뇌 질환에서 커큐민의 새로운 유망한 치료 방법

추상적인: 커큐마 롱가(강황)에서 분리한 식이성 폴리페놀인 커큐민은 전 세계적으로 허브 및 향신료로 일반적으로 사용됩니다. 생물 약리학적 효과 때문에 커큐민은 "생명의 향신료"라고도 합니다. 커큐민은 항산화, 항염증, 항균, 항증식, 항종양 및 노화 방지와 같은 중요한 특성을 가지고 있는 것으로 알려져 있습니다. 알츠하이머병, 파킨슨병 및 다발성 경화증과 같은 신경퇴행성 질환은 신경세포 사멸로 인한 뇌 구조 및 기능의 점진적인 상실을 특징으로 하는 질병군입니다. 현재 이러한 질병을 치료하는 효과적인 치료법은 없습니다. 일부 신경퇴행성 질환에 대한 커큐민의 보호 효과는 생체 내 및 시험관 내 연구에서 입증되었습니다. 현재 리뷰는 커큐민의 신경 ​​보호 효과, 생체 이용률, 작용 메커니즘 및 신경 퇴행성 장애의 예방 또는 치료에 대한 가능한 적용에 대한 최신 연구 결과를 강조합니다.

키워드: 커큐민; 천연 플라보노이드; 신경염증; 항염증; 신경퇴행성 질환; 알츠하이머병; 파킨슨병; 다발성 경화증; 다형교모세포종; 간질

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1. 소개

최근 증거에 따르면 기능 식품 및 식이 보조제의 사용은 스트레스로 인한 손상으로부터 뉴런을 보존하고 신경염증을 억제하며 신경인지 성능을 증가시켜 중추신경계(CNS)를 보호할 수 있습니다. 커큐민은 강황(Curcuma longa Linn)에 존재하는 커큐미노이드 성분 중 하나이며 Zingiberaceae과의 다년생 허브입니다. "황금 향신료"라고도 불리는 강황은 전통 의학에서 치료제로 사용되며 아시아 요리에서 식품 첨가물 및 음료 산업의 착색제로 널리 사용됩니다[1]. (1E,6E)-1,7-비스(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-1,6-헵타디엔-3, 5-디온은 커큐민의 IUPAC 이름이고 화학식은 C21H20O6이며 분자량은 368.38g/mol입니다.

커큐민의 다양한 생물학적 활성 및 치료 특성은 화학적 특성, 특히 페놀성 수산기, 중앙 비스-,-불포화-디케톤, 이중 공액 결합 및 메톡시 그룹으로 인해 생약학적 효과를 담당합니다. 커큐민은 친유성 분자로 물이나 친수성 용액에 잘 녹지 않으며 대신 메탄올, 에탄올, 아세톤, 디메틸 설폭사이드, 클로로포름과 같은 유기 용매에 쉽게 용해됩니다[2]. Curcuminoid 복합체는 curcumin, demethoxycurcumin 및 bis-deme thoxycurcumin [3]을 포함합니다. 커큐민은 다른 파이토케미칼과 마찬가지로 세포에 대한 다발성 활성을 가지고 있으며 실제로 많은 단백질과 상호 작용하는 능력으로 인해 커큐민은 외부 자극에 대한 세포 반응을 유발할 수 있습니다. 또한, 커큐민은 다양한 miRNA를 위아래로 조절하고 세포의 후생유전학적 변화를 일으킬 수 있습니다. 몇몇 시험관 내, 생체 내 및 임상 시험은 항산화제[4], 면역 조절제, 심장 보호제[5], 신장 보호제[6], 간 보호제[7,8], 항종양제[7,8], 항종양제[4], 9,10], 항균, 항당뇨[11], 항류머티즘[12] 노화방지[13], 항염증 특히 항신경염증[14], 미세아교세포 억제 특성[15] . 수많은 치료적 이점에도 불구하고 이 생체 활성 화합물은 흡수 부족, 화학적 불안정성 및 신체의 빠른 신진대사로 인해 생체 이용률이 낮습니다. 커큐민의 생체 이용률을 높이기 위해 나노캐리어는 치료 효과를 향상시키는 유망한 전략임이 입증되었습니다. 나노 크기와 화학적 특성으로 인해 나노 입자[16], 리포솜[17,18], 미셀, 인지질 소포[19] 및 고분자 나노 입자[20,21]는 커큐민의 효과를 증가시킬 수 있습니다. 천연 나노운반체 중에서 세포밖 소포체, 특히 엑소좀은 약물 전달을 위한 시스템으로 사용된다. Exosome은 multivesicular body의 성숙 후 exocytosis에 의해 세포에서 방출됩니다. 엑소좀은 단백질, 지질 및 핵산 구성과 세포 통신을 매개할 수 있습니다[22]. 엑소좀의 지질막은 소수성 꼬리와 소수성 활성 성분 사이의 상호 작용에 의해 커큐민을 포함합니다. 지질 이중층에 삽입하면 커큐민이 분해되는 것을 방지할 수 있습니다[23]. 엑소좀 제형의 커큐민은 리포솜 커큐민 및 유리 커큐민보다 더 효과적입니다[23]. 장 외. Lipopolysaccharide(LPS) 유도 뇌 염증 모델, 실험적 자가면역 뇌염 및 GL26 뇌종양 모델과 같은 염증 매개 질병 모델에서 커큐민이 로드된 엑소좀을 비강 내 투여하면 신경 염증 또는 종양 크기를 감소시켜 신경 보호를 유도함을 입증했습니다[24] . 허혈-재관류(I/R) 손상에서 커큐민이 적재된 엑소좀은 병변에서 반응성 산소종(ROS) 생성을 하향 조절하고 혈액-뇌 장벽(BBB) ​​손상을 줄이며 미토콘드리아 매개 신경세포 사멸을 억제할 수 있습니다[25]. 리포솜은 친수성, 친유성 및 양친매성 분자를 둘러싸는 인지질의 단일 또는 다중 이중층으로 구성된 나노소포[26]로, 표적 부위에 약물을 전달하는 데 사용될 수 있습니다. Mohajeriet al. 다발성 경화증의 실험적 자가면역 뇌척수염 모델에 긍정적인 영향을 미치는 중합된 나노 커큐민의 항염증 및 항산화 효과와 미엘린 복구 메커니즘을 유도함을 입증했습니다[27]. 나노 커큐민은 초기 뇌 손상에 대한 신경 보호 효과가 있으며, 밀착 연접 단백질(ZO-1, occludin 및 claudin-5)의 파괴를 방지하여 지주막하 출혈 후 BBB 기능 장애를 약화시킬 수 있습니다. 또한, 나노 커큐민은 지주막하 출혈 후 뇌척수액(CSF)의 글루타메이트 농도를 감소시키고 미세아교세포의 활성화를 억제하는 글루타메이트 수송체-1를 상향 조절합니다[28].

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일련의 임상 시험[29 ]. CUR이 포함된 리포솜은 뇌의 표적 영역에서 안지오텐신 전환 효소 활성을 감소시키고 알츠하이머병(AD)이 있는 쥐의 기억력 회복을 강화합니다[30]. 전 세계적으로 기대 수명이 증가함에 따라 신경 퇴행성 질환이 증가하고 이로 인해 환자, 가족 및 지역 사회의 사회 경제적 불편 부담이 커집니다 [31]. 신경퇴행성 질환은 뉴런의 구조 및/또는 기능 및 최종적으로 뇌 기능의 손실을 유도하는 시냅스 네트워크의 점진적인 파괴를 일으키는 장애를 특징으로 합니다. AD, 파킨슨병(PD), 헌팅턴병(HD), 다발성 경화증(MS) 및 근위축성 측삭 경화증(ALS)은 노인에게 존재하는 가장 흔한 신경퇴행성 질환입니다. 신경퇴행성 질환을 유발하는 요인에는 유전적 다형성, 연령 증가, 성별, 교육 부족, 내분비 질환, 산화 스트레스, 염증, 뇌졸중, 고혈압, 당뇨병, 흡연, 두부 외상, 우울증, 감염, 종양, 비타민 결핍, 면역 및 대사 장애가 포함됩니다. , 화학적 노출 [32]. 뇌 또는 척수 내의 염증 반응은 신경 염증으로 알려져 있습니다. 신경염증은 AD, PD, MS 등 여러 뇌 질환에서 흔합니다. 이 과정은 BBB를 파괴할 수 있는 사이토카인, 케모카인, 활성 산소 종 및 2차 메신저의 생산을 통해 매개되어 세포 손상 및 신경 기능 손실을 초래합니다[33]. 아교 세포, 내피 세포 및 말초 유래 면역 세포는 이러한 매개체를 생산했습니다. 아교세포 중에서 미세아교세포와 성상세포는 신경퇴행성 질환의 병리생리학에서 중심적인 역할을 한다. 성상세포는 함께 작용하여 CNS 항상성을 유지하고 대사산물 이동 및 혈류를 조절하여 신경 생존을 촉진합니다. 소교 세포는 뇌 조직 항상성의 교란을 감지하고 CNS 식세포로 기능합니다[34,35]. 이 리뷰의 목적은 AD, PD, MS 교모세포종 및 간질의 치료에서 커큐민의 중요성을 강조하고 그들의 과정을 개선하는 잠재적인 작용 메커니즘에 초점을 맞추는 것입니다.

