CNS 장애 2부에서 CB2 칸나비노이드 수용체의 새로운 통찰력과 잠재적인 치료 표적화
May 08, 2024
4.1.2. 우울증과 CB2R-ECS
신경 염증이 점점 더 많은 CNS 장애와 연결되고 뇌의 내재 면역 세포인 소교세포가 신경 염증 반응의 주요 원인이 되므로, 우리는 소교세포와 도파민 뉴런에서 발현되는 CB2R이 CB2R 조건부 녹아웃(cKO) 마우스의 행동 반응을 조절한다는 가설을 세웠습니다. .
신경염증은 우리의 신경계에 영향을 미치고 신경 세포를 파괴하고 손상시키는 염증 반응입니다. 이 염증 반응은 우리 뇌에 여러 가지 부정적인 영향을 미칠 수 있으며 그 중 가장 중요한 것은 기억 상실입니다.
우리의 신경계가 손상되거나 염증의 영향을 받으면 기억력이 심각하게 영향을 받을 수 있습니다. 때때로 우리는 이름이나 좋아하는 것을 잊어버릴 수도 있고, 생각이 영향을 받아 일상 활동을 완료하는 것이 어려워질 수도 있습니다. 이러한 질문은 좌절과 걱정을 불러일으킬 수 있지만 희망을 잃어서는 안 됩니다. 일부 접근법은 기억력을 향상하고 신경염증을 예방하는 데 큰 성공을 거두었습니다.
첫 번째 단계는 우리 몸을 건강하게 유지하여 신경계의 건강을 증진시키는 것입니다. 여기에는 운동, 건강한 식단 섭취, 정상적인 수면 패턴 유지를 통해 신체를 건강하게 유지하는 것이 포함됩니다. 이러한 조치는 신경 세포의 기능을 유지하고 적절하게 복구하는 데 중요한 산소와 영양분의 공급을 늘리는 데 도움이 됩니다.
두 번째 단계는 지속적인 학습과 도전적인 활동 참여를 통해 뇌 기능을 향상시키는 것입니다. 이러한 활동을 통해 뇌가 자극되면 새로운 정보를 더 쉽게 기억하고 배울 수 있으며 신경염증을 예방하는 데도 도움이 될 수 있습니다.
마지막으로 긍정적인 사고와 낙관적인 태도 역시 우리 몸과 뇌를 건강하게 유지하는 데 매우 중요하다. 연구에 따르면 긍정적인 사고와 긍정적인 감정은 스트레스와 불안을 줄이는 데 도움이 되며, 이는 신경염증의 영향을 완화하는 데 특히 중요합니다.
요약하자면, 신경염증은 기억력에 영향을 미칠 수 있지만, 건강을 유지하고, 도전적인 활동에 참여하고, 긍정적으로 생각함으로써 그 영향을 예방하고 완화할 수 있습니다. 희망을 잃지 말고 삶과 뇌 기능을 향상시킬 수 있다고 믿으십시오. 기억력 향상이 필요하다는 것을 알 수 있는데, 시스탄체 데저티콜라에는 항산화, 항염증, 항노화 효과가 있어 뇌의 산화 및 염증 반응을 감소시켜 뇌를 보호할 수 있기 때문에 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 신경계의 건강. 또한 Cistanche Deserticola는 신경 세포의 성장과 복구를 촉진하여 신경 네트워크의 연결성과 기능을 향상시킬 수 있습니다. 이러한 효과는 기억력, 학습 능력, 사고 속도를 향상시키는 데 도움이 될 수 있으며, 인지 기능 장애 및 신경퇴행성 질환의 발병을 예방할 수도 있습니다. 기억력 향상이 필요하다는 것을 알 수 있는데, 시스탄체 데저티콜라에는 항산화, 항염증, 항노화 효과가 있어 뇌의 산화 및 염증 반응을 감소시켜 뇌를 보호할 수 있기 때문에 기억력을 크게 향상시킬 수 있습니다. 신경계의 건강. 또한 Cistanche Deserticola는 신경 세포의 성장과 복구를 촉진하여 신경 네트워크의 연결성과 기능을 향상시킬 수 있습니다. 이러한 효과는 기억력, 학습 능력, 사고 속도를 향상시키는 데 도움이 될 수 있으며, 인지 기능 장애 및 신경퇴행성 질환의 발병을 예방할 수도 있습니다.
