근위축성 측삭 경화증 예방: 증상 전 신경퇴행성 질환의 통찰력
Jun 25, 2023
근위축성 측삭 경화증의 증상 전 단계를 이해하는 데 상당한 진전이 있었습니다. 아직 많은 것이 알려지지 않았지만 다른 신경퇴행성 질환의 발전은 귀중한 통찰력을 제공합니다. 실제로 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 척수성 근육 위축, 전두측두엽 치매와 같은 잘 알려진 임상 증후군은 각각 다양한 기간의 전증상 또는 전조 기간이 선행된다는 것이 점점 더 분명해지고 있습니다. 관련 보상 변경 및 고유 시스템 중복성 손실과 함께 질병 과정이 전개됩니다. 이러한 질병의 주요 통찰력은 근위축성 측삭 경화증을 발견할 수 있는 기회를 강조합니다. 아밀로이드와 타우를 반영하는 바이오마커의 개발은 추론된 기본 조직병리학에 기초하여 알츠하이머병을 정의하는 데 변화를 가져왔습니다. 파킨슨병은 전증상 질환, 특히 REM 수면 행동 장애의 비유전적 바이오마커의 수와 다양성에서 신경퇴행성 질환 중에서 독특합니다. 헌팅턴병은 위축의 신뢰할 수 있는 신경영상 마커와 함께 연령 및 CAG-반복 길이를 기반으로 임상적으로 명백한 질병의 시기를 예측할 수 있는 능력으로부터 이점을 얻습니다. 척수성 근육 위축 임상 시험은 초기 치료 개입의 변형적 가치를 강조했으며, 전측두엽 치매에 대한 연구는 유전자형에 기반한 바이오마커의 차등적 역할을 설명합니다. 근위축성 측삭 경화증의 유사한 발전은 병인의 주요 사건에 대한 우리의 이해를 변화시켜 질병 예방을 향한 진전을 극적으로 가속화할 것입니다. 전증상 근위축성 측삭 경화증의 생물학을 해독하는 것은 질병의 초기 단계를 정의하기 위한 명확한 개념적 틀에 의존합니다. 임상적으로 명백한 근위축성 측삭 경화증은 특히 빠르게 진행하는 근위축성 측삭 경화증과 관련된 유전적 돌연변이를 품고 있는 사람들 사이에서 갑자기 나타날 수 있습니다. 그러나, 질병은 임상적으로 명백한 질병으로의 표현전환 이전에 가벼운 운동 장애의 전조 기간을 드러내면서 보다 점진적으로 발전할 수 있습니다. 유사하게, 인지 및 행동 장애가 존재하는 경우 점진적으로 나타날 수 있으며, 근위축성 측삭 경화증으로 진행하기 전에 경미한 인지 장애 또는 경미한 행동 장애의 전조 기간을 통해 진화합니다. 바이오마커는 증상 전 근위축성 측삭 경화증을 연구하는 데 매우 중요하며 임상적으로 명백한 질병이 나타나기 전에 치료적으로 개입하려는 노력에 필수적입니다. 그러나 비유전적 바이오마커의 사용은 상담, 정보에 입각한 동의, 결과 전달 및 기존 법률에서 제공하는 제한된 보호와 관련된 문제를 제시합니다. 증상 전 유전자 검사 및 상담 경험, 유전자 데이터에 근거한 차별에 대한 법적 보호가 지침이 될 수 있습니다. 다른 전조 증상 신경변성 질환, 특히 근위축성 측삭 경화증 유전자 돌연변이 보인자로부터 더 광범위하게 배운 내용을 바탕으로 모든 형태의 근위축성 측삭 경화증에 대한 조기 개입 및 질병 예방에 대한 로드맵을 제시합니다.
키워드: 신경변성; 근위축성 측삭 경화증(ALS); 전증상; 질병 예방
Cistanche-Anti Parkinson의 질병의 효력
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소개
다수의 신경퇴행성 질환에 대한 연구에서 나타나는 새로운 증거는 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 전측두엽 치매(FTD) 및 근위축성 측삭 경화증(ALS)과 같은 잘 알려진 임상 증후군이 다음 기간에 선행된다는 것을 명백히 보여줍니다. 경미한 전구 증상이 없더라도 근본적인 질병 과정이 활성화되는 기간은 가변적입니다. 가장 심각한 유형의 척수성 근위축증(SMA)을 제외한 모든 경우에도 마찬가지일 수 있습니다. 이러한 이해의 영향은 심오했으며, 분자, 세포 및 네트워크 수준에서 질병의 존재와 그 임상 증상 사이의 분리를 드러냈으며, 후자는 근본적인 병리에도 불구하고 기능적 내성을 허용하는 다양한 적응 프로세스의 영향을 받습니다. 이러한 질병의 증상 전 단계를 연구할 수 있는 기회와 능력이 증가함에 따라(그림 1) 조기 치료 개입 또는 예방이 이러한 파괴적인 신경퇴행성 질병에 걸리기 쉬운 수백만 명의 사람들에게 최고의 희망을 제공할 수 있다는 가능성에 대한 관심이 높아졌습니다.
이 배경은 제1차 국제 사전 증상 ALS 워크숍(2020년 1월 27일, 플로리다 주 마이애미에서, 보충 자료)의 원동력이 되었으며 이 백서의 기반이 되었습니다. 먼저, 다양한 신경퇴행성 질환의 증상 전 단계와 증상 전 ALS 연구와의 관련성을 연구하는 참석자들이 공유하는 현장 상황과 경험 및 교훈을 검토합니다. 그런 다음 초기 ALS의 운동, 인지 및 행동 징후 연구에 대한 권장 사항을 요약합니다. 이 노력에 대한 바이오마커의 중요한 중요성; 유전 및 바이오마커 상담의 어려움; 관련된 윤리적, 법적 및 사회적 영향; 조기 개입 또는 질병 예방 임상 시험 설계에 대한 고려 사항.
전증상 신경퇴행성 질환
알츠하이머병
cistanche tubulosa의 이점-항 알츠하이머병
알츠하이머병은 가장 흔한 성인 발병 신경퇴행성 장애로, 일반적으로 70대 중반에 증상이 나타납니다. 알츠하이머병의 임상적 증후군은 경미한 인지 장애(MCI)라는 표제 하에 포함되는 전구기(prodromal stage)에 의해 선행되며, 기저 병인으로서 반드시 알츠하이머병을 의미하지는 않는 증후군 라벨입니다. 차례로, MCI는 때때로 전-MCI1 또는 전임상 알츠하이머병이라고 하는 질병의 단계가 선행될 수 있습니다. 또한 MCI 이전의 위험 상태로서 주관적 인지 저하에 대한 관심이 증가하고 있습니다.2–5 대부분의 알츠하이머병은 산발적입니다. 아밀로이드 전구 단백질(APP), 프레세닐린-1(PSEN1) 또는 프레세닐린-2(PSEN2)의 상염색체 우성 유전자 돌연변이가 사례의 55%를 차지합니다. 이러한 돌연변이는 일반적으로 조기 발병 질병(40~50대)을 유발하며 침투율은 100%입니다. 후발성 산발성 알츠하이머병에 대한 감수성은 APOE2(보호성), APOE3(중립성) 및 APOE4(알츠하이머병에 대한 위험 증가)의 3가지 대립유전자 형태를 갖는 아포지단백-E(APOE)에 의해 적어도 부분적으로 매개됩니다. 수많은 다른 감수성 대립유전자는 작지만 알츠하이머병 발병 위험을 증가시킵니다.6 과거에는 '알츠하이머병 가능성' 또는 '알츠하이머병 치매'는 두 가지 이상의 특정 인지 영역에서 진행성 손상의 전형적인 임상 증후군을 기준으로 진단되었습니다. 기억, 실행, 언어 및 시공간 기능을 포함하여 일상 기능의 손상을 초래하며7 가능한 경우 신경 영상 및 CSF 바이오마커를 지원합니다. 차례로 MCI는 중요한 기능 장애가 없는 상태에서 환자, 정보 제공자 또는 임상의의 감소 보고와 함께 인지의 적어도 한 측면에서 객관적인 인지 장애를 기반으로 진단됩니다.8 MCI(심지어 전-MCI)를 포함한 경증 알츠하이머병의 초기 특징을 특성화합니다. 인지 장애가 없는 사람에서 MCI로의 진행률은 매년 3%에서 6% 사이이며9 MCI에서 치매로의 진행률은 매년 5%에서 20%로 다양하며 대부분의 연구에서는 10-15% 범위를 제안합니다.10 전환율은 연령에 따라 크게 달라집니다. 알츠하이머병이 있는 경우 바이오마커 3-년 및 5-년 진행률은 각각 35% 및 85%로 높을 수 있습니다.11 이전에는 '확실한 알츠하이머병' 진단이 다음으로 제한되었습니다. 신경 돌기 플라크 및 신경 섬유 엉킴의 사후 증거가있는 사람들. 그러나 보다 최근에는 ATN[아밀로이드(A), 타우(T) 및 신경변성(N)] 프레임워크 내에서 알츠하이머병을 개념화하는 데 변화가 있었습니다. N.12,13 이러한 발전은 알츠하이머병의 근본적인 생물학을 반영하는 바이오마커의 개발에 의해 촉진되었습니다. 처음에는 A와 T의 CSF 측정이지만 최근에는 A와 T 모두의 생체 내 이미징을 허용하는 PET 리간드입니다. N은 다음을 통해 결정됩니다. 