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2. 커큐민과 AD

AD는 전 세계적으로 치매의 주요 원인으로, 치매로 진단되는 경우의 60-80%를 차지합니다[36]. 임상적으로 알츠하이머병은 일반적으로 기억 상실, 진행성 인지 저하, 이전 수준의 기능 장애, 업무 또는 일상 활동에서의 성능 저하를 특징으로 합니다. 신경변성은 인간 뇌의 피질 및 변연계 영역에서 과인산화된 타우 단백질로 만들어진 아밀로이드(A ) 플라크 및 세포내 뉴로필린 힐러리 탱글(NFT)의 세포외 응집체에 의해 기인되고 구동됩니다[37]. A 플라크의 형성은 -세크레타제(BACE1) 및 -세크레타제에 의한 아밀로이드 전구체 단백질(APP)의 비정상적인 처리에서 시작하여 다양한 유형의 A 모노머 생산으로 이어지며, 그 중 A 40 및 A 42(높은 불용성 및 응집 - 경향). 결과적으로 A 모노머는 계속해서 올리고머화되어 플라크로 응집됩니다. NFT는 AD의 두 번째 병리학적 특징이며 뉴런의 세포질에 국한된 과인산화된 타우로 구성됩니다[38]. 타우는 미세소관 결합 도메인을 가지고 있으며 튜불린과 결합하여 안정적인 미세소관을 형성합니다. A는 글리코겐 신타아제 키나아제 3(GSK-3), 사이클린 의존 키나아제 5(CDK5) 및 단백질 키나아제 C, 단백질 키나아제 A, 세포외 신호 조절 키나아제 2(ERK2) 등 여러 키나아제를 활성화할 수 있습니다. tau를 ​​인산화하여 올리고머화를 일으키는 세린/트레오닌 키나아제[39]. 그 결과 미세소관이 불안정해지고 그 소단위가 타우 필라멘트의 큰 덩어리로 변형되어 NFT로 더 모입니다. NFT는 매우 불용성이며 뉴런과 신호 처리 사이의 비정상적인 통신 손실과 최종적으로 뉴런의 세포사멸을 초래합니다[40]. 아밀로이드 가설에 따르면, 타우의 병리학적 변화는 A 침착의 하류 사건으로 간주됩니다. 그러나 A와 tau가 AD를 유발하고 서로의 독성 효과를 증폭시키는 병렬 경로로 작용한다는 가설도 제기되었습니다[41]. 사회적, 경제적 영향을 감안할 때 어떤 위험 요인이 AD 발병에 영향을 미칠 수 있는지 이해하고 발병을 예방하거나 질병 경과를 멈출 수 있는 약물을 찾는 것이 중요합니다. 최신 기술로는 아세틸콜린에스테라제 억제제(도네페질, 리바스티그민 및 갈란타민) 및 글루타메이트 길항제 메만틴과 같이 AD 치료에 사용할 수 있는 약물의 수가 제한되어 있으며, 이들은 질병의 진행 과정을 중단시키는 데 효과적이지 않습니다. 42]. 최근 FDA는 A 응집체와 선택적으로 반응하고 뇌의 A 플라크를 감소시키는 인간 단클론 항체인 아두카누맙(Aducanumab)이라는 추정 질병 수정 메커니즘을 가진 첫 번째 약물의 사용을 승인하여 중요한 임상적 이점을 예측했습니다. 그러나 실제 약물의 임상적 효과를 검증하기 위해서는 시판 후 임상시험이 필요하다[43]. 몇 가지 천연 화합물이 AD의 "치료"에서 잠재적인 효능을 더 잘 이해하기 위해 최근에 조사되었습니다[44]. 현재 연구는 커큐민의 작용 메커니즘과 알츠하이머병 진행 조절에서의 역할에 초점을 맞추고 있습니다. Curcumin의 작용 메커니즘은 다면적이며(표 S1) [45] A와 tau를 모두 대상으로 합니다(그림 1 참조). 또한, 그것은 질병 과정의 다른 측면을 조절합니다: 구리와 결합하고, 콜레스테롤 수치를 낮추고, 미세아교세포 활동을 수정하고, 아세틸콜린에스테라제를 억제하고, 인슐린 신호 경로를 강화하고, 항산화제로 작용합니다[45]. Curcumin은 다른 수준에서 A를 목표로 하는 것 같습니다. A 생산을 억제한다고 설명되어 있습니다. 또한, 커큐민은 시험관 내 및 마우스 모델 모두에서 응집을 억제하여 플라크 형성을 방지하고 원섬유 형태의 분해를 촉진합니다[46].

그림 1. 신경 장애 및 관련 증상에 대한 커큐민의 신경 ​​보호 효과. TAM: 종양 관련 대식세포; OP: 희소돌기아교세포 전구체; EDSS: 장애 상태 확장 척도.

A 생산과 관련하여 체외 연구에서 커큐민이 APP 절단에 관여하는 BACE1의 억제제로 작용하는 것으로 나타났습니다[47]. 이러한 결과는 AD 마우스 모델에서 확인되었으며, 커큐민이 BACE1의 발현을 하향 조절하여 A 형성을 감소시킨다는 것을 입증했습니다[48]. 또한 커큐민은 GSK-3 - 의존성 프리세닐린 1(PS1) 활성화를 억제하여 결과적으로 A 생산을 감소시키는 것으로 보입니다. 실제로, 커큐민으로 처리된 신경모세포종 SHSY5Y 세포는 PS1 및 GSK-3 수준의 현저한 감소와 용량 및 시간 의존 방식으로 A 생산의 현저한 감소를 보였습니다[49]. GSK-3는 Ser9 부위에서 탈인산화될 때 활성화됩니다. 그 활성은 세린/트레오닌 특이적 단백질 키나제인 Akt에 의해 상류에서 조절됩니다. 포스파티딜이노시톨(PIP) 및 Ser473 및 Thr308 부위에서 Akt의 PDK-매개 인산화는 Akt 활성화 및 그에 따른 인산화 및 GSK-3의 억제로 이어진다. Akt 활성은 PTEN에 의해 ​​부정적으로 조절되는데, 이는 포스포이노시티드를 촉매하여 비활성화 PIP3 신호를 탈인산화합니다. PI3K/Akt/GSK-3 신호 전달 경로도 A 노출[50]에 직접적으로 영향을 받습니다. 실제로 올리고머는 Ser9 사이트에서 탈인산화를 통해 GSK-3를 활성화합니다. 더욱이, A는 Akt의 인산화의 하향조절 및 또한 GSK-3의 다운스트림 활성화를 유도하는 그의 음성 조절자인 PTEN의 과발현을 유도한다. Curcumin은 PTEN mRNA의 과발현과 Akt의 인산화 매개 활성화의 하향 조절 및 A 매개 GSK-3 활성화[51,52]를 모두 억제하여 A 생성 및 플라크 축적을 감소시킵니다(그림 2 ).

그림 2. 커큐민이 신경 장애에 치료 효과를 발휘하는 분자 메커니즘.

