세포 노화의 진화에 관하여

추상적인

라는 생각노화 세포가 노화에 인과적으로 관련되어 있다는 연구 결과로부터 강력한 지지를 얻었습니다.이러한 세포를 제거하면 많은 노화 관련 질병이 완화됩니다.그리고쥐의 수명을 연장. 이러한 발견을 치료에 사용하려는 노력이 진행되는 동안, 우리가 변경하려는 생물학을 더 잘 이해하기 위해 세포 노화의 출현 배후에 어떤 진화적 힘이 있었는지 묻는 것이 중요합니다. 세포 노화는 종종항암 기구세포의 분열 잠재력을 제한하기 때문입니다. 그러나 많은 연구에 따르면 노화 세포는 종종발암성 속성. 이것은 단순한 아이디어와 양립하기 어렵습니다.항암 메커니즘. 또한, 다른 연구에서는 세포 노화가 상처 치유 및 조직 복구와 관련되어 있음을 보여주었습니다. 여기에서 우리는 이러한 발견과 아이디어를 종합하고 이러한 기능이 세포 노화의 진화에 대한 주요 원인일 수 있는 가능성에 대해 논의합니다. 또한, 우리는노화 세포가 축적될 수 있습니다. 나이와 함께때문에면역 체계해야만 했다위음성 사이의 균형을 맞추다(일부 노화 세포를 내려다보며) 그리고오탐(건강한 체세포 파괴).

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1|소개

인간 이배체 섬유아세포에서 세포 복제 노화 현상이 발견된 지 60년이 지났다(Hayflick & Moorhead, 1961). 그 당시에는 배양된 세포가 적절한 조건이 제공된다면 무한정 성장할 것이라는 견해가 받아들여졌습니다. 새로운 발견의 타당성이 인정된 후 복제 수명이 유한한 "정상" 세포와 무한히 증식할 수 있는 악성 "변형" 세포 사이에 중요한 차이가 존재한다는 것이 밝혀졌습니다. 잘 이해되지는 않았지만 노화는 세포 수준에서 발생하는 본질적인 노화의 증거로 제안되었습니다. 이것은 세포 복제 수명(집단 배가 수로 표현됨)이 (a) 배양물이 성장한 종의 수명(Röhme, 1981) 및 (b) 기증자의 나이와 상관관계가 있다는 보고에 의해 뒷받침되었습니다. 생검을 얻었습니다(Martin et al., 1970). 유기체의 노화와 세포가 단순히 분열 가능성이 없다는 생각 사이의 단순한 관계가 의문시되기는 했지만(Cristofalo et al., 1998, 2004), 인과 관계라는 생각은 지속되었습니다. 아직 생체 내에서 표시됩니다. 따라서 중요한 발전은 노화 관련 갈락토시다아제(SA- -gal) 및 p16(Campisi & d'Adda di Fagagna, 2007; Collins & Sedivy, 2003; Dimri et al. , 1995). 이들은 조직 내 노화 세포를 식별하는 데 사용될 뿐만 아니라 생체 내에서 나이가 들면서 증가한다는 것을 보여주기 위해 사용되었습니다(Burd et al., 2013; Yamakoshi et al., 2009). 다양한 조직을 조사하기 위해 고안된 연구에서는 늙은 쥐에서 2~14% 사이의 값을 발견했습니다(Biran et al., 2017). 그러나 현재의 마커 중 어느 것도 노화 세포를 명확하게 식별하지 못하므로 식별이 추가로 해결될 때까지 노화는 아마도 여러 마커의 조합에 의해 가장 잘 결정될 것입니다.