플루오로데옥시글루코스 PET 및 잠재적으로 CSF 또는 혈액 신경필라멘트 경쇄(NFL)의 상승에 의한 뇌 위축 또는 대사저하의 MRI 측정.14 실제로, 혈장 NfL은 가족성 알츠하이머병의 증상 발병(EYO) 전 추정 6.8년 전에 상승하며, 알츠하이머병의 궤적 돌연변이 보인자 중 NfL은 EYO보다 16년 전에 비돌연변이 보인자로부터 분기됩니다.15 이 근본적인 생물학적 분류 위에 계층화되는 것은 ATN 상태와 상관관계가 있지만 생물학적 프레임워크와 독립적인 임상 특징에 의한 병기결정입니다.16 따라서 ATN 프레임워크는 알츠하이머병을 임상-병리학적 실체가 아닌 생물학적 실체로 개념화하는 방향으로 패러다임 전환을 주도했습니다.12 질병 수정 요법을 개발하기 위한 광범위한 연구가 진행 중이며, 이는 주로 치료제로서 A와 T에 초점을 맞춘 활발한 조사 영역입니다. A, T 및 N에 대한 바이오마커의 가용성으로 이러한 임상 시험은 결과 측정뿐만 아니라 진입을 위한 바이오마커 기준을 사용하여 점점 더 정교해지고 있습니다. 사실, 응집된 형태의 아밀로이드-b에 결합하는 단클론 항체인 아두카누맙에 대한 FDA의 가속 승인은 알츠하이머병 병리학의 바이오마커인 아밀로이드의 저하를 기반으로 하며, '예측할 가능성이 합리적'이라는 가정하에 이루어졌습니다. 임상 혜택. 이 승인은 임상적 이점이 아직 입증되지 않았기 때문에 상당한 논란을 불러일으켰습니다.18-20 초기 FDA 라벨에는 알츠하이머병에 대한 광범위한 적응증이 포함되었지만 이후 알츠하이머병으로 인한 MCI 또는 경미한 치매 환자를 포함하도록 범위가 좁혀졌습니다. 임상시험 인구. 알츠하이머병의 초기 임상 증상(예: MCI 또는 주관적 인지 저하)의 인식은 임상 시험에서 조기 개입을 허용하기 위해 임상 검출 임계값을 뒤로 이동했습니다. 근본적인 질병 과정의 초기 치료 표적이 성공할 가능성이 더 높다는 가정하에 임상 특징의 조기 발견이 가장 중요해졌습니다. 현재 아밀로이드 양성이지만 인지 기능이 손상되지 않은 참가자를 대상으로 여러 시험이 진행 중이며, 이러한 질병 수정 시험은 증상이 있는 알츠하이머병의 잠재적인 예방을 알려줄 것입니다.21–23
파킨슨 병
cistanche tubulosa-Anti Parkinson 's disease의 이점
파킨슨병은 두 번째로 흔한 신경퇴행성 질환으로 65세 이상 인구의 1~2%에 영향을 미칩니다.24 대부분의 파킨슨병은 산발적이지만 환자의 15%에서 가족력이 있습니다. LRRK2, GBA, PRKN(파킨), SNCA 및 PINK1의 돌연변이와 함께 7%,25에서 확인 가능한 유전적 원인이 가장 일반적으로 관련되어 있습니다.26 그것은 신경 퇴행성 질환 중에서 독특합니다. 파킨슨병을 예측하는 것으로 기록된 최초의 마커 중 하나인 후각 상실은 파킨슨병/루이소체 치매의 5-배 상대적 위험과 관련이 있습니다.27 후각 상실은 빠르면 임상적 파킨슨병 발병 20년 전에 시작될 수 있습니다. 28 변비는 낮은 상대적 위험( 2.5)과 관련이 있지만 잠복기가 훨씬 더 길어서 28-30 파킨슨병 위험 인자 및 전구 표지자일 수 있음을 시사합니다. 비뇨기 및 발기 부전을 포함한 다른 자율 변수도 상대적 위험은 낮지만 파킨슨병과 관련이 있습니다. 실험실에서 확인된 신경성 기립성 저혈압은 위험이 매우 높으며 영향을 받는 환자의 최대 10%가 매년 표현으로 변환됩니다.31 미묘한 운동 장애는 비전문가 검사에서 파킨슨병과 다소 관련이 있습니다(상대적 위험=1.9). , 임상 전문가가 미세한 수준의 파킨슨병(상대적 위험=8)을 문서화하는 경우 더 강한 연관성이 있습니다.32 영상에서 도파민 수송체의 손실은 파킨슨병의 18-배 상대적 위험과 관련됩니다.33 새로운 MRI 바이오마커 및 조직 기반 진단(특히 피부 생검 및 시누클레인 시딩 분석)은 상당한 가능성을 가지고 있습니다. 다른 신경퇴행성 질환과 달리 NfL은 파킨슨병을 예측할 가능성이 적습니다. 수치가 기껏해야 완만하게 증가하기 때문입니다. 그러나 NfL은 더 빠르게 진행하는 신경퇴행성 질환(예: 다계통 위축)에서 NfL이 크게 증가하기 때문에 전구 시누클레인병증의 감별 진단에 잠재적으로 사용될 수 있습니다.34 전반적으로 루이소체를 동반한 파킨슨병/치매의 가장 잘 알려진 예측 인자는 REM입니다. 수면 행동 장애. 장기 연구에 따르면 REM 수면 행동 장애 환자의 480%가 결국 신경퇴행성 시누클레인병증(예: 파킨슨병, 레비소체 치매 또는 다계통 위축)으로 발전합니다.35 이러한 임상/바이오마커는 다음과 같은 증후군의 존재를 정의합니다. 질병의 징후가 분명하지만(전구 파킨슨병) 임상적 파킨슨병으로 진단하기에는 불충분합니다. 이 전조 상태 외에도 국제 파킨슨 및 운동 장애 학회(MDS)는 신경 변성이 시작되었지만 임상 증상/징후가 아직 나타나지 않은 전임상 상태를 인식합니다.36 전임상 단계는 현재 정의할 수 없습니다. 전구 단계에서만 비정상. 그러나 앞서 언급한 바와 같이 전구 질환의 전향적 임상 표지자 또는 바이오마커가 16개 이상 있습니다.29 파킨슨병 관련 신경변성은 일반적으로 도파민 운동 영역 외부(후각구/핵, 하부 뇌간 및 말초 자율신경계)에서 시작되기 때문입니다. ), 대부분의 마커는 모터가 아닙니다. 더욱이 전구 상태는 매우 길 수 있습니다. 평균 지속 기간은 10년이며 많은 환자들이 임상적 파킨슨병이 진단되기 15-20년 전에 미묘한 징후를 나타냅니다.36 대부분의 임상 전구증상 파킨슨병 표지자는 루이소체 치매 및 다계통 위축(주로, 레비 소체와 파킨슨병은 더 이상 MDS 기준37)에서 상호 배타적인 조건으로 간주되지 않습니다. 전구증상 파킨슨병에 대한 연구 기준은 MDS에 의해 개발되었습니다.29,36 현재 파킨슨병에 대한 신경보호 요법이 없기 때문에 기준은 주로 연구 목적, 특히 추정되는 신경보호 치료의 예방 시험 후보를 식별하는 데 도움이 됩니다. 이러한 기준은 특정 문제, 즉 매우 다른 예측 강도를 가진 놀랍도록 다양한 마커의 광범위한 배열의 존재를 해결하기 위해 설계되었습니다. Bayesian naive 분류기는 개인의 전구 파킨슨병 확률을 추정하는 데 사용되었습니다. 첫째, 전구성 파킨슨병의 기저 위험도는 연령에 따라 식별됩니다. 그런 다음 전구성 파킨슨병의 마커에 대한 진단 테스트가 순차적으로 추가됩니다. 양성 테스트는 질병의 가능성을 증가시키는 반면(예측 값에 따라 달라지는 강도에 따라) 음성 테스트는 가능성을 감소시킵니다. 80% 확률의 임계값에 도달하면 개연성 있는 전구성 파킨슨병으로 진단됩니다. 이러한 기준은 이제 긍정적인 예측 값이 높다는 것을 발견한 여러 연구에서 검증되었습니다(즉, 일단 진단이 내려지면 임상적 파킨슨병의 가능성이 높습니다). 그러나 민감도는 평가된 마커에 전적으로 의존합니다. 일반적으로 파킨슨병은 상대적으로 드물기 때문에 매우 강력한 마커(REM 수면 행동 장애, 도파민 수송체 영상화 등)만이 전구성 파킨슨병의 확률을 80% 역치까지 높일 수 있습니다.
그림 1 다양한 신경퇴행성 질환에서 가장 일반적으로 사용되는 용어. 서로 다른 fifield는 임상적으로 명백한 질병에 선행하는 질병의 전구 단계를 설명하기 위해 서로 다른 용어를 사용했습니다. 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD), 헌팅턴병(HD) 및 FTD의 경우, 이 기간을 각각 MCI, 전구기 파킨슨병, 전구기 헌팅턴병 및 전구기 FTD로 지정합니다. 어떤 말로 하면, prodromal FTD는 MCI 인지와 MCI 행동을 모두 포함합니다. 유사하게, 이들 각각의 장애는 또한 임상적 증상 및 징후가 없지만 바이오마커인 무증상 질환(각각 전 MCI, 전임상 파킨슨병, 전증상 헌팅턴병 및 전임상 FTD)의 훨씬 더 초기 단계를 특징으로 한다. 증거가 있을 수 있습니다. SMA에 대한 용어는 잘 정의되어 있지 않습니다.