A의 응집을 억제하는 커큐민의 역할과 관련하여, 커큐민은 소수성 또는 A 이량체의 케토 또는 에놀 고리와 방향족 고리 사이의 상호작용을 통해 아밀로이드 플라크에서 β-시트의 형성에 필요한 인력을 불안정하게 만든다고 제안되었습니다. [53]. β-시트의 불안정화는 또한 방향족 고리에 있는 커큐민의 수산기와 A의 극성 포켓 사이의 상호 작용에 의해 영향을 받습니다[54]. 흥미롭게도, 최근의 체외 연구는 A 신경독성을 예방하는 커큐민의 역할에 초점을 맞췄습니다. Thapaet al. 커큐민은 원형질막으로의 A 삽입 속도를 감소시키고 결과적으로 A 막 독성에 대한 보호 인자로 작용한다는 것을 보여주었습니다. 더 자세하게, 커큐민은 A로 인한 원형질막의 붕괴를 감소시켜 칼슘 유입 증가와 세포 사멸을 피했습니다[55]. 아마도 막 매개인 커큐민의 신경 ​​보호 효과는 모노머, 올리고머, 프리-피브릴 및 피브릴 A를 포함한 광범위한 A 컨포머에 의해 유발된 독성을 감소시킴으로써 작용하는 것으로 보입니다[56]. 흥미롭게도, 커큐민은 "경로를 벗어난" 용해성 올리고머 및 무독성인 프리-피브릴라 응집체의 형성을 촉진한다고 설명되었습니다[56]. Huang 등의 또 다른 연구. 커큐민은 글루타메이트의 NMDA 수용체의 A 매개 활성화를 약화시킬 수 있고 따라서 글루타메이트 독성에 관여하는 Ca2 플러스의 세포 내 증가를 억제할 수 있음을 보여주었습니다. NMDA 수용체/Ca2 플러스 경로의 억제에 대한 커큐민의 효과는 A에 의해 유도된 세포 손상을 예방하는 것으로 보입니다[57]. 이러한 흥미로운 결과에도 불구하고 생체 내 연구는 이러한 결과를 번역하고 잠재적인 임상적 사용을 찾기 위해 아직 필요합니다.

NFT와 관련하여 GSK-3는 세린 및 트레오닌 아미노산 잔기에 인산기를 추가하여 타우의 인산화를 조절합니다. 커큐민은 GSK-3 억제제로 작용하는 타우의 과인산화를 방지하는 것으로 나타났습니다[45,47]. 보다 자세하게는 Huang et al. [51]은 커큐민이 인간 세포 배양에서 PTEN/Akt/GSK-3 경로를 포함하는 A 유도 타우 과인산화를 억제하고 결과적으로 NFT에서 응집을 방지하는 tau 과인산화 억제에 영향을 미친다는 것을 보여주었습니다. 커큐민은 또한 결과적으로 타우 유도 독성 감소와 함께 NFT 제거에 역할을 할 수 있습니다. 실제로 마우스 뉴런 세포 배양에서 저농도의 커큐민은 분해를 위해 tau를 프로테아좀으로 전달하는 분자 샤페론인 BCL2-associated athanogene 2(BAG2)의 발현을 상향 조절합니다[58]. 그러나 본 연구는 병리학적 신경세포를 대상으로 한 연구가 아니므로 이러한 결과는 확인이 필요하다. Miyasaka et al.의 또 다른 연구. 미세소관 안정화의 지표인 아세틸화 α-튜불린 수치가 커큐민으로 처리된 선충에서 훨씬 더 높았으며, 이는 커큐민이 미세소관 안정화를 개선하여 타우 매개 신경독성을 완화할 수 있음을 시사합니다[59]. A 및 NFT 외에도 AD 병인에서 다른 요인을 고려해야 합니다. 미세아교세포는 CNS의 선천적 면역 반응에서 중요한 역할을 하며 M1(신경독성 사이토카인, 프로스타글란딘, ROS 및 산화질소를 분비함) 및 M2 표현형(신경보호 및 항염증 매개체 및 식세포 독성 단백질 응집체를 방출함)으로 분류될 수 있습니다. ). AD에서 미세아교세포의 역할은 깊이 연구되었습니다[60]. A는 미세아교세포를 신경보호 M2에서 신경독성 M1 표현형으로 전환합니다[61]. 또한 A 축적은 염증 매개체를 생성하는 미세아교세포를 활성화하여 A 축적을 촉진하여 이 양성 피드백 루프로 이어집니다. 커큐민은 A로 유도된 미세아교세포 활성화로 인해 신경독성을 줄이는 역할을 하는 것으로 보입니다[62]. 이와 관련하여 curcumin은 A 활성화된 미세아교세포에서 ERK1/2와 p38 키나아제 신호전달을 차단하여 TNF- , IL-1 및 IL-6의 생성을 감소시키는 것으로 보고되었으며[63], 산화 질소 [64]의 방출을 약화시킵니다. 더욱이 커큐민은 포스포이노시티드 2 키나아제(PI3K)/Akt 인산화와 미세아교세포 활성화 및 신경 염증 경로를 유도하는 핵 인자 κB(NF-κB)의 활성화를 억제합니다[64]. 흥미롭게도 커큐민은 PPAR(peroxisome proliferator-activated receptor) 단백질 수준의 증가를 유도하여 NF-κB 및 ERK 경로의 하향 조절에서 PPAR 항염증 활성을 강화합니다. 다른 한편으로, 커큐민은 M2 미세아교세포의 신경보호 효과를 향상시킬 수 있습니다. 사실, 체외에서 커큐미노이드로 치료받은 AD 환자의 미세아교세포에서 식균 작용이 증가하는 것으로 보입니다[65]. 신경 발생의 현저한 감소는 AD 및 기타 신경 퇴행성 질환에서 널리 설명되었습니다[66]. 이전 연구에서는 커큐민이 시험관 내 및 성체 쥐의 해마 및 뇌실하 영역에서 Wnt 경로의 활성화를 통해 신경 발생을 조절한다는 것을 발견했습니다. Wnt는 7-transmembrane Frizzled 수용체 및 인산화된 보조 수용체 저밀도 지단백질(LRP-5/6)과 상호 작용하여 세포질 흐트러진(Dvl) 단백질을 활성화합니다. 일단 활성화되면 Dvl 단백질은 Axin/APC/GSK-3 파괴 복합체와 상호작용하고 GSK-3를 억제합니다. GSK-3의 억제는 세포질 카테닌의 축적과 세포 핵으로의 전좌로 이어집니다. 핵에서 α-카테닌은 TCF/LEF 프로모터 복합체와 상호작용하여 CNS의 증식 및 분화에 관여하는 표적 유전자의 활성화를 유도합니다. 커큐민은 다양한 수준에서 이 경로에 영향을 미치는 것으로 보입니다. 구체적으로 커큐민은 Wnt 억제 분자인 Wif-1 및 Dkk-1와 상호작용하여 Wnt 수준을 증가시킨다. 더욱이 커큐민은 GSK-3와 상호작용할 가능성이 높으므로 세포질 -카테닌 수준을 강화하고 -카테닌 핵 전좌를 강화하여 TCF/LEF 및 사이클린-D1 프로모터 활동을 강화하고 신경 발생을 증가시킵니다. 상호 테스트 결과 커큐민의 낮은 뇌 농도(500 nM)가 신경 발생을 자극했지만 높은 뇌 농도(10 μM)는 신경 발생과 신경가소성을 억제하는 것으로 나타났습니다[67]. 따라서 커큐민의 농도 선택은 신중해야 합니다. 전임상 모델은 주로 AD에 대한 커큐민의 긍정적인 효과를 입증했지만 제한된 수의 임상 연구에서만 AD에서 인간 인지 기능에 대한 커큐민의 효과를 조사했으며 결과의 일관성이 떨어집니다. A 감소에 대한 결과는 커큐민과 위약 사이에 혈장 또는 CSF에서 A 또는 tau 수준의 유의한 변화가 발견되지 않았기 때문에 모호합니다[68,69]. 한편, 신경영상은 커큐민이 2-(1-{6-[(2-[F- 18]flfluoroethyl) (methyl)amino]-2-naphthyl}ethylidene) malononitrile positron emission tomography (FDDNP-PET) 비치매 환자 [70]. 이러한 불일치는 방법론 및 포함된 모집단의 차이와 관련될 수 있습니다[71]. 더욱이, 커큐민은 생체이용률이 낮고 항산화 경로와 신경 발생에 미치는 영향이 인지 능력과 A 감소의 상당한 개선을 유도하는 데 더 많은 시간이 필요할 것입니다. 따라서 이전에 설명한 경미한 효과는 상대적으로 짧은 치료 기간 때문일 수도 있습니다. 커큐민의 생체이용률을 개선하고 A 및 NFT에 대한 커큐민의 효과를 더 잘 탐구하고 커큐민이 AD의 예방 및 치료에 새로운 잠재적 기여자가 될 수 있는지 이해하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다.