다음 핵심 단계는 복제 노화가 텔로미어(선형 염색체의 끝을 막는 보호 구조)의 침식에 의해 유발될 수 있다는 발견이었습니다(Harley et al., 1990). 텔로미어 침식은 DNA 중합효소가 염색체의 맨 끝을 복사할 수 없기 때문에 발생합니다. 생식 세포 및 특정 다른 특정 세포 유형에서 이러한 제한은 텔로머라아제의 작용으로 극복되지만, 섬유아세포 및 기타 많은 분화 세포 유형에서는 텔로머라아제 발현이 꺼집니다. 이것은 초기에 노화가 텔로미어가 분자 시계의 한 형태로 작용하는 프로그래밍된 과정일 수 있음을 시사했습니다. 그러나 단순한 시계라는 개념에 반대되는 것은 복제 노화가 개체군 내 개별 세포의 분열 잠재력과 클론에서 파생된 하위 개체군에서도 현저한 이질성을 나타낸다는 발견이었습니다(Smith & Whitney, 1980). 더욱이 진화론적 고려는 노화가 프로그래밍되는 것에 반대할 뿐만 아니라 그것이 단일 분자적 원인을 갖는다는 생각에 반대한다고 주장했습니다(Kirkwood, 2005). 분자 노화의 서로 다른 후보 메커니즘(체세포 돌연변이, 미토콘드리아 기능 장애, 텔로미어 침식) 간의 상호 작용에 대한 이론적 모델링은 세포 분열 잠재력에서 관찰된 이질성이 함께 작용하는 여러 메커니즘의 작용으로 설명될 수 있음을 나타냅니다(Sozou & Kirkwood, 2001). 이것은 이 가능성에 대한 실험적 테스트로 이어졌고, 미토콘드리아 돌연변이(텔로미어가 특히 민감한 세포 내 산화 스트레스를 초래함)의 무작위 효과가 텔로미어 구동 복제 노화의 확률적 이질성을 설명할 수 있음을 밝혔습니다(Passos et al., 2007). 동시에, 텔로미어 감소뿐만 아니라 어떤 형태로든 DNA 손상과 관련된 다양한 손상 조건(산화 스트레스, DNA 손상, 방사선 또는 특정 발암 유전자의 발현)이 유발될 수 있음이 밝혀졌습니다. 세포 노화(CS)(Campisi, 2013; Coppe et al., 2010; Gorgoulis et al., 2019).

노화의 확립으로 이어지는 경로가 이전에 예상했던 것보다 더 복잡하다는 증거에 대응하여 생물 정보학 및 시스템 모델링의 힘을 유전자 조절의 기능적 분석과 결합하려는 노력이 이루어졌습니다. 이것은 DNA 손상 반응(DDR)에 의해 유발되고 며칠의 지연 후에 세포를 "깊은" 세포 노화의 능동적으로 유지되는 상태로 고정시키는 동적 피드백 루프가 존재한다는 것을 밝혔습니다(Passos et al., 2010). 이 발견의 본질적인 특징은 세포 노화가 세포 사멸로 알려진 세포 "자살"의 선택보다 손상에 대한 대안적인 반응을 제공하는 조절된 과정이라는 것입니다. 세포 사멸은 손상된 세포를 완전히 제거하는 수단을 제공했지만, 노화는 세포가 남아 있도록 허용했지만 추가 분열 가능성을 영구적으로 제거했습니다. 또한, 많은 노화 세포는 세포사멸 유도에 대해 높은 저항성을 보입니다(Childs et al., 2014). 언뜻 보기에 노화와 세포 사멸은 특히 암의 위험과 관련하여 후천적인 세포 손상의 잠재적으로 해로운 영향을 관리하는 보완적인 대안으로 보일 수 있습니다(Childs et al., 2014). 세포 유형이 줄기 세포와 같이 위험도가 높은 경우 세포 사멸은 이를 완전히 제거합니다. 그러나 세포 사멸을 촉진하면 조직 세포질의 노화 관련 손실을 가속화하여 더 빠른 노화를 초래한다는 일부 징후가 있었습니다(Kirkwood, 2002; Tyner et al., 2002). 따라서 손상된 세포가 더 이상 분열할 가능성이 없는 상태에서 더 잘 보존되는 상황이 있을 수 있다고 생각할 수 있습니다. 그러나 물론 모든 것이 언뜻 보이는 것처럼 간단하지는 않습니다. 아폽토시스가 암에 대한 보호보다 더 많은 역할을 한다는 것은 이미 분명했는데, 예를 들어 형태 형성 과정에서 그리고 조혈 과정에서 자가 면역 반응의 위험을 관리하는 데 필수적이기 때문입니다. 세포 노화와 함께 중요한 발견은 대부분의 노화 세포가 "노화 관련 분비 표현형"(SASP)을 생성하기 위해 변경을 겪는다는 것입니다(Coppe et al., 2010; de Keizer, 2017). SASP는 케모카인, 사이토카인, 성장 인자 및 프로테아제의 복잡한 배열 생산을 포함하며, 이는 소위 "방관자" 효과(Nelson et al. ., 2012; da Silva 외, 2018; Xu 외, 2017). SASP의 많은 영향은 부정적인 것으로 보입니다. 즉, 만성 염증을 촉진하여 광범위한 연령 관련 질병의 중요한 원인이 됩니다. 그러나 세포 사멸과 마찬가지로 노화 세포는 발달, 상처 치유 및 조직 복구에 유익한 효과가 있는 것으로 밝혀졌습니다(Demaria et al., 2015; Gal et al., 2019; Gibaja et al., 2019; Ritschka et al., 2017).