헌팅턴 병
헌팅턴병은 염색체 4.38에 있는 헌팅틴(HTT) 유전자의 CAG-트리뉴클레오타이드 반복 확장에 의해 발생하는 완전 침투성, 상염색체 우성 신경변성 질환입니다. 매니페스트 헌팅턴병은 임상적으로 운동, 인지 및 정신 증상의 삼중 징후를 특징으로 합니다.39 예측 유전 테스트를 통해 추체외로 운동(및 인지) 징후가 헌팅턴병의 임상적 진단을 정당화하기에 충분히 심각해지기 전에 미묘한 운동, 인지 및 감정적 변화가 발생하는 전조 단계의 정의가 가능해졌습니다.40 –47 Prodromal Huntington's disease는 헌팅턴병에 기인한 징후나 증상이 없는 전증상 기간이 선행됩니다. 증상 전 단계와 전구 단계는 함께 발현 전 헌팅턴병을 구성합니다. 매니페스트 헌팅턴병의 임상 진단은 전통적으로 운동 징후를 기반으로 했으며 추체외로 운동 장애의 중증도는 통합 HD 평가 척도48를 사용하여 정량화하여 '총 운동 점수'(범위 0-124)를 산출했습니다. 이와는 대조적으로 헌팅턴병의 가족력이 있는 사전 발현 CAG-반복 확장 보균자 및 개인에 대한 연구는 0=정상(운동 이상 없음)으로 평가된 운동 이상이 있는 '진단 신뢰도' 척도에 의존했습니다. ; 1=불특정 운동 이상; 2=헌팅턴병의 징후일 수 있는 운동 이상(신뢰도 50–89%); 3=헌팅턴병의 징후일 가능성이 있는 운동 이상(90–98% 신뢰도); 및 4=헌팅턴병의 분명한 징후인 운동 이상(599% 신뢰도).49 보다 최근에 MDS의 태스크포스는 인지적 변화를 헌팅턴병 진단의 중요한 구성 요소로 추가하여 일부 기능을 효과적으로 업그레이드할 것을 제안했습니다. 이전의 '전증상' 개인은 전구증상으로, 일부 '전구증상' 개인은 질병을 나타냅니다.49 명백한 헌팅턴병이 나타날 가능성이 있는 연령은 CAG 반복 길이를 사용하여 예측할 수 있습니다. 자연사 연구에 유용한 변수는 연령(CAG – L)으로 계산되는 CAG 연령 제품(CAP) 점수입니다. 여기서 연령은 현재 연령, CAG는 반복 길이, L은 CAG 임계값에 가까운 상수입니다. 헌팅턴병 발병 기간. L에 대해 선택한 값은 연구자마다 다르지만 일반적으로 30에 가깝습니다. 공식에서 알 수 있듯이 CAG 길이가 길수록 모든 연령에서 CAP 점수가 높아집니다. CAP 점수는 확장된 CAG 반복의 영향에 대한 누적 노출의 척도라고 생각할 수 있습니다.39,50,51 CAP 점수가 높을수록 개인이 임상적으로 헌팅턴병을 나타내는 현상 전환에 더 가까워집니다.52 유전 수정자는 또한 발병 연령과 진행 속도의 차이에 기여합니다.53 PREDICT-HD55 및 TRACK-HD56와 같은 단일-54 및 다중 센터 연구에서 현저한 일관성으로56 구조적 MRI는 선조체의 위축이 및 기타 뇌 영역은 CAP 점수 200에서 임상적으로 명백한 헌팅턴병이 발생하기 최소 15년 전에 시작됩니다. 이 영역의 진행성 위축은 운동 개시 시점에서 40-50%에 도달할 정도로 매우 안정적입니다. 발현 전 선조체의 크기는 CAG-반복 길이를 고려한 후에도 운동 개시까지의 시간을 예측할 수 있습니다.57 CSF 및 혈액 바이오마커는 또한 헌팅턴병의 자연사 및 치료법에 대한 반응을 추적하는 데 놀랍도록 효과적인 것으로 입증되었습니다. 돌연변이 HTT(mHTT)는 죽어가는 뉴런58에서 파생되고 CSF의 펨토몰농도에 존재하며 높은 민감도와 정확도로 측정할 수 있습니다. 임상 쇠퇴와 신경 변성의 마커와 관련이 있습니다. CSF의 정량화 mHTT는 또한 HTT 저하 요법의 첫 번째 시도에서 목표 참여의 필수 증거를 제공했습니다.61 NfL은 또한 헌팅턴병 CSF62-64에서 증가하지만 다른 궤적을 가지고 있습니다. 그리고 CSF 수치는 미래의 질병 상태에 대해 더 강력한 예측 효과가 있는 것으로 보입니다.65 놀랍게도, 혈중 NfL 수치는 발병 전 10년이 지난 개인을 포함하여 진행과 함께 증가하며 임상 진행, 뇌 위축 및 임상 질환의 출현.62 최근 CSF에서 특정 펩타이드 신경 조절제의 변경이 초기 헌팅턴병에 우선적으로 관여하는 선조체 중간 가시 뉴런의 관여에 대한 첫 번째 마커를 제공할 수 있다는 것이 입증되었습니다. Antisense oligonucleotide 기반 접근법은 non-allele-specific(Tominersen/Roche) 및 돌연변이 allele-specific(Wave Life Sciences) 접근법을 통해 HTT mRNA를 표적으로 하기 위해 개발되었습니다. 유망한 1/2a상 결과61는 3상 시험(GENERATION HD1)을 촉발시켰지만, 치료군에서 임상 결과가 악화되어 불행하게도 중단되었습니다. -대상 효과. Wave의 다른 두 가지 안티센스 올리고뉴클레오티드 시험도 중단되었지만, 다른 백본을 사용하는 세 번째 시험은 여러 다른 치료 전략과 마찬가지로 계속됩니다. 이러한 차질에도 불구하고, 발현 전 모집단에 대한 조기 개입 연구의 가능성에 대한 관심이 증가하고 있습니다.
수퍼맨 허브 시스탄체-안티파킨슨병
척추 근육 위축
SMA는 척수와 뇌간의 전각에 있는 운동 뉴런의 진행성 변성을 특징으로 하는 상염색체 열성 신경근 질환으로, 근쇠약과 위축을 초래합니다.68 고전적인 SMA에서는 염색체 5q13에 있는 SMN1 유전자의 동형접합 결실 또는 복합 이형접합 돌연변이가 발생합니다. 운동 뉴런의 생존과 기능에 필요한 운동 뉴런의 전체 길이 기능적 생존(SMN) 단백질의 생성을 방지합니다.69 질병 발병과 진행 속도는 10%의 기능성 단백질/카피를 생성합니다.70 SMA는 역사적으로 증상이 시작된 연령과 가장 높은 기능 달성에 따라 분류된 표현형 중증도의 연속체로 나타납니다. 출생 전 발병(유형 0)에서 성인 발병(유형 4)이 있는 가장 가벼운 표현형까지. 사건 사례의 약 50-60%를 나타내는 SMA 유형 1을 가진 대부분의 개인은 출생 후 무증상 기간을 가지며71 운동 기능이 갑자기 감소하여 결국 몇 주에 걸쳐 전신 근육긴장저하 및 사지마비로 진행됩니다.72 SMA 임상적으로 확정되기 전 경미한 전조 증상의 기간이 특징일 수 있습니다.73,74 경미한 저긴장, 영아 운동 반응 둔화, 심부 힘줄 반사 결손 감소 또는 복합 근육 활동 전위(CMAP) 감소를 특징으로 하는 이 '빈혈 증상' 단계 일부 환자의 경우 부모나 주치의가 중대한 이상을 발견하기 전에 신경과 전문의가 식별할 수 있습니다. SMN1 결실 보인자 중에서 SMA 질병의 임상적 발병(즉, 현상전환)의 공식적인 정의에 대한 합의는 없지만, 임상적 발병은 기능적으로 약점의 첫 번째 분명한 징후(운동 발달 지연, 운동 기능 등)은 부모나 의사에 의해 보고/확인됩니다.75 전증상 SMA 환자를 대상으로 한 임상시험에서는 SMN1의 동형접합체 결실 및 SMN2의 2 또는 3개 복사본이 있는 아기의 명확한 임상 징후 또는 증상이 없어야 했습니다. . 그러나 이러한 임상시험 중 2건의 적격성에는 최소한의 척골 CMAP가 필요했습니다. 결정적인 예후 바이오마커는 아니지만, SMN2 카피 수는 예상 발병 연령과 표현형 중증도를 알려줄 수 있습니다. 이 바이오마커와 SMA의 잘 특성화된 침투 및 자연사는 신생아 선별검사 또는 긍정적인 가족력으로 확인된 동형 접합 SMN1 결손이 있는 증상 전 영아에서 임상 연구를 시작할 수 있게 했습니다.76–78 전증상 환자는 예후 바이오마커로서 인산화된 신경필라멘트 중쇄(pNfH) 수준의 잠재적 유용성을 입증했습니다. NURTURE 연구에서 증상이 나타나기 전 영아에서 기저 혈장 및 CSF pNfH 수치는 의미 있게 증가했으며, 특히 더 심각한 표현형을 가질 것으로 예측되는 SMN2 사본 2개를 가진 영아에서 의미 있게 증가했습니다.76,79 SMA의 치료, 조기 개입의 중요성이 분명해졌습니다. 증상이 있는 집단 내에서 치료 반응의 가장 강력한 예측 인자는 치료 시작 연령과 질병 기간이었습니다.72,80,81 증상이 나타나기 전 개인을 대상으로 한 중재적 연구는 증상이 나타난 후 동일한 치료에서 관찰된 것보다 훨씬 더 큰 효능을 입증했습니다. 개인.76,80,82,83 이러한 데이터는 조기 개입을 유발하기 위해 증상 전 단계 또는 전구 단계를 식별할 수 있는 다른 신경퇴행성 질환에 정보를 제공할 수 있습니다.