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3. 파킨슨병에서 커큐민의 치료 효과

PD는 AD에 이어 두 번째로 흔한 신경퇴행성 질환이다. 2020년에는 전 세계적으로 약 1천만 명이 파킨슨병으로 고통받고 있습니다(https://www.epda.eu.com/, 2021년 10월 27일 접속)[72]. PD는 주로 중뇌의 흑색질에서 도파민 생성 뉴런에 영향을 미쳐 심각한 운동 및 인지 기능 장애를 일으킵니다. 특발성 파킨슨병에서 병태생리학적 기전은 ROS에 의해 유발되는 α-synuclein 및 미토콘드리아 호흡 기능 장애에 영향을 미치는 complex I의 생산을 포함합니다[73]. 또한 lysosomal system과 같은 단백질 분해 기작의 실패로 인해 주로 α-synuclein으로 구성된 단백질 응집체의 축적을 특징으로 한다[74,75]. 기존 치료 양식의 대부분은 단지 증상입니다. 여기에는 도파민 성 흑색 선조체 시스템의 퇴행으로 인한 운동 기능 장애를 일시적으로 조절하는 도파민 보충제가 포함됩니다. 뇌심부자극술(DBS)은 약물 내성 PD에 사용됩니다. 산화 스트레스를 예방하고 질병 진행을 줄이기 위해 천연 항산화제의 사용은 잠재적인 대체 요법으로 남아 있습니다. curcumin의 스트레스로 인한 신경 퇴화에 대한 신경 보호, 항 신경 염증 및 항산화 효과를 감안할 때 여기에서 curcumin의 PD 진행 및 예방 감소에 대한 유익한 효과와 관련된 최근 연구 결과에 대해 논의합니다 [12]. 파킨슨병의 발병기전은 여전히 ​​불명확하지만 몇 가지 메커니즘이 제안되었으며 다양한 증거가 파킨슨병 발병기전에서 미토콘드리아 기능장애의 중요한 역할을 뒷받침합니다[76]. 최근 연구는 PD의 siRNA 매개 PINK1 녹다운 모델에서 미토콘드리아 기능 장애 및 세포 사멸에 대한 커큐민의 보호 효과를 보고합니다[77]. 또 다른 연구는 LRRK2- 돌연변이 양성 PD 및 건강 관리에서 파생된 섬유아세포에서 PD의 파라콰트 유도 독성 모델에서 미토콘드리아 기능 장애에 대한 커큐민의 효과를 설명합니다. 파라콰트 처리 전에 커큐민으로 이 세포 모델을 전처리하면 호흡 능력에 영향을 미치지 않으면서 최대 호흡 및 ATP 관련 호흡이 개선되었습니다. 파라콰트 처리 후 커큐민으로 섬유아세포를 후처리해도 세 가지 매개변수(최대 호흡, ATP 관련 호흡 및 여분의 호흡 용량)에 걸쳐 미토콘드리아 호흡이 개선되지 않았으므로 PD 발병 전 커큐민의 예방 효과를 시사합니다. 78]. Motawi 등의 최근 연구. [79] 파킨슨병의 로테논 마우스 모델에 대한 커큐민과 식이 보충제의 효과를 조사한 결과 전반적으로 통계적으로 유의미한 개선이 나타났습니다. 실제로, 로테논 처리된 마우스에서 커큐민의 투여는 α-시누클레인 수준을 개선하고 레비 소체를 감소시켰습니다. 동물의 행동도 개선되었고 염증 매개체의 수준은 대조군과 비교했을 때 커큐민 처리 마우스에서 상당히 감소했습니다. 여기에는 IL-6, CRP 및 Ang II가 포함되며, 이전에는 PD에서 장기 기능의 점진적인 악화에 기여하는 전 염증 및 전 섬유증 효과로 나타났습니다[80]. PD 마커를 평가할 때, 로테논 그룹에 비해 커큐민으로 처리된 마우스에서 아데노신 A2AR 유전자 발현 수준의 상당한 감소가 발견되었습니다. 도파민과 세로토닌 수치의 또 다른 유망한 개선은 파킨슨병의 커큐민 처리 마우스 모델에서 나타났습니다. 또한 커큐민으로 치료하면 PD 마우스 모델에서 산화 스트레스가 감소합니다[79]. 다른 지지 증거는 산화 스트레스 및 에너지 지수와 관련하여 커큐민 치료에 대한 쥐의 반응이 더 높은 PD의 쥐 모델에서 유사한 결과를 보여줍니다. 따라서 커큐민은 쥐 모델에서 PD의 심각한 영향을 약화시켰고 잠재적인 식이 보충제로 볼 수 있습니다[81]. 문헌의 증거는 자가포식-리소좀 경로(ALP)의 손상이 PD의 병인에서 결정적인 역할을 한다는 것을 보여주었습니다. 분자 역학 시뮬레이션 방법을 통해 알파-시누클레인(S) 올리고머에 대한 커큐민의 효과에 초점을 맞춘 최근 연구에서는 커큐민이 일반적인 특성을 교란시켜 S-올리고머의 구조적 안정성을 감소시키는 것으로 나타났습니다. 또한 α-synuclein oligomers의 응집이 방지되었고 피브릴 형성이 curcumin에 의해 억제되었습니다[82]. autophagy를 촉진하여 misfolded -synuclein을 감소시키는 curcumin의 능력 때문에 최근 연구에서 autophagy 조절에 미치는 영향을 조사했습니다. 따라서 PD에 대한 세포 모델의 치료는 미세소관 관련 단백질 1 경쇄 3(LC3-II), 핵 전사 인자 EB(TFEB)의 핵 혈장 단백질 결정 및 자가포식- 관련 단백질 리소좀 막 단백질 2(ALAMP2A). 그 결과 autophagy-lysosome 합성과 α-synuclein의 autophagic 제거가 촉진됩니다[83,84]. TFEB는 autophagy 및 lysosome biogenesis [85,86]의 중요한 핵심 조절자 중 하나로 확인되었습니다. 이것은 TFEB가 PD의 새로운 치료 표적으로 간주될 수 있다는 가설을 강화했습니다. E4(커큐민 유사체)라고 불리는 커큐민 유도체는 세포질에서 핵으로의 TFEB의 전위를 활성화하고 촉진할 수 있었습니다. 이 전위는 autophagy 및 lysosomal biogenesis의 자극을 동반합니다. 기계적으로, 화합물 E4는 AKT-MTORC1 경로의 억제를 통해 TFEB를 활성화했습니다. 또한 PD 세포 모델에서 E4는 -synuclein 수준을 낮추고 신경 세포에서 MPP 플러스(1-메틸-4-페닐피리디늄 이온)의 세포독성을 방지하는 것으로 나타났습니다. E4의 체외 보호 효과를 보여주는 이러한 유망한 데이터는 E4의 뇌 생체 이용률이 아직 알려지지 않았기 때문에 여전히 추가 생체 내 실험 테스트가 필요합니다. E4의 신경보호 효능은 파킨슨병 동물 모델에서 더 탐구할 필요가 있습니다[87]. 또한, 커큐민의 생체 내 복강내 주사는 LC3-II 단백질 발현을 촉진하고 자가포식을 위해 P62 발현을 억제했습니다. Curcumin 억제 - MPTP로 유도된 PD 마우스 모델(14일 동안 curcumin 80mg/kg)에서 시누클레인 발현 및 도파민 뉴런의 세포사멸 및 마우스의 운동 장애를 개선했습니다[33]. sevoflurane 마취는 어린 쥐의 해마에서 autophagy를 활성화하여 인지 장애를 유발하는 것으로 나타났습니다[88]. 흥미롭게도 커큐민은 6일 동안 300 mg/kg에서 자가포식을 조절할 수 있었고 sevoflurane에 의해 유도된 쥐의 기억 손상을 억제할 수 있었습니다[89]. 커큐민의 보호 효과는 6-하이드록실아민(6-OHDA)으로 유발된 파킨슨병 동물 모델에서 경구 투여하여 조사되었습니다. 수술 전후 2주(200 mg/kg)에서 커큐민의 신경 ​​보호 효과를 형태학적 및 행동 분석으로 평가했습니다. 운동 기능은 수술 3주 후에 평가되었습니다. 커큐민은 비정상적 운동 행동을 크게 개선했으며 티로신 수산화효소(TH) 면역 반응성에 의해 입증된 바와 같이 흑질 및 꼬리-피가물 핵에서 감소된 도파민 신경세포를 보호하는 것으로 나타났습니다. 7-nAChR 선택적 길항제인 메틸 아코니틴을 복강내 투여하면 이러한 신경 보호 효과가 반전되었습니다. 이것은 커큐민 매개 효과에서 7-nAChRs의 의미를 확인했습니다. 이 연구에서 커큐민은 7- nAChR 매개 메커니즘[90]을 통해 PD의 6-하이드록실아민(6-OHDA) 쥐 모델에서 신경 보호 효과가 있는 것으로 나타났습니다. 장 외. G2385R-LRRK2의 발현이 인간 신경모세포종 SH-SY5Y 및 마우스 1차 뉴런에서 신경변성을 유도함을 입증하였다. 산화 스트레스에 의해 매개되는 이러한 신경독성은 세포사멸 경로의 활성화를 초래합니다. 항산화 활성을 나타내는 Curcumin은 미토콘드리아 ROS 수준, caspase-3/7 활성화, PARP 절단을 약화시키고 세포 환경 스트레스 요인인 H2O2를 감소시켜 결합된 G2385R-LRRK2-신경퇴화로부터 상당히 보호했습니다. (그림 2). 이러한 결과는 G2385R-LRRK2- 관련 신경퇴행의 메커니즘과 G2385R을 보유한 파킨슨병 환자에서 커큐민의 잠재적인 치료 효과에 대한 새로운 통찰력을 제공합니다[91]. 위에서 논의한 PD에 대한 커큐민-신경 보호 메커니즘 외에도 PD의 장-뇌 축에 대한 새로운 관심 증가는 제한된 생체 이용률에도 불구하고 커큐민의 신경 ​​보호 특성을 설명할 수 있습니다. Curcumin은 microbiota-gut axis를 통해 CNS에 간접적으로 작용할 수 있습니다. 뇌 건강에 필수적인 역할을 하는 복잡한 양방향 시스템은 아직 완전히 이해되지 않았습니다. 최근 연구에 따르면 커큐민이 장내 미생물 불균형을 회복시키는 것으로 나타났습니다. Dysbiosis는 질병의 병인, 진단 또는 치료에 기능적으로 기여하는 안정적인 미생물 군집 상태로 정의됩니다[92]. 그러나 박테리아에 의한 커큐민의 변형은 커큐민의 보다 활성적인 대사산물을 형성하지 않습니다[93]. 이러한 상호 작용은 균형 잡힌 생리 기능을 유지하고 PD 발달 및 진행에 대한 신경 보호 및 예방에 중요한 역할을 할 수 있습니다. 증가에도 불구하고 우울증, 후각 결핍, 변비, 수면 및 행동 장애와 같은 PD 관련 비운동 증상에 대한 연구 관심은 커큐민이 PD에 미치는 영향에 대한 추가 조사가 필요합니다. 종합하면 커큐민은 PD 치료에 유망한 효과를 보였습니다(표 S1)(그림 1 참조). 그러나 생체 내 모델 및 임상 시험에서 더 많은 커큐민 제제를 탐색하면 PD의 발병을 차단하거나 늦추는 예방 요법으로 커큐민 사용을 더욱 발전시킬 수 있습니다.