노화 세포와 노화 및 건강과의 관계에 대한 인식의 전환점은 마우스에서 "분석"이라고 하는 노화 세포의 표적 제거가 수명을 연장하고 건강에 유익한 효과를 가져온다는 사실을 발견한 것입니다(Baar et al., 2017; Baker et al., 2011, 2016; de Keizer, 2017; Ovadya et al., 2018; Xu et al., 2018). 그러나 세포 노화는 간에서 대체할 수 없는 노화 세포를 제거하면 실제로 쥐의 수명이 단축된다는 최근 연구 결과(Grosse et al., 2020)가 지적한 바와 같이 완전히 이해되지 않는 복잡한 현상입니다. 그럼에도 불구하고 유사한 접근법이 인간의 노화 동안 건강을 개선할 수 있는지 여부를 조사하기 위한 주요 노력이 현재 진행 중입니다.

세포 노화에 대해 이미 알려진 것의 복잡성을 감안할 때 자연 선택이 우리 몸에서 노화 세포의 역할을 형성했을 수 있는 이유와 방법을 고려하는 것이 미래의 치료 가능성에 대한 새로운 통찰력을 제공할 수 있기를 바라는 것이 현명해 보입니다.

그림 1 세포 노화는 항암 전략으로 제안되었습니다. 그러나 SASP(senescence-associated secretory phenotype)는 많은 부정적인 결과(빨간색으로 표시)를 나타내므로 이 아이디어와 조화시키기 어렵습니다.

2|진화와 노화

노화의 특성이 왜 그리고 어떻게 진화했는지를 고려할 때 가장 먼저 인식해야 할 것은 진화 논리가 노화 자체가 유전적 프로그램 때문이라는 생각을 지지하지 않는다는 것입니다(Kirkwood & Melov, 2011). 프로그래밍된 노화의 매력은 이해할 수 있지만 노화는 이런 식으로 쉽게 설명할 수 없습니다(Kowald & Kirkwood, 2016). 생물학적 노령화는 자연 개체군에서 거의 달성되지 않으므로 진화가 좀처럼 볼 수 없는 과정을 초래했다고 기대하는 것은 이치에 맞지 않습니다. 더욱이 노화는 개인에게 해롭고 자연 선택은 노화를 촉진하기보다는 반대해야 합니다. 몸은 죽음이 아니라 생존을 위해 프로그램되어 있습니다. 그러나 자연 개체군에서는 고령까지 생존하는 일이 드물기 때문에 영원히 살 수 있을 만큼 신체를 잘 유지해야 한다는 진화적 압력이 없었을 것입니다(Kirkwood, 1977; Kirkwood & Holliday, 1979). "일회용 소마" 이론에 구체화된 이 결론은 노화가 유지 관리 및 수리의 진화된 한계로 인해 분자 및 세포 손상의 점진적인 축적으로 인해 발생한다는 것입니다. 동일한 논리는 자연 재해에 대한 노출이 다른 종에서 유지 관리 및 수리에 대한 제한이 그에 따라 조정되는 방법을 설명합니다. 이것은 수명이 긴 종의 세포가 수명이 짧은 종의 세포보다 일반적으로 더 잘 보호된다는 증거로 확인됩니다(Kapahi et al., 1999; Ma et al., 2016). 또한 암과 같은 손상 관련 질병의 연령-발생 곡선이 수명에 따라 확장되는 이유도 설명합니다.