전 측두엽 치매
전측두엽 변성(FTLD)은 독성 단백질 응집체의 CNS 축적을 특징으로 하는 장애 그룹에 대한 포괄적인 용어이며, 가장 일반적으로 미세소관 관련 단백질 tau(약어 tau) 또는 43kD의 전이 반응 DNA 결합 단백질(TDP{ {3}}, TARDBP에 의해 인코딩됨).84,85 FTLD의 임상적, 병리학적 및 유전적 측면과 관련 명명법은 복잡합니다. 산발성 FTLD 증후군(s-FTLD)에는 행동 변형 FTD(bvFTD), FTD + ALS(FTD-ALS), 원발성 진행성 실어증(svPPA)의 의미 변형, PPA(PPA)의 비유창/비문법 변형이 포함됩니다. , 피질 기저 증후군(CBS) 및 리차드슨 증후군이라고도 하는 고전적 진행성 핵상 마비 증후군(PSP-RS).86 bvFTD, svPPA 및 nfPPA의 임상 증후군은 일반적으로 'FTD'라는 총칭으로 불립니다. . 더욱이, microtubule-associated protein tau(MAPT), progranulin(GRN) 또는 9번 염색체 open reading frame 72(C9orf72) 86,87을 암호화하는 유전자의 돌연변이는 가족성 FTLD(f-FTLD)의 지배적으로 유전되는 형태를 유발합니다. .86,87 이러한 돌연변이(전체 FTLD 환자의 420%에서 발견됨)는 f-FTLD의 450%를 차지하며86,87 영향을 받지 않은 돌연변이 보유자 사이의 질병. 발병 연령은 f-FTLD에서 상당히 다양하여 같은 가족 내에서도 30-80세 범위이며 MAPT 돌연변이 보유자를 제외하고는 발병 연령을 예측하는 신뢰할 수 있는 알고리즘이 없습니다.86,87 이러한 모델은 증상 발병을 결과로 사용하여 임상 시험을 위한 참가자 선택을 안내하는 데 중요합니다. 명백한 FTLD 표현형의 존재는 확립된 기준에 따라 정의할 수 있지만88,89 f-FTLD에서 증상의 초기 발병을 정의하는 것은 훨씬 더 어렵습니다. 이것은 특히 bvFTD의 경우 가장 일반적인 표현형으로, 처음에는 행동, 성격 또는 태도의 미묘한 변화가 일반적입니다. 어떤 증상이 신경퇴행성 과정의 징후인지 결정하는 것은(정상 스펙트럼 또는 일차 정신 질환의 일부가 아닌) 어려운 일입니다. 또한 bvFTD의 고유한 측면인 통찰력 상실은 환자의 자가 보고에 대한 의존을 복잡하게 만들고 지식이 풍부한 정보 제공자의 정보를 필요로 합니다. 유사하게, 언어 기능의 변화, 특히 단어 찾기 어려움은 일반적으로 개인의 일반적인 불만이며 종종 나이가 들면서 증가합니다. 연령 관련 이상증에서 원발성 진행성 실어증으로 발전하여 이상증을 시작하는 차이는 어려울 수 있습니다. 초기 산발성 bvFTD에서는 기억력 장애가 비교적 흔하지 않지만 가족성 bvFTD에서는 더 흔합니다. 이러한 문제는 진화하는 f-FTLD의 광범위하게 정의된 전구 단계에 대한 필요성을 강조하며, 이로 인해 일부는 MCI90의 알츠하이머병 개념을 일부에서 사용하는 MCI 인지 및 MCI 행동이라는 용어와 함께 f-FTLD91,92에 적용하게 되었습니다. FTLD 커뮤니티에서 정상에서 벗어난 인지 및 행동 징후가 있지만 아직 치매로 지정할 만큼 심각하지 않은 불확실성의 기간을 설명합니다. 중요한 것은 각 용어(MCI 인지 및 MCI 행동)가 임상 증상이 병전 상태 및 이전 기능 수준의 변화를 나타내는 것을 요구한다는 것입니다. MCI 행동(또는 단순히 가벼운 행동 손상, MBI93)의 개념은 bvFTD에 대한 국제적 합의 기준을 기반으로 구축되었으며 의도적으로 느슨하게 정의되었습니다.91 특히 가능한 bvFTD에는 세 가지 이상의 비정상적인 행동(억제 해제, 무관심 /관성, 동정/공감 상실, 끈질기게 틀에 박힌 행동 또는 강박적/의식적 행동, 구강 과다 및 식이 변화), MCI 행동은 이러한 행동 중 하나의 존재 또는 망상이나 환각 또는 기타 이상한 행동의 출현만을 필요로 합니다. 따라서 MCI 동작의 이 정의는 민감하지만 진화하는 FTLD에 반드시 특정하지는 않습니다. 운영상 MCI 행동의 출현은 임상 치매 등급 치매 병기 도구와 NACC(National Alzheimer Coordinating Center) FTLD 모듈 행동의 행동/성격/조화 영역의 변화(등급4 0)를 기반으로 결정되었습니다. 및 일반적으로 CDRVR과 NACC FTLD로 약칭되는 언어 도메인(추가 세부 정보는 보충 자료에서 제공됨). 이것은 전구 FTLD를 설명하는 용어에 대한 합의가 없는 신흥 분야입니다. 특히 GENFI94 및 ARTFL/LEFFTDS/ALLFTD('ALLFTD') 코호트의 데이터를 기반으로 FTLD에서 바이오마커의 유용성에 대한 증거가 증가하고 있습니다.86,91 참고로, 질병의 증상적 시작은 다음과 같이 정의됩니다. 이 두 코호트 연구에서 다르게: GENFI는 현성 FTLD(예: bvFTD, PPA 또는 유사한 표현형의 진단) 진단 시간으로 간주하는 반면, ALLFTD는 CDRVR + NACC FTLD 점수 40 및/또는 MCI 또는 명백한 FTLD 증후군의 진단. 혈장 및 CSF NfL, 그리고 혈장에서 인산화된 타우 이소형은 지금까지 보고된 가장 유망한 유체 바이오마커입니다. NfL은 s-FTLD 및 대부분의 f-FTLD 증후군95에서 상승합니다. 중요하게도, GENFI의 종단적 측정은 NfL 수치 증가가 증상 발병에 접근하는 MAPT, GRN 및 C9orf72 돌연변이 보유자를 식별할 수 있음을 보여주었습니다.96 ALLFTD의 최근 단면 분석에서는 혈장 pTau181 수치가 증상 전 단계(FTLD-CDR)에서 증가한 것으로 나타났습니다. 점수=0) 대조군과 비교하여 AD 유사 혼합 3R/4R 타우 병리학을 가진 MAPT 돌연변이 보인자.95 FTLD의 단면 및 종단 연구에서 평가된 많은 MRI 측정 중에서96,97-103 체적 MRI는 f-FTLD(FTLD-CDR 점수=0)의 증상 전 단계 동안 변화를 특성화하는 데 가장 유망하며, 돌연변이 유전자에 따라 변화의 지형도가 있습니다.94,98,99,101 그러나 tau PET 리간드는 FTLD 관련 tau 피브릴에 대해 적절하게 민감하거나 특이적이지 않기 때문에 사라졌습니다.104 현재 tau PET 추적자는 tau 대 TDP- 43 단백병증을 구별하지 못하는 것 같습니다. 마찬가지로 이러한 PET 추적자는 tau 병리(예: PSP, CBD, bvFTD-tau, PPA-tau)와 관련된 s-FTLD 또는 MAPT 돌연변이와 관련된 f-FTLD(드문 경우 제외)에서 유용한 것으로 간주되지 않습니다.105
중국 허브 cistanche-안티 파킨슨 병
근위축성 측삭 경화증에 대한 교훈
ALS는 주로 상부 및 하부 운동 뉴런뿐만 아니라 전두 측두엽 시스템의 변성을 특징으로 하는 장애입니다. 질병의 원인은 대부분 알려지지 않았지만 10~20%는 명확한 유전적 병인을 가지고 있습니다. 인트론 C9orf72 헥사뉴클레오타이드 반복 확장 및 SOD1의 미스센스 돌연변이는 가장 흔한 유전적 원인이며, 다양한 다른 유전자가 때때로 관련됩니다. 이러한 유전자에 돌연변이가 있는 무증상 보인자는 ALS에 대한 고위험군으로 알려진 유일한 집단으로 구성되며 이들에 대해 전증상 질환에 대한 연구가 현실적으로 고려될 수 있습니다. 바이오마커는 증상 전 질환 연구에 매우 중요합니다. 알츠하이머병의 경우 생체액 및 이미징 바이오마커는 아밀로이드 및 타우 병리학의 근본적인 생물학을 포착합니다. 헌팅턴병의 경우 생체액 및 이미징 바이오마커는 질병 생물학(예: CSF mHTT)을 부분적으로 반영하고 결과적인 신경변성(예: 신경필라멘트 방출 및 선조체 위축)을 부분적으로 반영합니다. ALS에서 이용 가능한 바이오마커는 단순히 신경퇴행에 대한 반응을 나타낼 수 있는 신경변성(예: 신경필라멘트, p75ECD) 또는 신경염증(예: 키티나아제)을 압도적으로 반영합니다. 그러나 TDP- 43의 핵 제거 및 세포질 응집은 모든 ALS의 신경병리학적 특징입니다(SOD1 및 FUS 돌연변이와 관련된 경우의 3% 제외). 이 핵심 생물학을 반영하는 바이오마커가 시급히 필요합니다. 이는 ALS를 임상 증후군으로 개념화하는 것에서 벗어나 ALS를 하나 이상의 생물학적 독립체로서 연구할 수 있도록 해줄 것입니다. 동일한 방식으로 CSF 및 PET 이미징 마커의 아밀로이드 및 타우 식별이 알츠하이머병에 허용됩니다. 결과적으로, 이러한 바이오마커는 조사 물질이 관련 기본 생물학을 표적으로 하는 다른 임상 시험에 환자 하위 그룹을 등록하는 데 사용될 수 있습니다. 