4. MS의 치료 후보로서 커큐민

MS는 수백만 명의 사람들에게 영향을 미치는 젊은 성인의 CNS의 만성, 신경염증, 자가면역 탈수초 질환입니다[94]. MS는 만성 염증, 변경된 면역 체계, 재발 완화(RR) 에피소드로서의 BBB 위반, 많은 수의 백혈구 침윤, 산화 스트레스, 결과적으로 축삭 및 신경 손상을 유발하는 탈수초화, 재수초화를 포함한 여러 병태생리학적 과정과 관련이 있습니다. 수리 시스템 활성화[95–98]. MS의 근본 원인은 아직 알려지지 않았지만 과학자들은 MS가 유전적, 환경적, 자가면역학적 요인이 복합적으로 관여하는 다인자성 질병으로 보고 있습니다. 염증의 초기 단계는 탈수초화 및 축삭 손상 [100]. 현재까지 재발 치료 및 질병 완화에 중점을 둔 MS에 대한 대증 치료만 가능합니다. 현재 다발성경화증 치료제는 다양한 화합물이 개발된 질병조절요법(DMT)으로 알려져 있다. 이러한 치료법의 대부분은 면역 조절 화합물로, 다양한 유형의 다발성 경화증 치료에 승인되고 다양한 병태생리학적 경로를 표적으로 합니다[101,102]. 자가 조혈 줄기 세포 이식(aHSCT) 및 B 세포 고갈 단일 클론 요법[102]과 같은 줄기 세포 요법의 사용을 포함하는 다른 치료 전략이 사용되고 있습니다. 재발은 RRMS의 주요 임상 특징이지만 이차 진행성 MS의 초기 단계에서도 발생합니다[103]. 다발성경화증 환자의 85-90%에 나타나는 재발성 및 완화성 MS(RRMS)에 대한 치료 전략의 선택은 여전히 ​​논란의 여지가 있습니다[104]. 이것은 각 개인에 대한 MS와 관련된 증상의 가변성 때문입니다. 이용 가능한 수많은 치료법에도 불구하고 각 경우에 적절한 치료 전략을 식별하는 것과 관련하여 새로운 문제가 제기되었습니다. 또한 이러한 화합물의 안전성 및 효율성 프로필과 가능한 부작용에 대한 이해도 여전히 어려운 과제입니다. 부작용, 치료 실패, 독성 보고 및 현재 화학 약물의 높은 비용은 치료 목적으로 커큐민을 포함한 약용 식물을 고려하는 데 유리한 요소입니다. 커큐민의 몇 가지 특성이 최근에 확인되었으며, 그 중 일부는 다발성 경화증 치료에 효과적일 수 있으며, 특히 전염증성 사이토카인의 분비를 억제함으로써 항염증 특성이 있습니다(그림 1)[103]. 여기서는 MS 치료를 위한 커큐민의 다양한 특성과 주요 효과를 검토할 것입니다(표 S1). 다발성 경화증의 호전과 회복에 있어서 성상세포의 필수적인 역할을 고려할 때, 인간 성상세포 세포주(U373-MG)가 이전 연구에서 MS의 세포 모델로 사용되었습니다[105]. LPS로 전처리된 세포에서 커큐민은 인슐린 유사 성장 인자(IGF)-1 또는 뉴로트로핀-3 mRNA 수준에는 영향을 미치지 않았지만 IL6 및 MMP9 활성의 방출을 감소시켰습니다. 이는 CNS의 성상세포에 대한 커큐민의 항염증 효과를 뒷받침합니다[106]. 미엘린을 마우스에 주입하여 생성된 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE)을 MS를 연구하기 위한 실험 모델로 사용했습니다. MS에 대한 잠재적인 치료 후보로서 커큐민에 대한 관심도 증가하고 있습니다. 흥미롭게도, EAE의 루이스 쥐 모델에 대한 커큐민의 효과에 대한 최근 연구 결과는 12.5mg/kg의 투여량으로 투여된 중합된 나노CUR(PNC)이 EAE 점수에 상당한 영향을 미치는 효율적인 치료 효과를 가지며 수초 복구 메커니즘을 보여주었다는 것을 보여주었습니다. PNC는 향상된 신경 영양 인자를 유도하는 향상된 복구 메커니즘을 통해 수초화를 증가시켰습니다. 또한 염증 유발 유전자 발현 NF-kB, IL-1, IL-17, TNF- 및 MCP-1를 억제하고 염증 유전자 발현 IL-4, IL-10, FOXP3 및 TGF- . 또한, PNC는 산화 스트레스 마커의 발현을 조절했습니다. 더 흥미롭게도, PNC로 전처리하면 전구 세포 마커가 증가하고 EAE 발달이 지연됩니다[27,107,108]. 탈수초성 질환 치료를 위한 치료 전략의 중요한 표적인 희소돌기아교세포 및 미성숙 전구세포의 중요성을 고려하여 희소돌기아교세포에 대한 커큐민의 효과를 연구했습니다. 특히 염증성 질환에서 희소돌기아교세포 전구체(OP)의 분화에 대한 커큐민의 효과를 조사한 결과, 커큐민이 다양한 발달 단계와 관련된 마커의 발현 증가를 통해 OP의 분화를 향상시키는 것으로 나타났습니다. 커큐민은 PPAR-의 커큐민 의존성 핵 전위를 보여줌으로써 OP에서 PPAR-를 활성화할 수 있었습니다[109]. 커큐민이 OP를 (미성숙 올리고 덴 단핵구) OL로 분화하는 것을 촉진하는 능력은 PPAR- 및 ERK1/2 활성화 및 TNF- - 유도 유해 효과 예방을 포함한 여러 메커니즘을 포함합니다. 최근 연구에서는 MS 환자의 염증 특성에 대한 커큐민 나노제제의 효과를 확인했습니다. 실제로, 커큐민은 miR-145, miR-132, miR-16뿐만 아니라 STAT-1, NF-kB, AP와 같은 염증 매개체를 포함한 miRNA의 발현을 상당히 감소시켰습니다. -1, IL-1 , IL-6, IFN- , CCL2, CCL5, TNF- . 한편, nanoCUR은 Sox2, Sirtuin-1, Foxp3 및 PDCD1의 발현 수준을 크게 증가시켰습니다. 또한 위약군에 비해 커큐민을 투여한 환자군에서 IFN-α, CCL2, CCL5의 분비량이 급격히 감소하였다[110]. T 헬퍼 1(Th1) 및 T 헬퍼 17(Th17) 세포는 다발성경화증 발병에 관여하며 치료 표적으로 여겨집니다[111](그림 2 참조). EAE 모델 및 MS 환자에 대한 최근 연구는 자가면역 신경염증을 매개하는 Th17 세포의 중요한 역할을 강조했습니다. 