그러나 노화가 그 자체로 프로그래밍되지 않는다는 사실은 노화 표현형의 이차적 결과가 진화 프로그래밍의 결과일 가능성을 배제하지 않습니다. 손상은 모든 살아있는 시스템에 대한 유비쿼터스 위협이며 손상을 처리하기 위한 적응이 근본적이라는 것만 예상됩니다. 다세포 유기체에서 개별 세포의 손상으로 인해 발생하는 유기체에 대한 위험은 조절된 반응, 특히 세포 사멸 및 세포 노화에 의해 상쇄됩니다. 손상 반응으로서 세포 노화의 근본적인 특성은 관련 유전자가 우연히 예상되는 것보다 포유류에서 더 많이 보존된다는 사실로도 강조됩니다(Avelar et al., 2020). 손상은 또한 면역 및 염증 메커니즘에 의해 보호 반응이 제공되는 상처 및 감염을 통해 발생합니다. 현재 많은 관심이 노화, 염증 및 세포 사멸과 같은 반응이 노년기에 건강에 미칠 수 있는 결과에 초점을 맞추고 있지만, 이러한 반응의 기원은 젊은 나이에 부여하는 이점에서 찾아야 한다는 점을 인식하는 것이 중요합니다. 진화가 젊었을 때는 좋지만 나중에는 해로운 특성을 만들어냈다는 생각은 "길항적 다발성"으로 알려져 있습니다(Rose & Graves, 1989; Williams, 1957).

자연 선택이 세포 노화의 역할을 형성했을 수 있는 방식을 다루면서 위의 두 개념인 일회용 체세포와 길항적 다면발현이 관련될 것입니다. 개념은 배타적이지 않고 보완적입니다.

3|항암 전략으로서의 세포 노화

세포 노화의 "목적"은 무엇일까요? 좀 더 정확하게 표현하면 그렇게 많은 종에서 진화를 이끈 선택적인 이점은 무엇일까요? 오늘날 가장 인기 있는 생각은 세포 노화가 암의 진행을 억제하는 데 도움이 되는 메커니즘이라는 것입니다(Sager, 1991). 이 아이디어는 또한 여러 다른 사람들(Campisi, 2013; Campisi & d'Adda di Fagagna, 2007; Coppe et al., 2010)(및 내부 참조)에 의해 제안되었으며 개념적으로 그림 1에 의해 시각화됩니다. 이 제안에 따르면 다른 스트레스와 손상의 유형은 전암 세포의 생성으로 이어질 수 있습니다. 세포 노화는 이 상태를 감지하고 세포 주기에서 세포를 영구적으로 철회함으로써 완전한 악성 상태로의 추가 진행을 방지하는 메커니즘입니다.

그러나 노화세포는 이 그림과 양립하기 어려운 성질을 가지고 있다. 이들은 케모카인, 사이토카인, 성장 인자 및 프로테아제의 복잡한 칵테일로 구성된 노화 관련 분비 표현형(SASP)을 나타냅니다(Coppe et al., 2010; de Keizer, 2017). SASP는 광범위한 영향을 미칠 수 있으며 그 중 대부분은 유기체 건강에 부정적인 영향을 미칩니다(그림 1). 예를 들어 방관자 효과는 SASP의 측분비 작용이 이웃 세포를 새로운 노화 세포로 전환할 수 있다는 사실을 설명합니다(Acosta et al., 2013; Nelson et al., 2012; da Silva et al., 2018; Xu et al., al., 2017), 따라서 손상되지 않은 건강한 세포에 영향을 미치기 위해 노화 세포의 원래 세대를 증폭하고 퍼뜨립니다. SASP의 구성은 다소 이질적이지만(Coppe et al., 2010) 일반적인 특성은 염증을 촉진한다는 것입니다(Campisi, 2013; Hernandez-Segura et al., 2018). 만성 염증은 차례로 많은 노화 관련 질병의 중요한 원인이 되며, 노화 세포는 직간접적으로 동맥경화증, 섬유증, 췌장염, 골관절염, 알츠하이머병 및 대사 장애와 같은 질병에 인과 관계가 있는 것으로 나타났습니다(Pignolo 외, 2020). 그러나 아마도 가장 놀랍게도 노화 세포(SASP를 통해)는 발암 및 과형성 병리에도 관여합니다(Campisi, 2013; Gonzalez-Meljem et al., 2018; Wang et al., 2017; Yanai & Fraifeld, 2018). 급성 상처가 근처에서 종양의 성장을 가속화한다는 것은 한동안 알려져 왔습니다(Stuelten et al., 2008). 노화 세포가 상처 치유에 관여한다는 점을 고려하면(다음 섹션 참조), 이는 SASP 및 노화 세포의 전종양 형성 특성을 추가로 나타냅니다.