연구 데이터에 따르면 소교세포와 도파민 뉴런의 CB2R은 CNS 장애가 있는 마우스 모델에서 CB2R의 신경면역 조절 효과와 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 마우스 모델에서 우울증을 모델링할 때, 정신 및 신경 장애와 동반 질병을 동반한 다양한 유형의 우울증이 있다는 점에 유의하는 것이 중요합니다.
한계가 있으며, 동물 모델이 유용하기 위해서는 예측 타당성, 얼굴 타당성, 구성 타당성 측면에서 장애를 완벽하게 복제할 필요는 없습니다. 예를 들어, 주요 우울증은 식욕과 성욕 감소, 수면 장애와 같은 기타 증상을 포함하여 우울한 기분과 무쾌감증(쾌락 부족)이 특징입니다.
무쾌감증은 설치류 연구에서 모델링될 수 있지만 우울한 기분은 특성화하기 어렵습니다. 그러나 전임상 및 임상 연구에서는 ECS가 우울증을 조절하는 역할을 한다는 사실이 밝혀졌으며, ECS 신호 전달과 우울증 사이에는 음의 상관관계가 있다는 보고도 있습니다[76].
자살과 우울증의 위험으로 인한 비만 치료에 사용되는 CB1R 길항제인 리모나반트의 중단은 기분과 정서적 행동에 영향을 미치는 CB1R의 역할에 대한 관심이 높아졌습니다. 일부 연구에서는 보다 기본적이고 임상적인 구성 요소와 스트레스, 내분비계와의 상호 작용, 대마초 및 우울증 사용과 같은 요인을 사용하여 우울증에서 CB1R의 역할을 조사하여 결과를 밝혔습니다. 반면, CB2Rin 정서 장애의 관련성은 그다지 주목을 받지 못했습니다[49].
이전 연구에 따르면 CB2R의 과발현은 우울증과 유사한 반응을 유발했습니다. CB2xP 마우스(CB2R을 과발현)는 우울증의 급성 모델(꼬리 정지 및 신규성 식별 및 섭식 테스트)에서 부동 시간을 감소시켰습니다[72]. 돌연변이(Cnr2-/- 마우스)는 꼬리 부유 테스트에서 우울증과 유사한 행동을 보였습니다[56].
이에 맞춰, 도파민 뉴런 세포 유형별 CB2R 조건부 녹아웃(DAT-Cnr2) 마우스에서 발견된 결과는 꼬리 매달기 및 강제 수영 테스트에서 향상된 부동 시간으로 표시되는 우울증과 유사한 행동을 보여주었습니다[12]. 그러나 CB2R 작용제인 GW405833을 사용한 약리학적 연구에서는 강제수영 시험에서 작용제의 급성 투여가 부동 시간을 변화시키지 않는 것으로 나타났다[77].
과학계에서 의문을 품고 있는 이러한 우울증 동물 모델의 사용에 대한 타당성과 혼합되고 상충되는 반응을 지적하는 것이 중요합니다. 그럼에도 불구하고 CMS는 일반적으로 사용되는 우울증 동물 모델이며, 우울증 환자의 임상 환경에서 유사한 행동 및 생리적 효과가 관찰됩니다[78-80].
우울증에 대한 CB2R의 관련성은 CMS를 받은 생쥐를 사용한 연구에서 입증되었습니다. 결과는 전체 뇌 추출물에서 면역블로팅으로 측정한 CB2R 단백질 수준이 4주 동안 CMS를 실시한 마우스에서 강화되었음을 보여주었습니다[17,45]. 그러나 또 다른 연구에서는 스트레스를 받지 않은 대조군과 비교하여 7~8주 동안 CMS를 실시한 생쥐의 해마에서 CB2R mRNA 수준이 감소한 것으로 나타났습니다.
이러한 모순은 CMS 노출 시간의 차이와 CB2R mRNA 수준을 측정하는 데 사용되는 뇌 영역의 변화로 인해 발생할 수 있습니다. CMS 프로토콜은 우울증의 특징인 무쾌감증 반응의 척도로 사용되는 자당 섭취 감소를 특징으로 합니다. CB2R을 과발현하는 형질전환 쥐를 사용한 연구에서는 실험 대상 쥐에서 자당 소비 및 부동 시간에 변화가 없는 것으로 나타났습니다. 꼬리 서스펜션 테스트에 각각 [72].
그러나 CB2R 리간드와 자당 소비의 효과를 평가하기 위해 수행된 다른 연구에서는 CB2R 작용제인 JWH-015 또는 aCB2R 길항제인 AM630의 매일 주사는 CMS로 인한 자당 소비 감소를 바꾸지 못했습니다. ,17].