이펙터 Th 세포의 전염증 계통인 Th17은 IL17의 가장 중요한 사이토카인 생산자로 여겨집니다[112]. 따라서, 이들 세포는 탈수초화 및 축삭/신경 변성에 관여한다. 흥미롭게도, 위약군과 비교할 때 매주 인터페론 -1a (Actovex) 주사 및 보충을 받은 다발성 경화증 환자에서 Th17 세포의 비율과 ROR t 및 IL-17의 발현 수준이 유의하게 감소했습니다. 6개월 동안 NanoCUR로 [113]. 주로 nanoCUR을 보충한 MS 환자 그룹의 EDSS 점수는 위약 그룹에 비해 더 나은 품질을 보여주었습니다. 전반적으로 nanoCUR은 MS 환자의 질병 진행을 억제할 수 있습니다. 결론적으로, nanoCUR은 주로 MS의 염증 특성을 표적으로 하는 MS의 진행에 대한 신경 보호제로 잠재적으로 볼 수 있습니다. EAE 모델을 사용한 다른 연구에서는 MS 병인 및 악화에서 CD4 + 조절 T(Treg) 세포의 중심 역할을 제안했습니다[114-117]. MS 환자에서 Treg 세포의 빈도와 억제 기능이 손상된다는 점을 강조하는 것이 중요합니다[118,119]. Dolati 등의 또 다른 최근 연구. MS 환자의 Treg 기능 및 빈도에 대한 nanoCUR 효과를 설명했습니다. 그들 중 한 그룹은 최소 6개월 동안 nanoCUR 캡슐 효과를 받았고, 다른 그룹은 대조군으로 위약을 받았습니다. FoxP3의 더 높은 발현과 함께 순환하는 Treg의 증가된 빈도가 MS 환자에서 관찰되었습니다. 전반적으로, 커큐민의 나노 제형은 기준선과 비교하여 MS 환자의 EDSS 점수를 낮출 수 있었으며, 이는 실제 개선보다는 재발 사례로부터의 회복을 시사합니다. 이상의 결과를 바탕으로 nanoCUR은 다발성경화증 환자에서 Treg 세포의 비율과 기능을 조절하여 면역계 기능의 기능을 조절하고 자가반응을 방지함으로써 면역조절제로 고려되고 있음을 알 수 있다[120]. 이러한 관찰은 nanoCUR이 MS 환자에서 Treg 세포의 빈도와 기능을 복원할 수 있음을 보여주며, 재수초화를 촉진하는 전략으로 MS 치료에서 커큐민의 새로운 치료 메커니즘을 강조합니다.

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5. 다형 교모세포종에서 커큐민의 치료 효과

교모세포종(GBM)은 성상아교 계통의 가장 공격적인 미만성 신경아교종이며 WHO 분류에 따라 등급 IV 신경아교종으로 분류됩니다[121]. GBM은 가장 흔한 악성 원발성 뇌종양으로 전체 신경교종의 54%, 전체 원발성 뇌종양의 16%를 차지한다[122]. GBM은 진단 후 생존율이 14-15개월인 난치성 종양으로 남아 있다[123,124]. 외과적 절제술의 발전에도 불구하고 GBM 환자의 예후는 여전히 좋지 않고 암울합니다[125]. GBM 치료를 위한 표준 접근 방식은 최대한의 외과적 절제와 수술 후 매일의 방사선 및 화학 요법입니다. BBB를 통과할 수 있는 경구용 알킬화제인 Temozolomide는 수술 후 GBM의 가장 일반적인 1차 치료제입니다. 방사선 요법과 함께 사용됩니다[126]. GBM의 전이 가능성의 침습적 특성을 감안할 때 종양의 완전한 절제는 어렵습니다. 낮은 뇌 표적 효율 및 다제내성(MDR)을 포함하여 GBM 세포가 절제된 변연강에서 재발된 경우에도 현저하게 낮은 단일 요법 반응을 나타내도록 하는 여러 요인이 이러한 복합 치료제의 효과에 영향을 미칠 수 있습니다[127]. 화학 요법 약물인 temozolomide(TMZ)의 효과는 종종 약물 내성과 증가하는 부작용에 의해 제한됩니다[128,129]. 따라서 GBM 치료는 화학 요법 결과를 개선하고 GBM 치료를 위한 새로운 잠재적 표적을 식별해야 하는 긴급한 요구가 있을 때 여전히 어려운 과제로 남아 있습니다. 최근 연구에 따르면 커큐민은 주로 항산화 및 항염증 특성으로 인해 폐암, 직장암 및 유방암에서 항암 효과를 나타낼 뿐만 아니라 방사선 및 화학 요법의 효과를 증가시켜 항전이성 단백질의 발현뿐만 아니라 생존과[130], 동시에 부작용을 감소시킵니다[131-134]. 흥미롭게도, 커큐민은 이전에 기술된 바와 같이 내인성 및 외인성 경로를 포함하는 종양 세포에 대한 세포자살 활성을 강화하고 유발합니다[10,135]. 따라서 커큐민과 화학 요법 또는 방사선 요법의 조합은 화학 요법 또는 방사선 요법에 대한 암 세포의 민감도를 높이고 화학 요법 약물의 효과를 향상시킬 수 있습니다. 실제로 U251 세포에서 caspase-3와 Bax의 발현은 증가하였으나 Bcl-2와 HIF1의 발현은 20과 30 μM curcumin 처리 후 감소하였다. U251 세포에서 HIF-1 및 ENO1 발현이 모두 감소했습니다. 저산소 상태에서 HIF-1는 ENO1을 포함한 암호화된 해당 효소를 활성화하는 주요 전사 인자로 작용할 수 있습니다. 당분해 증가가 GBM의 대사 특성 중 하나로 간주된다는 것은 잘 문서화되어 있습니다[136]. 에놀라아제는 중요한 해당 효소이며 ENO1은 GBM에서 발현되는 주요 이소형입니다. 동일한 연구에서 ENO1이 감소되어 신경아교종 세포의 성장, 이동 및 침습적 진행이 억제되었습니다. 결론적으로 ENO1은 커큐민의 잠재적인 표적 유전자가 될 수 있으며 항암 메커니즘은 해당과정 및 세포사멸 경로와 관련될 수 있습니다[137].