동시에 암을 시작하거나 촉진하는 과정이 어떻게 항암 전략으로 발전할 수 있습니까? 제시된 설명은 적대적 다발성이다(Campisi, 2013; Campisi & d'Adda di Fagagna, 2007; Coppe et al., 2010). 메커니즘이 생애 초기에는 유익한 효과를 나타내지만 생애 후반에는 부정적인 영향을 미친다면, 진화론은 자연 선택의 힘이 나이가 들면서 감소하기 때문에 그러한 특성이 전반적인 선택 이점을 가질 수 있다고 예측합니다(Williams, 1957). 따라서 세포 노화가 어린 동물의 암을 예방하지만 나중에는 암도 촉진한다면 초기의 이점이 이후의 부작용보다 클 수 있으므로 그럼에도 불구하고 노화는 진화할 수 있습니다.

그러나 진화론은 또한 진화의 시간이 지남에 따라 유익한 영향과 해로운 영향 사이의 연결 고리가 가능하다면 끊어질 것이라고 예측할 것입니다. 즉, SASP의 결과로 나타나는 부정적인 영향이 세포 노화의 긍정적인 항종양 유발 효과와 분리(즉, 제거)될 수 있다면 전반적인 체력이 증가할 것이기 때문에 이런 일이 일어날 것으로 예상할 수 있습니다. 이것을 달성하는 명백한 방법은 단순히 노화 세포가 연관된 분비 표현형을 갖지 않는 경우일 것입니다. 사실, 이 경우 상처 치유 및 조직 복구에 대한 SASP의 유익한 효과도 영향을 받지만 이 기능은 다른 세포 유형에 위임될 수 있습니다. 유사하게, 일부 SASP 구성 요소에 의해 매개되는 것으로 보이는 노화 상태의 자가분비 강화(Acosta et al., 2008; Campisi, 2013; Hinds & Pietruska, 2017; Kuilman et al., 2008)도 다음으로 변환될 수 있습니다. 순전히 세포 내 신호 전달 경로.

또한 항암 메커니즘을 제공하면서 노화 세포와 SASP의 부정적인 영향을 피하는 훨씬 더 급진적인 방법이 있습니다. 그 대안은 물론 세포 사멸입니다. 세포가 복구할 수 없는 손상을 입은 경우 세포는 염증을 일으키지 않고 신체에서 제거되는 자살 프로그램을 촉발할 수 있습니다. 아폽토시스는 효과적인 항암 메커니즘이며 그 조절 완화는 많은 유형의 암과 관련이 있습니다(Pistritto et al., 2016). 아폽토시스는 SASP의 부정적인 결과를 피할 뿐만 아니라 잠재적으로 전암성 세포를 유사분열 후로 만드는 대신 완전히 제거합니다. 따라서 Apoptosis는 세포 노화보다 문제가 훨씬 적은 항암 전략인 것 같습니다.

더욱이 최근 세포 노화에 관여하는 279개의 인간 유전자를 분석한 결과 세포 노화를 유도하는 유전자가 장수 촉진 유전자가 아닌 항장수 유전자와 통계적으로 중첩되는 것으로 나타났다(Avelar et al., 2020). 동일한 연구는 또한 종양유전자가 노화의 억제제뿐만 아니라 유도자와 상당한 중복이 있음을 보여주었습니다. 이것은 수명 연장 항종양 메커니즘에서 기대할 수 있는 것이 아닙니다.