종합하면, 전임상 연구의 결과는 CMS에서 CB2R이 수행할 수 있는 행동 및 분자적 역할을 나타냅니다. 그러나 인간의 우울증에서 CB2R의 역할에 관한 문헌은 여전히 제한적입니다. 일본의 우울증 환자를 대상으로 실시한 한 연구에서 저자는 CB2R 유전자의 Q63R 다형성 발생률이 높다는 사실을 발견했습니다[16].
또한 자살 환자[81] 및 주요 우울증 환자[82]를 대상으로 수행된 사후 연구에서 편도체 및 전두엽 피질과 같은 감정 조절과 관련된 뇌 영역에서 CB2R 유전자의 발현 감소가 문서화되었으며, 이는 CB2R의 역할을 나타냅니다. 우울증과 우울증 치료를 위한 새로운 표적으로 이러한 수용체의 잠재력을 발휘할 수 있지만 이 가설에는 추가적인 모델링과 임상 조사가 필요합니다.
4.1.3. 정신분열증 및 CB2R-ECS
정신분열증은 유전적 및 후생적 위험 요인과 관련된 사고 장애, 환각, 망상을 특징으로 하는 정신병적 장애의 일종입니다. eCB 수준이 변경되어 ECS 조절 장애가 정신분열증 발병과 관련이 있었습니다. 실제로, eCB 수용체의 밀도와 eCB의 수준은 신경정신 질환의 가능한 바이오마커로 제안되었습니다[75].
따라서, 칸나비노이드 자가 치료의 역할, 칸나비스에 대한 조기 노출 및 취약한 청소년의 정신병 발병에 대한 가설은 신경 정신 질환의 ECS 변화에 대한 연구 관심을 불러일으켰습니다. 최근에는 정신분열증의 증상 관리를 위해 약초 및 합성 eCB의 사용에 대한 관심도 증가하고 있습니다[83].
정신분열증의 동물 모델을 사용한 연구에서는 정신분열증에 CB2R이 관여하는 것으로 나타났습니다. 설치류의 초기 모성 박탈은 신경발달 스트레스의 모델이며, 일부 보고에 따르면 모성 박탈이 ECS에 영향을 미치고 이러한 변화가 제안된 정신분열증 유사 표현형을 설명할 수 있다고 합니다[84,85].
해마에서 CB1R 및 CB2R의 발현을 평가하기 위한 연구에서는 산모의 박탈이 해마 영역에서 CB2R 면역반응성의 상당한 증가를 유도한 것으로 나타났으며, 이는 정신분열증과 같은 신경발달 정신 질환에 CB2R이 관여할 가능성이 있음을 나타냅니다[86]. PPI(전진동 억제) 테스트는 정신분열증과 관련된 주의력 결핍을 평가하는 데 사용되는 테스트 중 하나입니다[13].
메스암페타민과 비경쟁적 N-메틸다스파르테이트(NMDA) 글루타메이트 수용체 길항제인 MK-801는 정신분열증 환자에서 관찰되는 효과를 모방하는 정신분열증의 널리 사용되는 두 가지 동물 모델입니다[87]. 연구에 따르면 CB2R 길항제인 AM630은 자체적으로 PPI에 영향을 미치지 않지만 MK-801- 및 메스암페타민에 의해 유발된 PPI 감소와 운동 활성 증가를 향상시키는 것으로 나타났습니다[88].
또 다른 연구에서는 JWH015를 1, 3, 10 mg/kg 용량으로 투여하면 MK{4}}로 인한 PPI 손상이 강화되는 것으로 나타났습니다[89]. 정신분열증에서 CB2R의 역할은 유전자 조작 쥐를 대상으로 조사되었습니다. Cnr2-/- 마우스는 급성 코카인 노출뿐만 아니라 PPI 및 인지 변화로 인한 과운동에 더 취약한 것으로 보고되었습니다. 더욱이, 이러한 돌연변이 Cnr2-/- 마우스에서 항정신병제 리스페리돈으로 치료하면 PPI 수치가 정상화되었습니다[56,90]. 흥미롭게도 또 다른 연구에서는 CB2R이 UV0467154와 같은 아세틸콜린 무스카린성 4(M4) 수용체 작용제의 항정신병 효과에 필요하다는 것을 보여주었습니다[91].