이러한 발견은 Erlotinib과 조합된 나노 미셀-커큐민 및 커큐민이 시험관 내에서 인간 아교모세포종 세포 U87의 생존력, 이동 및 침습을 감소시킨다는 최근 연구 데이터에 의해 확증되었습니다. 침입과 이동 모두 암 전이에 중요한 역할을 합니다. 흥미롭게도, VEGF, HIF-1, bFGF 및 Cox-2를 포함하는 혈관신생 관련 인자의 발현은 U87 인간 교모세포종 세포에서 현저하게 감소하였다. 한편, 커큐민 단독 또는 엘로티닙과의 조합은 자가포식 관련 단백질(LC3-II, LC3-I 및 Beclin1)의 발현을 증가시키고 프로-아폽토시스 인자의 발현을 조절했습니다. Bax, Caspase 8, Bcl-2은 전염증성 NF-κB를 포함합니다(그림 2 참조)[138]. 또한 cyclin D1, ZEB1, -catenin, Twist 등 Wnt 경로와 관련된 유전자의 발현이 curcumin에 의해 유의하게 하향 조절되는 것으로 나타났다[139]. 분자 수준에서 커큐민은 AKT/mTOR 신호 경로를 통한 GBM 세포 증식의 증식을 억제하고 PTEN 발현을 증가시키는 것으로 나타났습니다. 이 연구의 시험관 내 실험은 커큐민이 인간 악성 다형성 교모세포종에서 파생된 U251 세포의 이동과 침입을 억제하고 세포자살을 자극한다는 것을 일관되게 확인했습니다[140]. 향상된 BBB 침투 및 효과적인 뇌내 약물 방출을 달성하고 GBM에 대한 효과적이고 표적화된 치료제를 제공하기 위해 다양한 접근법이 제안되었습니다. 이러한 접근법에서 커큐민은 4세대 표면 변형 폴리아미도아민(PAMAM) 덴드리머에 캡슐화되었습니다. 특히 시험관 내에서 치료 용량으로 캡슐화된 커큐민을 사용하면 세 가지 다른 종(U98, F98 및 GL261)의 다양한 교모세포종 세포의 생존력이 크게 감소했습니다[141]. 암 세포는 성장과 증식을 유지하기 위해 높은 산화 상태를 필요로 하는 것으로 알려져 있습니다. 위에서 설명한 바와 같이, 커큐민은 항염증 및 항산화 활성으로 알려진 기능 식품 화합물이므로 파괴적인 GBM 치료를 위한 새로운 잠재적 대체 후보가 될 수 있습니다. 그러나 GBM에 대한 커큐민의 잠재력에 대한 평가는 기존의 다른 치료법과 연결되어 있지만 교모세포종의 설치류 모델을 사용한 향후 생체 내 연구가 필요합니다. BBB 침투를 개선하고 마우스 교모세포종에 대한 효율적인 약물 전달을 달성하기 위해 광견병 바이러스 당단백질 폴리펩타이드 유도체(RVG) 펩타이드 지시, 독소루비신 로드 및 커큐민 보조 감소 민감성 나노 미셀(DOX/RVG-CSC)이 사용되었습니다. 커큐민의 적절한 전달은 미세아교세포의 전반적인 재분극을 자극하며, 이는 GBM 세포가 면역억제 상태인 M2에서 민감한 표현형 M1으로 변환되도록 자극합니다[142]. 고유한 미세 환경 적합성과 대뇌 신경아교종에 대한 친화력 때문에 콘드로이틴 설페이트(CHS)가 친수성 세그먼트로 사용되었으며 [143] 이황화 결합을 통해 커큐민에 접합되었습니다. 이로 인해 물 속에서 자발적으로 자기 조립된 코어-쉘 고분자 미셀이 생성되었습니다. RVG 매개 DOX/RVG-CSC는 BBB를 관통하여 종양 세포의 표적 영역에 도달한 다음 GBM의 높은 글루타티온 농도에 의한 자극 후에 활성 약물을 방출합니다[144]. 또한 최근 연구 결과는 커큐민이 면역 체계를 자극하여 잔류 GMB 세포를 제거하는 데 필수적인 역할을 할 수 있음을 보여줍니다[145,146]. GBM의 맥락에서 커큐민의 이러한 새로운 역할은 GBM의 마우스 모델에서 수행된 일련의 기계론적 연구를 통해 탐구되었습니다. 최근에는 Baidoo et al. 암 세포 제거에 대한 치료적 접근에서 선천적 면역 체계의 사용을 연구했습니다. 그들은 종양이 적소에 대식세포와 미세아교세포를 가지고 있지만 대부분 종양에서 분비되는 사이토카인의 통제 하에 종양을 촉진하는 M2 상태에 있다는 것을 발견했습니다. 그들의 결과에서 가장 주목할 만한 발견은 커큐민이 종양 관련 대식세포(TAM)의 산화질소(NO) 생성 종양살상 M1 표현형으로의 재분극을 유도했다는 것입니다. 이 M2→M1 스위치는 STAT-3의 커큐민 매개 억제 및 STAT-1의 유도 및 활성화와 관련이 있습니다. 이것은 활성화된 자연 살해 세포(NK)와 세포 독성 T(Tc)를 종양으로 모집하고 결과적으로 암 세포와 암 줄기 세포를 모두 제거합니다.

이와 같이 이 접근법은 GBM 퇴치를 위한 일반적인 전략을 제공할 수 있지만 커큐민-항암 경로에 대한 다양한 관련 요인의 의미를 더 잘 이해하려면 더 많은 연구가 필요합니다[147-150]. 또한, 이것은 TAM의 재분극을 유도하기 위한 커큐민 기반 요법의 효과를 조사하기 위해 GBM 환자에서 I/II상 임상 시험의 전망을 열었습니다. 요약하면 커큐민은 GBM 관련 경로를 조절할 수 있습니다. 예를 들어, 커큐민은 종양 촉진 경로인 NF-kB, PI3k/Akt/포유류 라파마이신 표적(PI3K/Akt/mTOR), 야누스 키나제/신호 변환기, 전사 활성제(JAK/STAT3) 및 미토겐을 차단하여 종양 성장을 억제합니다. -활성화된 단백질 키나아제 경로, 반면 주요 종양 억제 유전자(즉, p53 및 p21, 및 카스파제)는 상향 조절되었습니다[151]. 커큐민의 모든 체외 연구 결과와 일치하게, GBM에 대한 커큐민의 다른 유익한 생체 내 효과가 보고되었습니다(표 S1). 감소된 종양 부피와 동시에 더 긴 생존 시간[137]. 논의된 모든 커큐민 효과는 교모세포종 세포의 기능/활동이 조절되고 진행이 지연됨을 나타냅니다(그림 1). 그러나 교모세포종 종양의 게놈 프로파일링과 GBM 치료를 위한 커큐민의 특정 표적 식별은 약리학적 메커니즘을 이해하는 데 여전히 중요하며, 더 중요한 것은 임상 실습에서 커큐민의 합리적인 사용을 위한 이론적 근거를 제공할 수 있습니다. 커큐민 단독 또는 의약품과의 병용 요법에서 커큐민의 치료 효과에 대한 최종 결정적인 보고서를 위해 추가 연구가 고려되어야 합니다. 내장-뇌 축을 통한 뇌 건강 및 교모세포종 예방에 대한 가능한 간접적인 영향에 대해서는 추가 조사가 필요합니다.