이러한 바이오마커는 또한 알츠하이머병 분야에서 아밀로이드 및 타우 바이오마커가 사용되는 방식과 유사하게 임상 질병의 출현을 예방하는 것을 목표로 하는 임상 시험을 촉진할 것입니다. 모든 신경퇴행성 장애에 대한 전증상 질환에 대한 연구는 임상적으로 명백한 질병이 나타날 가능성이 있는 시기를 예측할 수 있는 능력뿐만 아니라 침투에 대한 지식으로부터 엄청난 이점을 얻습니다. 헌팅턴병 커뮤니티는 이와 관련하여 가장 발전된 상태이며, CAP 점수는 누군가가 평면 대류에 얼마나 가까운지에 대한 정보를 제공합니다. 유사하게, SMA에서 SMN2 카피 수와 영향을 받은 형제자매의 경험(가능한 경우)은 증상 발병 시기와 질병 경과를 예측하는 데 유용할 수 있습니다.76 대조적으로, 부모(또는 다른 가족 구성원)의 발병 연령은 그렇지 않습니다. FTD 발병 연령(MAPT 돌연변이 보인자 제외)87 또는 ALS를 안정적으로 예측합니다. C9orf72 반복 확장 길이도 마찬가지입니다.106 ALS 및 FTD의 발병 연령을 예측하는 바이오마커의 발견은 이러한 질병의 증상 전 단계에 대한 연구를 변화시킬 수 있습니다. 전증상 파킨슨병은 산발성 ALS의 전증상 단계에 대한 가장 큰 통찰력을 제공할 수 있습니다. 현재 ALS와 파킨슨병의 발병률은 낮기 때문에(파킨슨병의 발병률은 훨씬 더 높지만) 두 분야 모두 전증상 및 전피성 질환이 발병 위험이 상당히 높은 사람들에서만 연구할 수 있다는 동일한 과제를 공유합니다. 질병; 그러나 ALS는 파킨슨병 분야의 다양하고 고도로 예측 가능한 마커의 이점이 부족합니다. ALS에는 현재 파킨슨병 접근법을 모방하는 임상 전구 마커가 없지만 ALS의 마커가 발견되는 경우 유사한 확률 추정 수학적 모델을 고려할 수 있습니다. 예를 들어 산발성 ALS의 위험이 있는 사람들을 식별, 연구 및 치료하는 데 사용할 수 있습니다. 더욱이, ALS 관련 유전자 변이의 보인자는 운동 또는 인지 우세 변성의 위험이 있다는 점에서 전구 시누클레이노병증을 가진 개인과 유사합니다. 유전자 돌연변이에 대한 ALS 예방 시험은 운동 외 증후군을 수반합니다. SMA에서는 증상 전 질환에 대해 일률적으로 인정되는 정의가 없음에도 불구하고 전 증상 시험이 진행되었습니다. 따라서 증상 발병을 나타내는 적격성 기준과 정의는 연구마다 다양했습니다. 이러한 차이는 교차 연구 해석을 혼란스럽게 하고 임상 실습으로의 번역 가능성을 제한하여 ALS 관련 유전자 돌연변이 보인자에서 유사한 시험을 수행하기 전에 이러한 질병 상태 정의를 설정하는 것이 중요함을 강조합니다. 이전에 논의된 모든 신경퇴행성 장애 중에서 ALS와 FTD는 겹치는 유전적 위험, 병리학 및 임상 증상을 고려할 때 가장 공통점이 많습니다. 또한 FTD가 있는 사람은 ALS가 발생할 위험이 있으며 그 반대도 마찬가지입니다. 따라서 FTD에 대한 유전적 위험이 있는 개인의 전구 인지/행동 증후군을 연구하고 정의하기 위한 전략은 ALS, 특히 두 질병에 걸리기 쉬운 유전적 요인에 직접적인 영향을 미칩니다. 또한 증상 전 FTD, 특히 C9orf72 돌연변이 보인자의 바이오마커를 밝히는 과정이 ALS와 즉시 관련될 가능성이 있습니다.
전증상 근위축성 측삭 경화증
ALS에 대한 기존의 개념적 틀은 질병의 두 단계, 즉 증상 전 단계와 증상 단계를 인식합니다.107 증상 단계는 ALS의 임상적 증후군을 나타내며, 동일한 신체 부위에서 상부 및 하부 운동 신경 징후가 나타나는 진행성 약화를 기반으로 쉽게 인식됩니다. 108 그리고 다음에 설명된 바와 같이, 우리는 증상 전 단계가 징후 전(또는 임상적으로 침묵) 단계와 적어도 일부 개인의 경미한 운동, 인지 또는 행동 이상을 특징으로 하는 전구 단계를 포함한다는 것을 발견했습니다(그림 2 ). 중요한 것은 근본적인 질병과 관찰 가능하고 운영상 정의할 수 있는 질병을 구분한다는 것입니다.
운동 발현
증상 전 근위축성 측삭 경화증을 연구할 때 최소한의 평가가 필요합니다.
ALS 유전자 돌연변이 보인자가 임상적으로 명백한 질병을 가지고 있지 않다는 확신을 가지려면 운동 뉴런 기능 장애가 없다는 증거(또는 임상적으로 질병에 이르지 않는 경미한 이상만이 존재한다는 증거)이 필요합니다. 이를 위해서는 ALS 전문가의 상세한 신경근 검사와 종합적인 EMG(경추 및 요천추 부위에서 양측으로 서로 다른 말초 신경 및 신경근에 의해 자극되는 최소 3~4개의 근육 샘플링, 최소 하나의 구근 근육, 4단계의 흉부 척추주위근).109,110
발병 전 질병
발현 전(임상적으로 침묵) 단계는 현재 정의할 수 없는 질병 발병 시 시작됩니다. 따라서 우리는 질병이 이미 시작되었다는 증거로 바이오마커 이상(예: 허용된 정상 범위 이상의 신경미세섬유 증가)에 의존합니다. 또한, 사전 징후의 지정에는 관련 운동 증상의 부재, 운동 신경 기능 장애를 나타내는 검사 소견 또는 EMG에서 진행 중인 탈신경 변화에 대한 증거가 필요합니다. 중요한 주의 사항은 다른 원인(예: 수근관 증후군, 경추/요추 질환)으로 인한 경미한 임상적 또는 EMG 변화가 허용될 수 있다는 것입니다. 교란자. 경미한 만성 신경 재지배 변화가 자주 발생하고 일부 다른 기본 장애에 기인할 가능성이 높지만 진행 중인 신경 제거 변화는 드뭅니다. 따라서, 관찰된 경미한 이상이 ALS 이외의 다른 원인에 의한 것이라고 임상적 판단이 내려지면 ALS 유전자 돌연변이 보인자는 여전히 사전 발현으로 간주될 수 있습니다.
그림 2 사전 증상 ALS 연구를 위한 개념적 프레임워크. ALS의 자연사는 생물학적 개체로서 질병 관련 생물지표 이상이 검출되는 경우를 제외하고는 일반적으로 관찰할 수 없는 발현 전(즉, 임상적으로 침묵) 단계를 포함합니다. 이러한 생체지표 이상은 존재하는 경우 질병 과정이 시작되었음을 나타내는 첫 번째(유일한) 표시 역할을 합니다. 발현 전 단계는 가벼운 운동, 인지 또는 행동 장애(각각 MMI, MCI 또는 MBI)를 특징으로 하는 전구 단계가 뒤따를 수 있습니다. 전구기 단계는 더 천천히 진행되는 질병을 가진 개인에서 관찰될 가능성이 가장 높습니다. 차례로, 이 전구 임상 단계는 임상적으로 ALS를 나타냅니다. 그런 다음 전이라는 용어는 발현 전 단계에서 전구 단계로의 전이를 설명하고 표현형 전환이라는 용어는 임상적으로 명백한 ALS로의 전이를 설명합니다. 음영 그라디언트는 이러한 기간이 연속체를 따라 존재한다는 사실을 반영합니다. 각 기간의 상대적인 기간은 거의 알려지지 않았으며 개인마다 다를 수 있으므로 수치는 축척에 맞게 그려지지 않았습니다.
전구 경미한 운동 장애
임상적으로 명백한 ALS는 적어도 일부 환자에서 비특이적 증상(예: 근육 경련, 운동 내성 감소), 징후(예: 근섬유속, 발목 반사의 단독 소실, 미만성 과반사) 또는 EMG를 특징으로 하는 전구 단계가 선행됩니다. 진행성 근쇠약이 없는 비정상(예: 단일 사지 근육 또는 흉부 척추주위 근육의 양성 예리한 파동). 중요하게도, 전 피부 질환에 대한 기준을 충족하기 위해 건강한 생리학의 스펙트럼에서 벗어난 이러한 결과는 숙련된 신경과 전문의가 임상적으로 명백한 ALS의 명백한 출현을 선언하는 데 충분하지 않아야 하며 명백히 원인이 되어서는 안 됩니다. 다른 원인으로. 다른 신경변성 질환에서 인지된 MCI 및 MBI의 임상 증후군과 유사하게, 우리는 이 전구기(prodromal period)를 설명하기 위해 가벼운 운동 장애(MMI)라는 용어를 제안했습니다. 참고로, 전구 증상은 임상적으로 명백한 질병이 나타났다는 결정을 내리기에 불충분하기 때문에 여전히 '전증상'으로 간주됩니다. 경미한 손상의 초기 모습과 증상 전 질병의 전조증상 단계에서 전조증상 단계로의 전환을 설명하기 위해 용어 전환을 제안합니다. 이 용어의 근거는 여러 가지입니다. MMI의 출현과 ALS의 명확한 임상적 증거를 구별합니다. MMI가 명백한 표현형을 가지고 있다는 본질적인 관찰을 포착합니다. 개인이 과도기 단계(예: MMI)에 진입하고 있다는 개념을 구현합니다. 다음에 논의되는 바와 같이, 이 동일한 프레임워크는 전구 FTD 및 ALS의 인지/행동의 초기 변화에도 적용할 수 있습니다. 이러한 전구 증상의 발병 시기는 교묘하거나 피험자가 실시간으로 보고하는 대신 심사관이 사후에 관찰하기 때문에 정의하기 어려울 수 있습니다. 따라서 운영상 전환이 발생한 시기를 정의하는 것보다 전환이 발생했다고 선언하는 것이 가능한 경우가 많습니다.
