내부 링의 직경: 0.8 mm; 외륜의 직경: 2.9 mm): 황반 및 유두주위 영역. 황반 영역을 스캔하여 해당 영역을 3개의 미세혈관층으로 세분화할 수 있습니다. 표재성 혈관 신경총(SVP, 두께: 80µm), 중간 모세혈관 신경총(ICP, 두께: 50µm) 및 깊은 모세혈관 신경총(DCP, 두께: 40µm).
주변 미세 혈관은 전체적으로 하나의 스캔되었습니다. 회사에서 제공하는 레이어. 스캔은 5.7의 상업적으로 이용 가능한 가장 높은 측면 해상도로 수행되었습니다.µm/픽셀. 올바른 분할 또는 아티팩트를 수동으로 확인한 후 Erlangen-Angio 도구(EA-Tool, 버전 3.{3}}; Matlab, The MathWorks, Inc., R2017b)로 스캔 분석을 수행하여 VD를 정량화할 수 있었습니다. 높은 재현성과 신뢰성으로 (34). EA-Tool(버전 3.0)은 해부학적 위치 확인 시스템(APS, Glaucoma Module Premium Edition[GMPE]의 일부, Heidelberg Engineering, Germany)을 구현하는 고급 소프트웨어입니다. APS 모듈을 사용하면 OCT-A 스캔을 각 환자의 개별 Fovea-to Bruch's Membrane Opening-Center(FoBMOC) 축에 정확하게 정렬할 수 있습니다("APS-ify"). 또한 고급 EA-Tool(버전 3.0)은 시신경 머리의 정확한 경계를 나타내는 BMO 랜드마크(BMO 기반 유두 주변 VD)에 따라 유두 주변 VD를 분석하는 옵션을 구현합니다. BMO 및 APS 좌표는 SPX1902 소프트웨어(프로토타입 소프트웨어, Heidelberg Engineering, Heidelberg, Germany)에서 내보냈습니다.35).
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시스탄체특히 심각한 질병을 앓은 후 육체적 피로를 풀기 위해 한약 처방에서 가장 일반적으로 사용되는 허브입니다. 사실로,시스탄체일종의 식품 재료이다. 현대의학에서도 전통의학의 이론적 토대를 바탕으로 많은 연구를 해왔다.피로회복 효과 의시스탄체. 실험은Cistanche의 피로 방지 효과신체 기관의 개선 때문이다.시스탄체. 시스탄체 캔신장과 간 기능 개선, 따라서 달성피로회복 효과. 다음은 Cistanche가 어떻게 할 수 있는지에 대한 개요입니다.피로를 풀다.
사회가 발전함에 따라 사람들의 삶은 점점 더 빨라지고 있습니다. 해가 뜨는 순간부터 "살아있는 기계"의 일부로 모두가 자신의 위치로 달려가야 합니다. 작업장에 서 있는 기술자이든, 컴퓨터 앞에 앉아 있는 주식 거래자이든, 운동장에서 노는 학생이든...수많은 압력에 직면해야 합니다. 사람들의 직업은 다르지만 모두 공통적인 트러블 피로가 있습니다. 피로는 부엌 구석에 숨어있는 바퀴벌레와 같다. 심각한 해는 없지만 항상 인간을 괴롭히고 있습니다.
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