6. 커큐민과 간질

CNS의 질병은 현재 주요한 사회적 및 개인적 문제이다. 특히, 최신 역학 증거는 간질이 전 세계적으로 점점 더 널리 퍼진 질병 그룹을 구성하고 있음을 시사합니다. 이러한 이유로 간질 발작의 증상과 빈도를 줄이기 위해 수년에 걸쳐 점점 더 많은 약물과 치료법이 개발되었습니다. 그러나 이러한 약물 중 다수는 효과적이지만 심각하고 빈번한 부작용의 원인이 되기도 합니다. 최근 많은 약용 식물이 연구되었으며 커큐민도 그중 하나입니다. 커큐민은 뇌 모노아민 수치를 조절하는 역할을 하는 것으로 보이며 이는 발작 조절 및 인지 장애(특히 기억 장애)에 대한 보호 효과를 시사합니다. 커큐민은 비타민 E보다 10배 더 큰 항산화 효과가 있는 것으로 나타났으며 비타민 E 자체에 대한 유효한 대안을 나타냅니다[152]. 커큐민은 실제로 NF-kB 매개 전사, 염증성 사이토카인, 유도성 iNOS 및 Cox-2를 억제하여 항산화 및 항염증 특성을 나타낼 수 있습니다[153]. 이러한 특성은 설명된 간질 발생 과정에서 신경 보호 및 신경 조절에서의 역할을 제안합니다(표 S1)(그림 1). 커큐민의 항간질 작용은 Interleukin-10 수용체 서브유닛 베타 유전자, 케모카인 리간드16(CXCL16), CXCL17 및 NCSTN과 같은 항염증 유전자의 상향 조절을 통해 달성될 수도 있습니다[154]. 최근 전임상 연구는 커큐민이 부작용이나 부작용 없이 간질 및 관련 장애에서 유용한 역할을 할 수 있음을 보여주었습니다[155,156]. 유도 간질 모델을 기반으로 한 일부 실험 연구에서는 발작의 시작을 지연시키거나 완전히 억제하는 커큐민의 효과를 보고했습니다[157]. 커큐민은 또한 일부 채널 단백질(CACNA1A 및 GABRD)의 하향 조절을 결정하는 역할을 하여 FeCl3-유발 발작을 억제하는 것으로 제안되었습니다(그림 2). 커큐민의 투여는 외상 후 간질의 인간 모델을 재현합니다[158].

미분화된 커큐민은 유충과 성인 제브라피쉬 모두에서 PTZ로 유도된 간질 모델에서 강직성 간대 발작을 억제하는 항간질제 발프로에이트와 비슷한 효능을 보였습니다[159]. 또 다른 연구에서 식이 요법과 함께 투여되고 백만분율(1500ppm)로 측정된 고용량의 FeCl3에 따른 커큐민의 항염증 및 항경련 효과에 대한 평가는 저용량(500ppm)에 비해 전신 발작을 억제하는 데 탁월한 효능을 보였습니다 ) [160]. 마우스의 전압 증가 전기 충격 테스트 모델에서 100mg/kg 용량의 커큐민은 급성 및 만성 간질 모두에서 발작 역치를 증가시켰습니다(21일 동안)[161]. 이 효과는 페니토인(25 mg/kg PO) 투여와 비슷합니다[161]. 이 연구에서는 만성 커큐민 투여에서도 사망률 감소가 발견되어 이 물질의 항경련 효과를 설명합니다. 추가 전임상 연구에서 항경련 및 항염증 효과가 확인되었습니다. 또한 커큐민은 필로카르핀 자극과 관련된 다양한 산화 스트레스 변화를 역전시키는 데 보호 역할을 하는 것으로 밝혀졌습니다[162]. 이 데이터는 또한 100~300mg/kg 사이의 커큐민 용량을 평가하는 것이 필로카르핀 유발 발작을 줄이는 데 유용한 것으로 밝혀진 다른 연구에서도 확인되었습니다[163]. Curcumin은 또한 간질 상태에 미치는 영향을 보여주었습니다. 실제로 Gupta et al. [164], kainic acid로 자극하기 약 30분 전에 50-200 mg/kg 용량 범위의 커큐민 투여를 예측했습니다. 이 연구의 저자는 100~200mg/kg의 용량으로 투여했을 때 발작 발병의 잠복기를 증가시키는 커큐민의 보호 효과를 관찰했습니다. 같은 그룹에서 발작 발생률이 통계적으로 유의하게 감소했습니다[164]. 더 낮은 용량은 임상적 효과를 나타내지 않았습니다. 그런 다음 동물의 뇌를 분석한 결과 장기간 지속되는 발작이 어떻게 MDA 수치를 높이고 글루타티온 수치를 낮추는지를 보여주었습니다. 이 효과는 100 및 200mg/kg의 커큐민 용량으로만 역전될 수 있습니다. 더 낮은 용량은 임상적으로 유용하지 않았습니다[164]. Curcumin은 또한 임상에서 널리 사용되는 phenobarbital 및 carbamazepine과 같은 항간질제의 만성 사용으로 인한 인지 저하 및 산화 스트레스를 줄이는 데 효과적인 것으로 나타났습니다[165]. 또한 뇌전증 관련 질환에 대한 curcumin의 효능은 PTZ 유도 방법에서 수컷 Wistar 쥐를 대상으로 한 연구에서도 확인되었습니다. 이 연구에서 300 mg/kg의 curcumin을 투여한 결과 PTZ 유발 발작의 발병이 개선되었고 산화 스트레스가 감소했으며 인지 기능 저하가 감소했습니다[165]. 알려진 바와 같이, 카르바마제핀 및 페노바르비탈과 같은 일부 항간질 약물의 만성 투여는 산화 스트레스에 의해 유발되는 것으로 여겨지는 인지 저하를 유발할 수 있습니다. Curcumin은 이러한 항간질제와 함께 투여될 때 이러한 인지 저하 및 산화 스트레스 매개변수를 역전시키는 것으로 나타났습니다[165]. 인지 저하를 포함한 신경 및 정신 장애에서 커큐민의 효능을 조사한 다른 연구에서는 페니토인을 섭취한 쥐의 인지 저하와 비교하여 커큐민을 섭취한 쥐에서 인지 저하의 진행이 관찰되지 않은 것으로 나타났습니다[166]. 커큐민과 함께 피페린을 주입하면 생체 이용률이 향상되고 항간질 작용이 더욱 효과적일 수 있습니다[167]. 이러한 연구는 실험 기반 모델에서 시작된 인간 간질 유발 네트워크의 재현성이 어렵고 실험 모델에서 투여된 용량을 인간에 대한 용량으로 변환하는 데 어려움이 있음에도 불구하고 매우 고무적이며 향후 연구의 기초를 나타냅니다.

7. 결론

천연 화합물 커큐민은 항산화 및 항염증 특성을 가지고 있으며 다양한 세포 경로에 작용하여 보호 효과가 있습니다. 이 검토에서는 뇌 세포의 다양한 분자 경로를 조절하여 AD, PD, MS, 교모세포종 및 간질과 같은 신경퇴행성 장애에서 커큐민의 치료 효과에 집중했습니다(표 S1 및 그림 2 참조). 세포외 소포 또는 나노소포는 뇌에서 커큐민의 용해도와 생물학적 이용 가능성을 향상시킬 수 있지만, 지금까지 이러한 새로운 커큐민 전달 방법의 적용이 신경퇴행성 질환에서 완전히 조사되지 않았습니다. 따라서 이러한 치료용 생체 분자를 활용하는 더 많은 연구가 신경 보호에 긍정적인 결과를 가져올 수 있습니다. 이러한 새로운 연구는 (1) 커큐민의 생체 이용률 및 BBB 투과성을 향상시키기 위한 약물 전달 시스템 개선; (2) 신경퇴행성 장애 치료를 위해 커큐민을 운반하는 이러한 생체 분자의 보다 효과적인 용량을 확립하기 위한 임상 연구를 진행합니다. (3) 치료용 생체 분자가 신경 보호를 유도하기 위해 활용하는 신호 전달 경로를 조사합니다. 이 검토에서 설명한 결과는 고무적이지만 신경퇴행성 질환의 예방 및 치료에서 커큐민의 사용을 최적화하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다.

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