근 위축성 측삭 경화증으로의 현상 전환
질환의 전증상 단계와 증상 단계 사이의 전환인 Phenoconversion은 전구 단계에서 나타나거나 전구 증상이 없는 경우 발현 전 상태에서 직접 나타날 수 있습니다. 운영상 표현변환은 훈련된 평가자가 임상적으로 명백한 ALS의 명백한 증거로 합리적으로 해석할 증상 또는 객관적 운동(임상 또는 EMG) 징후의 출현으로 정의됩니다. 정상의 배경에서 발생하는 초점 약화의 갑작스러운 발병은 특히 증상 발병 직후 임상 및 EMG 검사를 기반으로 한 운동 신경 기능 장애의 후속 확인과 함께 현상전환의 증거로 쉽게 식별될 수 있습니다. 이러한 경우 MMI의 명백한 전구증상 기간이 없을 수 있으며 표현전환 시기를 확실하게 결정할 수 있습니다. 대조적으로, 비특이 증상이 점진적으로 나타나고 임상 또는 EMG 소견이 시간이 지남에 따라 누적되는 경우 표현 전환의 결정은 현재까지 축적된 증거의 총체성을 기반으로 할 수 있습니다. 이러한 상황에서 표현형 변환이 언제 발생했는지 정의하는 것보다 표현형 변환이 발생했다고 선언하는 것이 가능한 경우가 많습니다(경미한 운동 소견이 일부 공동의 징후일 때 존재하는 불확실성에서 기울어진 임상 시험으로서 표현형 변환 사용에 수반되는 함의 포함) -기존/혼란스러운 질병.
표 1 증상 전 ALS에서 MCI에 대한 신경심리학적 평가
근위축성 측삭 경화증으로의 현상전환 전 인지/행동적 발현
근위축성 측삭 경화증에서 전측두엽 스펙트럼 기능 장애
특정 유전적 돌연변이(예: C9orf72, VCP, FUS, TARDBP)의 보균자는 ALS, FTD 또는 둘 다 발생할 수 있습니다. 임상적으로 FTD를 현상적으로 나타내는 사람들은 정상에서 벗어난 인지(언어 포함) 또는 행동 장애가 있지만 심각도가 충분하지 않아 FTD 진단. ALS가 있는 사람의 인지 및 행동 장애를 설명하는 기준이 존재하지만(ALSci/ALSbi)111,150 ALS가 없는 유전자 돌연변이 보유자에서 이러한 신경 심리학적 특징을 특성화하는 방법은 현재 부족합니다. 알츠하이머병 문헌에서 차용하여 MCI라는 용어는 FTD에 선행할 수 있는 초기 인지적 변화를 설명하는 데에도 제안합니다. 이러한 결함은 실행 및 언어 영역에서 가장 자주 발생하지만 다른 영역도 영향을 받을 수 있으며 다음을 통해 해결되어야 함을 강조합니다. 공식 테스트. MCI와 유사하게 정상에서 벗어난 행동(예: 무관심, 탈억제)의 출현을 반영하기 위해 MBI라는 용어를 권장하지만 FTD의 진단을 보장하지는 않습니다. 두 경우 모두 장애는 이전 기능 수준에서 분명한 변화를 나타냅니다. MCI 및 MBI 기준을 충족하는 개인은 두 분류를 모두 받게 됩니다. 개념적으로는 단순하지만 증상 전 ALS의 맥락에서 MCI와 MBI를 운영상 정의하는 것은 어렵습니다. 여기서 우리는 이러한 평가를 하고 MCI 또는 MBI의 출현을 결정하기 위한 광범위한 권장 사항을 제공합니다. 주목할 점은 ALSci/ALSbi와 MCI/MBI의 차이점입니다. 각각의 지정은 임상적으로 명백한 ALS가 있는 사람과 발병하지 않은 사람에게 적용됩니다.
전구 경미한 인지 장애
MCI를 특성화하기 위한 우리의 개념적 프레임워크는 행동 신경과 전문의의 임상적 판단에 크게 의존하는 FTD 커뮤니티에서 사용하는 것과 다소 다릅니다. 대조적으로, 증상 전 ALS 연구에서 우리는 자격을 갖춘 신경심리학자가 수행하거나 감독하는 형식적이고 객관적인 신경심리학적 평가를 인지 평가를 위한 주요 수단으로 사용합니다. 이 접근 방식은 ALS 신경과 전문의가 MCI의 임상적 판단에 의존할 때 인지/행동 신경과 전문의보다 덜 편안하게 느낄 수 있다는 실질적인 고려 사항에 의해 알려졌습니다. 또한, 주관적 인지 불만이 전구기 단계에서 나타날 수 있지만, 그러한 증상은 또한 비특이적이고 불확실한 중요성을 가질 수 있습니다. 더욱이, 제한된 인식으로 인해 임상적으로 상당한 인지 저하에도 불구하고 주관적인 인지 불만이 없을 수 있습니다. 따라서 우리는 주관적 인지 증상만 있는 사람을 '불확실'로 분류하고 신경심리학적 검사에 결함이 있는 사람(병전 기능의 변화를 나타내는 경우) 또는 신경심리학적 검사에서 임상적으로 의미 있는 감소가 감지된 사람(부재에도 불구하고)을 분류하기로 했습니다. 병전 기능이 높은 사람들 중에서 MCI로 간주합니다.
정식 신경심리학적 평가에는 다음과 같은 포괄적인 테스트가 포함되어야 합니다. (i) 모든 주요 인지 영역(실행, 언어, 기억 및 시각)을 평가합니다. (ii) 도메인의 복잡성에 따라 도메인당 적절한 수의 테스트를 포함합니다. (iii) 가능할 때마다 적절한 연령, 교육, 성별 및 인종/민족 조정된 규범 데이터와 함께 표준화된 측정을 사용합니다. 이러한 평가에 대한 우리의 접근 방식(표 1)은 이러한 원칙을 준수하고 Pre-Symptomatic Familial ALS(Pre-fALS) 연구의 경험을 기반으로 합니다.133 Edinburgh Cognitive and Behavioral ALS Screen(ECAS)136-138 또는 ALS 및 FTD의 손상에 민감하고 확립된 규범이 존재하는 유사한 배터리139-141와 같은 평가는 대체 버전을 가지고 있으며 지속적인 종적 평가를 가능하게 하는 신뢰할 수 있는 변화 지수를 게시합니다. ALS 또는 FTD로의 표현 전환 후에도. 현재 수준의 인지 기능이 이전 수준에서 감소했다는 증거가 필수적입니다. 이것은 세 가지 메트릭 중 하나를 기반으로 결정될 수 있습니다. 첫 번째는 일련의 신경심리학적 평가에 대한 종적 감소의 실증입니다. 이를 위해서는 임상적으로 의미 있는 변화를 정의할 수 있는 검사를 선택해야 합니다(예: 신뢰할 수 있는 변화 지수,142 표준화된 회귀 기반 공식143 또는 표준 편차 지수144). 교란 요인의 인식 및 제어. 또는 표준화된 테스트(예: 북미 성인 읽기 테스트145 또는 병전 기능 테스트146,147) 또는 인구통계 기반 방법(예: Barona Index148)을 사용하여 기준선에서 평가한 이전 인지 기능의 추정치에서 감소를 사용할 수 있습니다. 가능한 경우, 추정된 병전 IQ와 신경심리학적 검사의 성능 사이의 차이는 확립된 예측 방정식을 사용하여 검사할 수 있습니다. 대안적으로, 두 점수는 명확하고 의미 있는 감소를 나타내는 두 표준 편차의 차이로 표준화될 수 있습니다.149 마지막으로, 감소에 대한 객관적인 측정이 없는 경우 다른 정보 소스(예: 참가자 인터뷰, 자기 또는 정보 제공자가 보고한 인지 저하 또는 CDRVR + NACC FTLD와 같은 측정). 그러나 이러한 출처의 정보는 해석에 교란 요인(예: 테스트 대상에 대한 잘못된 통찰력, 불확실한 정보 제공자 신뢰도)의 영향을 결정하기 위한 임상적 판단이 필요하기 때문에 조작하기 어렵고, 이는 다시 평가자와 연구에 걸쳐 표준화하기 어렵습니다. 센터. 우리는 ALS 돌연변이 보인자의 맥락에서 MCI가 두 가지 이상의 다른 인지 과정을 평가하는 적어도 두 가지 테스트에서 의미 있는 감소를 보이는 손상의 증거 또는 인지 손상을 감지하는 민감도로 인한 문자 유창성의 단일 척도에 기반하여 정의될 수 있다고 제안합니다. ALS150에서(그림 3). 병전 기능이 높은 사람은 손상이 없는 경우에도 동일한 기준에 따라 분류할 수 있습니다. 전구증상 경미한 행동 장애 행동을 평가하는 주요 수단은 신뢰할 수 있는 정보 제공자와의 인터뷰입니다(예: ECAS 행동 인터뷰136, 정면 행동 인벤토리151). 인식보다. 인터뷰가 가능하지 않은 경우 정보 제공자는 검증된 자가 작성 양식(예: Cambridge Behavior Inventory–Revised,152 Beaumont Behavioral Inventory,153 Frontal Lobes Systems Behavior Scale154)을 사용하여 행동 변화에 대한 정보를 제공할 수 있습니다. 통찰력 부족이 일반적이라는 점을 지적하면서 행동 변화에 대한 참가자의 자체 보고를 포함하여 데이터 수집 또는 정보 출처의 다른 지원 방법을 사용할 수 있습니다. 임상/연구 조우 중 행동에 대한 관찰자 보고서도 사용될 수 있으며, 관찰된 행동이 변화를 나타내는지 여부를 결정할 수 없을 뿐만 아니라 그러한 관찰의 제한된 범위와 민감도에 주목합니다. 관심 있는 행동에는 무관심, 탈억제, 동정심/공감 상실, 의례적/강박적 행동(인내), 구강 과잉이 포함되지만 우울증과 불안은 포함되지 않습니다.91 행동 장애 평가는 일반적으로 주관적 측정에 의존하므로 임상적 판단에 더 중점을 두어야 합니다. (예: 정보 제공자의 책임 또는 교란 변수의 영향을 결정하기 위해) 이것은 공식 다분야 합의 회의를 통해 가장 잘 달성될 수 있습니다. 행동 장애에 대한 정보 수집에 대한 이러한 다양한 접근 방식의 상대적 유용성을 알리는 출판된 문헌이 없는 경우, 표준화된 인터뷰 또는 검증된 자체 작성 설문지에서 하나 이상의 행동 변화의 증거를 기반으로 MBI를 정의할 것을 제안합니다. 신뢰할 수 있는 정보 제공자 또는 참여자(그림 3).