이 연구에서는 M4 수용체를 자극하면 eCB의 방출이 증가하는 동시에 도파민 방출은 억제된다는 사실이 밝혀졌습니다. 이는 M4 작용제가 항정신병 효능에 역할을 한다는 것을 의미합니다. 결과적으로, 길항제 AM630으로 CB2R을 억제하면 M4 작용제의 항정신병 효과를 예방할 수 있습니다. 전임상 연구에서는 또한 중독 효과가 없는 또 다른 주요 식물성 칸나비노이드인 칸나비디올(CBD)이 CB2R의 활성화에 의해 매개되는 항정신병 특성을 가지고 있음을 보여주었습니다[96-98]. CBD는 대마초 식물의 정신자극 성분이 아니라 중독성이 없는 성분이라는 점을 지적해야 합니다.
연구 결과에 따르면 CB2R은 항정신병 약물 효과를 강화하는 데 중요한 역할을 합니다. 임상 연구에서도 CB2R이 정신분열증에 관여하는 것으로 나타났습니다. CNR2 유전자 발현은 정신분열증 환자의 말초 단핵구 세포에서 유의하게 감소하는 것으로 나타났습니다[99]. 일본 정신분열증 환자에서는 CNR2 다형성 rs12744386 및 rs2501432가 유의미한 것으로 밝혀진 반면(Ishiguro et al., 2010), CNR2 다형성 rs2501432 및 rs22229579는 중국의 Hanethnic 인구에서 유의미한 것으로 나타났습니다[100].
이러한 발견은 CB2R이 정신병적 증상을 조절하는 데 중요한 역할을 한다는 것을 의미합니다. 그러나 치료에서 또는 정신분열증의 보조 전략으로서 CB2R의 역할을 결정하기 위해서는 추가로 통제된 임상 시험이 필요합니다.
4.1.4. 중독된 CB2R-ECS
레크리에이션 및 의학을 위한 대마초 및 칸나비노이드의 전 세계적 추진 및 사용은 신흥 대마초 사용 장애(CUD)의 보상 처리 및 약물 중독에서 신흥 복잡한 eCBome에 중점을 두어야 합니다.
코로나-19대유행의 출현과 전 세계적으로 파괴적인 결과로 인해 약물 중독, 특히 테오피오이드 유행과 과다복용 및 사망, 알코올 소비 증가, 비만이 주요 관심사가 되었습니다[66]. 이전에 알려지지 않았지만 어디에나 존재하는 ECS의 발견과 CBR이 인간 게놈의 염색체 1번과 6번에 암호화되어 있다는 사실은 칸나비노이드 연구의 환경을 변화시켰고 ECS를 표적으로 삼는 잠재적인 치료 이점에 대한 과학적 증거를 제공했습니다.
우리의 이해에는 여전히 격차가 있지만, 복측피개영역(VTA), 측좌핵(NAc), 편도체, 해마 등 약물 중독과 관련된 뇌 영역에서 CB2R 발현이 밝혀지면서 약물 중독에 대한 조사가 활발해졌습니다. CB2Rs 약물 중독의 역할 [101]. 따라서 약물 중독 치료를 위한 표적으로 CB2R에 대한 관심과 관심이 증가하는 것은 부분적으로 보상 경로와 관련된 신경 면역 기능에 기인합니다.
약리학적 및 유전학적 연구에 따르면 CB2R은 코카인, 암페타민, 메스암페타민과 같은 정신자극제의 효과에 관여하는 것으로 나타났습니다. CB2R은 유전자 변형 쥐를 사용한 연구에서 코카인 운동 감작과 관련이 있습니다. (CB2xP)에서 CB2R을 과발현하는 마우스는 급성 코카인 투여에 대한 반응으로 운동과민 효과가 감소한 것으로 나타났으며 반복적인 코카인 투여 후 운동 감작에 덜 민감했습니다.
흥미롭게도 코카인으로 유발된 과다운동에 대한 민감도가 증가한 CB2R(Cnr2-/-)이 결여된 마우스는 반대 효과를 나타냈습니다[56]. 도파민 뉴런 CB2R 조건부 녹아웃(DAT-Cnr2 cKO)에서 정신자극제의 효과를 평가하기 위한 연구 운동 활성이 있는 생쥐는 야생형 대조군과 비교했을 때 정신 자극제에 의한 감작 없이 코카인, 암페타민, 메스암페타민에 의해 유발된 과잉 행동이 증가한 것으로 나타났습니다. 또한, 저자들은 코카인, 암페타민, 메스암페타민이 DAT-Cnr2 cKO와 야생형 마우스 모두에서 강력한 조건화된 장소 선호도(CPP)를 생성한다고 보고했습니다[55].