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'불확실'과 '약함' 구별
MCI 및 MBI를 항상 FTD로 진행되지 않을 수 있는 전구 증상으로 인식하려면 경미한 손상을 불확실한 사례와 구별하는 것이 중요합니다. 불확실성은 다음과 같은 경우에 발생할 수 있습니다. 혼란 요인(예: 우울증)에 기인할 수 있습니다. MCI의 경우 주관적 및/또는 정보 제공자 보고서에서만 인지 저하의 증거를 얻을 때 불확실성이 발생할 수 있습니다. 오랜 성격 유형 또는 특정 상황에 기인할 수 있는 비정상적인 행동의 단일 사례 손상 또는 쇠퇴의 증거가 없거나 최소한인 경우는 정상으로 간주됩니다.
기타 고려 사항
전증상 근위축성 측삭 경화증 바이오마커
전증상 ALS는 정의상 임상 징후의 부재 또는 부족(각각 전 징후 및 전구 단계)을 특징으로 하기 때문에 바이오마커는 질병의 이 단계를 연구하는 데 필수적인 도구입니다. 예를 들어, 바이오마커 이상의 첫 번째 출현은 전증상 질환이 시작되었음을 특징짓는 역할을 할 수 있으며, 이러한 바이오마커의 종단적 변화는 임상적으로 명백한 질병이 나타날 수 있는 시기를 예측하는 매우 중요한 예측인자 역할을 할 수 있습니다. ALS에 대한 유전적 위험이 있는 개체에서, 신경필라멘트는 (i) 신경필라멘트가 혈청/혈장에서 측정될 수 있는 용이성; (ii) 질병의 임상 증상이 나타나기 전에 농도의 고감도 및 사전 증상 변화로 이용 가능한 분석법의 기술적 성숙도.155,156 현재 이용 가능한 분석법에 근거하여 NfL은 pNfH보다 우수합니다. 명백한 질병, NfL(그러나 항상 pNfH는 아님) 수준은 표현 전환 전에 정상 임계값 이상으로 상승합니다.155,156
그림 3 증상 전 ALS에서 MCI 및 MBI 분류를 위한 결정 트리. 정식 신경심리학적 검사 결과와 신뢰할 수 있는 정보 제공자와의 인터뷰를 기반으로 MCI 및 MBI의 존재를 결정하는 접근 방식. 이 의사 결정 트리는 인지 및 행동의 변화를 문서화해야 할 필요성을 강조하고 다양한 출처의 데이터에 계층적 접근 방식을 통합합니다. 이 지침은 또한 경미한 손상을 인지 또는 행동 손상에 대한 불확실성이 있는 경우와 구별합니다.
근위축성 측삭 경화증 예방 임상시험
실험적 치료제가 임상적으로 명백한 ALS의 출현을 예방(또는 지연)하는지 여부를 테스트하는 임상 시험은 바이오마커의 변화를 주요 결과 측정으로 사용할 수 있습니다. 검증된 대용 마커가 없는 경우, 가장 적절한 1차 결과 측정은 임상적(예: 페놀 전환)이어야 하며, 표현형 전환까지의 시간 또는 정의된 기간 내 표현 전환 발생 빈도로 분석되어야 합니다. 1차 결과 측정에 관계없이, ALS 유전자 돌연변이 보유자 사이에서도 전반적으로 낮은 연간 현상 전환율로 인해 시험 코호트를 풍부하게 하는 것이 필요할 것입니다. phenoconversion을 주요 결과의 중심 구성 요소로 사용하는 연구의 힘은 사건의 수에 따라 달라지므로 적격성 기준은 후속 조치 기간 내에 전환 가능성이 가장 높은 개인을 풍부하게 해야 합니다. 고려해야 할 몇 가지 자격 기준에는 유전자형, 신경미세섬유 농도 및 연령이 포함됩니다. 물론 농축 전략은 시험에서 제외된 인구 집단에 대한 시험 결과의 해석과 일반화를 복잡하게 만들 수 있습니다. 예를 들어, 표현 전환율과 혈청 NfL 상승의 시간적 과정에 대한 가정은 빠르게 진행하는 질병과 느리게 진행하는 질병과 관련된 SOD1 돌연변이를 가진 사람 간에 다를 수 있습니다.156 질병 예방 시험은 실행하기 어렵기 때문에 연구 설계의 적응 요소를 고려해야 합니다. 예를 들면 무의미할 경우 시험 기간 동안 치료 부문을 중단할 수 있는 원활한 2상/3상 및 그룹 순차 설계와 중간 데이터를 기반으로 한 표본 크기 재추정이 있습니다. 이러한 설계에는 물류 및 절차상의 문제를 극복하기 위해 광범위한 계획과 조직이 필요합니다. 증상 전 ALS가 있는 충분한 수의 사람들을 식별해야 하는 어려움을 감안할 때, 특히 시험에 이 모집단의 하위 집합만 등록하는 농축 설계가 있는 경우 자연사 연구의 정보를 통합하여 무작위 위약 그룹을 보완하는 것이 유용할 수 있습니다. 고유한 일련의 문제가 없지는 않지만 베이지안 또는 빈도주의적 접근 방식을 사용합니다.157-159 이렇게 하면 샘플 크기 요구 사항을 줄일 수 있지만 시험에 대한 적격성 기준을 충족하는 사람들의 신중하게 문서화된 자연사 데이터가 필요합니다.127 추가로 , 연구 참가자가 분산될 가능성이 있는 광범위한 지리적 영역은 엄격하게 수행될 수 있는 범위까지 원격 평가를 통합할 인센티브를 제공합니다. 이 접근 방식은 현재 코로나-19 글로벌 보건 위기 상황에서 특히 중요합니다. 다행스럽게도 혈청과 혈장은 원격 정맥 절개 서비스를 통해 가정 환경에서 쉽게 수집할 수 있으며 NfL과 같은 분석물은 원격 수집의 영향을 받을 수 있는 분석 전 요인에 강합니다.
유전 및 바이오마커 상담
사전 증상 ALS에 대한 유전자 검사 및 상담에 대해 발표된 권장 사항은 PrefALS 연구의 경험을 기반으로 합니다.128 ALS 유전자 돌연변이를 가지고 있는 것으로 이미 알려진 사람들 외에도 Pre-fALS 연구는 참가자를 공개 및 비공개 그룹에 등록합니다. 선호도가 불확실한 사람들에게 제공되는 사전 결정 상담과 함께 유전자 검사 결과를 알 수 있는지 여부에 대한 참가자 선택을 기반으로 합니다. 대조적으로, 질병 예방 시험은 확인되고 공개된 유전적 돌연변이를 가진 개인만 등록할 것이 거의 확실합니다. 시험 스크리닝 중 사전 결정 상담은 잠재적 참가자가 공개를 선택할지 여부를 결정하고 사전 시험 상담을 진행하는 데 도움이 됩니다. 이 추가 상담 단계는 임상시험에 참여하라는 압력(예: 가족 구성원)의 가능성을 고려할 때 특히 중요할 수 있습니다. 상담에는 유전자 결과가 의료 기록에서 처리되는 방식과 그러한 정보를 보호하기 위해 존재할 수 있는 지역적 보호 장치의 맥락에서 법적 고려 사항에 대한 논의가 포함되어야 합니다. 미국 내에서 개별 주법은 개인 정보 보호 및 차별 금지법을 포함하여 제공되는 법적 보호에 따라 다릅니다. 또한 미국 밖에서 수행된 연구는 해당 지리적 영역에 특정한 법적 및 윤리적 규범을 고려해야 합니다. 유전 상담을 통한 통찰력은 특히 바이오마커가 시험 적격성을 결정하는 데 사용되는 경우 바이오마커 결과 공개에 대한 모범 사례를 알려줄 수 있습니다. 혈장 신경미세섬유 수준과 같은 바이오마커 결과를 기반으로 위험을 전달하는 것은 주어진 유전자 검사 결과를 공유하는 것보다 점진적으로 더 복잡합니다. (i) 이러한 바이오마커 데이터의 임상적 의미에 대한 (현재) 더 큰 불확실성; (ii) 대체로 정적인 유전적 결과와 달리(개개인은 병원성 돌연변이를 보유하거나 보유하지 않거나, 더 많은 정보가 나오면서 불확실한 의미의 변형이 병원성으로 '업그레이드'될 수 있음을 인식하지만), 바이오마커 결과 시간이 지남에 따라 변경 될 가능성이 있습니다. 따라서 바이오마커 상담은 특히 새로운 결과가 나타날 때 반복해야 할 수도 있습니다. 유전 상담의 모범 사례와 유사하게 동의는 충분한 정보를 제공받아야 하며 강제가 없어야 하며 새로운 바이오마커 데이터를 공개하기 전에 재검토해야 할 수도 있습니다. 학습 결과의 장점, 단점 및 영향을 서면으로 충분히 설명하고 보강해야 합니다. 유전자 검사를 받고 결과를 받을 수 있는 심리사회적 준비 상태를 적절하게 평가해야 하며 학습 바이오마커 결과(정상 또는 비정상)의 잠재적인 심리사회적 영향을 지원하고 관리하기 위한 인프라가 필요합니다.
표 2 미국의 유전 정보 차별금지법, 건강보험개혁법, 미국 장애인법이 제공하는 보호
윤리적, 법적 및 사회적 고려 사항
우리는 이전에 ALS에 대한 유전적 위험이 있는 인구를 연구함으로써 발생하는 일련의 윤리적, 법적 및 사회적 문제의 중요성을 강조했습니다. 유전적 상태 학습의 개인 및 가족 영향; 고용, 건강 및 장애 보험에 대한 잠재적 영향; 차별의 가능성을 최소화하기 위한 연구와 의료 기록 사이의 엄격한 분리의 중요성과 임상적으로 명백한 질병이 나타날 경우 ALS 진단을 전달하여 참가자의 알 권리를 존중하고 조기 치료의 시작 또는 참여를 허용하겠다는 약속 치료적 시도.128,129,133 역사적으로 ALS에 대한 유전적 위험이 높은 개인은 임상적으로 명백한 ALS가 있거나 없는 것으로 생각되었습니다. 그러나 전구기 질환(MMI)을 중간 임상 증후군으로 인식하는 것은 새로운 윤리적 문제, 특히 MMI 진단 시 무엇을 전달하고 이 정보를 전달하는 동시에 개인의 자율성과 최적의 의료 결정을 내려야 하는 필요성의 균형을 맞추는가에 대한 문제를 제기합니다. 한편으로는 스트레스, 불안, 우울증, 다른 한편으로는 자살 생각을 촉발할 가능성이 있습니다. 연구 연구의 맥락에서 사전 동의는 MMI의 출현 또는 ALS로의 표현 전환이 전달되는지 여부를 명시적으로 명시해야 합니다. 또한, 연구 및 임상 환경 모두에서 이러한 의사소통은 항상 MMI 진단의 함의에 대한 불확실성과 표현 전환 가능성에 대한 논의를 포함하는 상담의 맥락에서 수행되어야 합니다. MMI를 임상 실체로 인식하고 전조증상 ALS 및 기타 신경퇴행성 장애의 비유전적 바이오마커의 출현은 잠재적인 고용 및 보험 차별과 관련된 고유한 문제를 제기합니다. 이러한 위험은 전구증상 상태 또는 바이오마커 결과가 의료 기록에 문서화되거나 연구 참가자에게 전달될 때 고조되며, 참가자는 이 정보를 고용주나 보험사에 의도적으로 또는 의도하지 않게 공개할 수 있습니다. 미국에서는 연방법이 일부는 제공하지만 불충분한 보호를 제공합니다(예: 유전 정보 차별금지법(GINA),130 미국 장애인법, 건강보험개혁법) 바이오마커 상태에 따른 차별에 대한 보호의 효과는 다음에 따라 다릅니다 질병 및 기능 손상의 정의(표 2) 예를 들어, GINA는 질병에 대한 유전적 위험의 맥락에서 보호를 제공하지만 질병이 아직 나타나지 않은 경우에만 적용됩니다.131 GINA는 '질병 징후'를 정의하지 않으므로 여지를 둡니다. 질병의 비유전적 바이오마커 증거 또는 MMI와 같은 전구 상태에 대한 해석을 위해 유사하게, 미국 장애인법은 장애에 근거한 차별적 고용 결정을 금지합니다[42 USCA §12112(a)]. 신경퇴행성 질환의 전임상 상태 또는 전임상 마커는 미국 장애인법의 목적상 장애로 명시적으로 분류되어야 하지만, 보수적 접근 방식은 미국 장애인법에 따른 보호가 현재 전구 질환 또는 바이오마커 상태에 적용되지 않는다고 가정하는 것입니다. 마지막으로 Affordable Care Act는 '기존 조건'에 근거한 건강 보험에 대한 부당한 인수 관행을 보호하지만 생명 및 장기 요양 보험은 보호하지 않습니다. 따라서 생명보험사 또는 장기요양보험사가 의료 기록 요청 또는 개인의 공개를 통해 개인의 전구증상 또는 바이오마커 상태를 알게 된 경우 해당 정보를 보험 적용 거부 또는 청구 근거로 사용할 수 있습니다. 엄청나게 높은 보험료. 연구 연구에서 기밀 인증서를 사용하면 의료 기록 외부의 유전 및 바이오마커 정보뿐만 아니라 전구 질환을 유지할 수 있습니다. 그러나 법적 관점에서 비밀 유지 인증서를 사용하는 연구 참여를 통해서만 자신의 전구, 유전 또는 바이오마커 상태를 알게 된 사람이 해당 정보를 인수자에게 공개해야 하는지 여부는 불분명합니다. 이 분야의 법적 불확실성은 미국 밖에서도 반영될 가능성이 높습니다. 따라서 연구자와 임상의는 공개와 관련된 잠재적 이점과 위험을 평가하고 연구 또는 임상 환경 내에서 일관되게 적용되는 관행을 수립하는 것이 중요합니다. 또한 잠재적인 차별적 위험은 유전 및 바이오마커 검사의 중요한 구성 요소이며 검사를 제공하기 전에 논의해야 합니다. 연구가 발전함에 따라 임상적으로 명백한 질병이 나타나기 전에 명백한 질병의 위험에 처한 사람들을 식별하는 능력이 향상됨에 따라 연구자와 임상의는 동의 절차, 연구 결과 및 의료 기록의 문서화 및 공개와 관련하여 점점 더 많은 윤리적 문제에 직면하게 될 것입니다. 개인에게 결과. 테스트에 앞서 잠재적인 사회적 및 법적 결과에 대한 논의를 정보에 입각한 동의 프로세스에 통합하려면 추가 작업이 필요합니다. 또한 결과를 공개하고 환자와 연구 참가자에게 위험을 알리는 방법에 대해 임상의와 연구원을 준비시키기 위한 연구 및 교육이 필요합니다.132
결론
ALS 예방으로 가는 길은 ALS에 대한 유전적 위험이 있는 개인의 사전 증상 질병에 대한 세심한 연구로 시작되었습니다.107,128,129,133,155,156 새로운 자연사 및 바이오마커 데이터는 첫 번째 사전 증상 ALS 시험의 설계 및 구현에 매우 중요했습니다.134 빠르게 진행되는 질병과 관련된 고도로 침투하는 SOD1 돌연변이의 무증상 보인자에 대한 이 시험의 초점은 두 가지 핵심 요인에 기인합니다. 첫째, 임상적으로 명백한 ALS로의 표현형 전환은 일반적으로 갑작스럽고, Pre-fALS 코호트의 이 하위 그룹에서 표현형 전환 사례가 가장 많이 관찰되었습니다. 둘째, 질병의 증상 전 단계 동안 혈액 기반 NfL 수준의 시간적 과정에 대한 이해와 임박한 표현 전환에 대한 NfL 상승의 예측 가치는 이 하위 그룹에서 가장 발전되었습니다. 또한, 경막내 투여된 SOD1 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 증상이 있는 SOD1 집단에서 안전성 및 잠재적 효능에 대한 새로운 증거를 고려할 때 이 집단에서 조사할 준비가 되어 있습니다. 돌연변이 보인자, 우리는 또한 다른 돌연변이 보인자 중에서 질병의 전증상 단계에 대해 밝혔습니다. 특히, 우리는 임상적으로 명백한 질병으로의 표현 전환에 앞서 경미한 운동, 인지 또는 행동 장애의 전조 기간의 존재를 관찰했습니다. 이 집단에서 질병의 보다 점진적인 진화는 전환을 운영상 정의하는 데 어려움을 야기하지만, 이 전구 단계의 인식은 증상 전 질병이 어떻게 임상적으로 명백한 질병으로 진화하는지에 대한 우리의 생각을 형성하고 정제하는 데 필수적입니다. 미래의 조기 치료 개입(및 질병 예방) 노력. 유전자 돌연변이 보유자에 대한 연구가 유전적 ALS의 임상적 발병을 잠재적으로 예방할 수 있는 가장 근접한 기회를 제공하지만 장기적인 목표는 모든 형태의 ALS를 예방하는 것입니다. 그러나 산발성 ALS 발병 위험이 있는 집단에서 증상 전 질환에 대한 연구를 강화하려면 먼저 비유전적 위험 요인을 식별하고 이용 가능한 바이오마커의 레퍼토리를 확장해야 합니다. 돌연변이 운반체의 신경필라멘트 연구는 무증상 ALS에 대한 첫 번째 정보를 제공했으며 아마도 비유전적 형태의 질병, 기본 TDP-43 병리 또는 더 넓은 보상 메커니즘을 반영하는 마커가 핵심이 될 것입니다. 더욱이 파킨슨병의 진전과 유사하게 임상적 ALS의 미래 출현을 예측하는 전구 임상 마커의 발견은 전증상 산발적 ALS의 연구를 촉진하고 임상적 발병을 예방하는 데 혁신적일 수 있습니다. 앞으로의 과제는 중요합니다. 그러나 우리는 ALS에 대한 유전적 위험이 있는 개인에 대한 연구뿐만 아니라 다른 신경퇴행성 질환에 대한 연구를 통해 배운 것을 기반으로 앞으로 나아가는 길을 만들 수 있습니다. 우리는 이것이 모든 형태의 ALS에 대한 조기 개입(아마도 예방까지)을 위한 로드맵이라고 믿습니다.