대조적으로, JWH133을 사용한 연구에서는 생쥐의 NAc 차단 코카인 과다 이동에 JWH133을 전신 및 국소 투여하는 것으로 나타났습니다 [41,103]. 이에 맞춰 JWH133이 야생형 쥐에서 코카인과 니코틴에 의해 유발된 CPP를 억제한다는 연구 결과가 나왔습니다[55]. 그러나 또 다른 조사에서는 AM630이 쥐에게 급성 또는 반복적으로 코카인을 투여한 후 운동 효과에 영향을 미치지 않는 것으로 밝혀졌습니다[103,104].
이러한 불일치는 동물 종과 활용 방법의 차이로 설명될 수 있습니다. 코카인은 CB2xPanimals에서 장소 선호보다는 장소 혐오감을 일으키고 이러한 유전자 변형 쥐는 코카인 자체 투여 획득에 장애를 보였기 때문에 [102], CB2R은 코카인의 강화 기능에 연루된 것으로 보입니다.
또한 JWH133의 비강내 또는 측좌내 투여가 정맥 코카인 자가 투여를 방지한다는 증거도 있었습니다[41]. 중독성 행동 모델에서 CB2R의 관련성은 천연 CB2R 작용제-카리오필렌(BCP)을 사용한 연구를 통해 입증되었습니다. 결과는 BCP가 쥐의 메스암페타민 자가 투여를 약화시켰으며 이는 AM630에 의해 부분적으로 차단되었음을 보여주었습니다[105]. 또한 이 연구에서는 CB2R의 결실이 저용량 BCP에 의한 메스암페타민 자가 투여 감소를 차단한다는 사실도 밝혀졌습니다.
알코올 소비와 보상의 조절에서 CB2R의 역할에 대한 조사도 있습니다. BCP 주사는 생쥐의 에탄올 CPP와 에탄올 섭취량을 낮추고, 2병 패러다임에서 자발적인 에탄올 소비를 증가시켰으며, 돌연변이 Cnr2-/- 생쥐의 경구 에탄올 자가 투여에서 음주에 대한 인센티브를 제공했습니다[106,107]. 또한, JWH015의 아만성 주사는 이전에 만성 스트레스에 노출되었던 쥐의 알코올 섭취를 증가시켰으며, 만성 스트레스에 노출되지 않은 쥐에게는 영향을 미치지 않았습니다[64,108].
최근 연구에서는 청소년기 동안의 알코올 노출이 쥐의 CB2R 편도체 발현 증가를 유도한다는 사실도 입증했습니다[109]. CNR2 유전자좌에서 단일 염기 다형성 R63Q의 상당한 발생률은 임상 연구에서 일본 알코올 중독 환자 집단에서 관찰되었습니다[64]. 이 단일 염기 다형성은 첫 번째 세포내 도메인에서 미스센스 돌연변이를 유발하여 CB2R 리간드에 대한 생리학적 반응을 감소시킵니다. 101].
최근에는 Navarrete et al. 알코올 및 정신자극제(코카인 및 니코틴)를 포함한 물질 사용 장애(SUD) 치료에 대한 유형-2 칸나비노이드 수용체 관련에 대한 중요한 평가를 광범위하게 수집했으며, 다루는 SUD 효과의 CB2R 종 차이를 강조했습니다(198 ). 그들은 기존 옵션과 결합하면 CB2R을 표적으로 하는 약물치료제의 개발이 새로운 접근법을 제공할 수 있다고 결론지었습니다[110].
I전임상 연구에서 CB2R 리간드가 보상 시스템을 조절하고 CNS 장애의 신경염증에 대한 이해를 높일 수 있다는 사실이 밝혀졌다는 점은 주목할 만합니다. 위의 모든 데이터는 알코올 및 다양한 정신자극제의 중독 효과를 조절하는 CB2R의 역할을 뒷받침하며, 이는 CB2R이 약물 중독 치료의 표적이 될 수 있음을 나타냅니다.
따라서 이제 약물 및 알코올 중독에서 CB2R에 대한 초점과 관심이 증가하고 있으며, 보상 회로뿐만 아니라 신경 정신 질환의 CB2R-신경 면역 누화 및 신호 전달에서도 기능적 발현을 나타내는 보고가 증가하고 있습니다.
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