4|조직 복구 및 리모델링 메커니즘으로서의 세포 AR 노화

마지막 섹션에서 설명했듯이 세포 노화가 항암 전략으로 진화했다는 생각에는 논리적 문제와 불일치가 있습니다. 여기에서 우리는 많은 실험적 관찰을 쉽게 설명하고 진화론과 일치하는 세포 노화의 진화에 대한 대안적 관점을 제시합니다. 원칙적으로 이 아이디어는 노화 관련 분비 표현형(SASP)이 간 섬유증 제한(Krizhanovsky et al., 2008), 가속 및 상처 치유 개선(Demaria et al., 2014, 2015), 조직 재생(Ritschka et al., 2017) 및 도롱뇽의 사지 재생(Yun et al., 2015). 또한, 노화 세포는 태반의 발달 동안(Chuprin et al., 2013; Gal et al., 2019; Rajagopalan) 정점 외배엽 능선 및 신경 지붕판(Storer et al., 2013)에서 배아 발생 중에도 발견됩니다. & Long, 2012) 뿐만 아니라 내이의 발달 동안(Gibaja et al., 2019; Munoz-Espin et al., 2013)(최근 검토는 Rhinn et al., (2019) 참조). 그러나 이러한 관찰을 부작용으로 간주하는 대신 세포 노화의 진화에 대한 다른 설명을 제공하는 출발점으로 볼 수 있습니다.

이전에 다른 사람들이 관찰한 바와 같이 노화 세포는 조직 및 상처 치유뿐만 아니라 발달에도 관여하며 이것이 진화의 원동력이라고 제안합니다. 따라서 "노화 세포"라는 용어는 상당히 오해의 소지가 있을 수 있으며 이 특수한 생리학적 세포 상태의 주요 작업에서 주의를 분산시킵니다. 노화 세포는 텔로미어 감소뿐만 아니라 활성 산소종, 방사선 또는 화학 요법과 같은 많은 손상 및 스트레스 요인에 의해 생성됩니다(Campisi, 2013; Coppe et al., 2010). 이러한 스트레스 요인은 조직 손상 중에 직접 생성되거나 이러한 손상의 결과로 생성될 수 있습니다. 어쨌든 노화 세포는 조직 손상 및 리모델링 위치에서 생성되고 분비 표현형을 통해 치유 과정을 지원합니다. SASP는 염증을 일으키고 면역 세포를 유인하며 매트릭스 메탈로프로테아제를 통해 면역 세포가 문제 영역에 쉽게 도달할 수 있도록 합니다. 이 시나리오에서 SASP는 유해하지 않지만 특정 목적을 수행합니다. 결과적으로, 노화 세포는 치유 과정이 완료될 때까지 존재해야 하기 때문에 세포 사멸에 저항성이 있다는 것도 이치에 맞습니다. 또한, 치유 신호를 증폭시키는 방법으로 노화 세포가 주변의 정상 세포를 노화 세포로 전환시킬 수 있다면 유용할 것이다. 이것은 노화 세포의 관찰된 방관자 효과를 설명할 수 있다(Acosta et al., 2013; Nelson et al., 2012; da Silva et al., 2018; Xu et al., 2017). 상처 치유/조직 리모델링이 완료된 후 노화 세포를 제거합니다. 이것은 일반적으로 면역계에 의해 수행되며 대식세포 및 자연 살해 세포에서 세포독성 T 세포에 이르기까지 다양한 세포 유형이 그 과정에 관여하는 것으로 보입니다(Burton & Stolzing, 2018; Kale et al., 2020; Yun et al., 2015). ). 실제로 결함이 있는 세포독성 T 세포가 있는 면역 저하된 쥐는 만성 염증을 일으키고 노화 세포를 훨씬 더 빨리 축적하며 20% 더 일찍 죽습니다(Ovadya et al., 2018). 아폽토시스와 세포 노화의 진화적 뿌리는 깊습니다. 진핵생물의 아폽토시스는 미토콘드리아의 내공생 기원과 관련이 있다고 제안되었지만(Blackstone & Kirkwood, 2003), 불리한 조건에 대한 반응으로 군집의 적합성을 증가시키기 위해 다양한 박테리아에서 프로그램된 세포 사멸이 또한 발견될 수 있습니다(Allocati et al. 외, 2015). 마찬가지로, 제한된 분열 잠재력 형태의 세포 노화는 효모(Jazwinski, 1990) 및 박테리아(Stewart et al., 2005)와 같은 단세포 유기체로 거슬러 올라갈 수 있습니다. 우리의 견해에 따르면, 두 메커니즘 모두 성인 유기체(다양한 유형의 손상 제거)와 발달 중(위 참조)에서 중요하고 보완적인 기능을 수행합니다. 조직 리모델링 및 재생 중 노화 세포의 중대한 역할은 SASP에 대한 일시적인 노출이 일차 마우스 케라티노사이트에서 탈분화 및 전환분화를 유도한다는 발견에 의해 뒷받침됩니다(Ritschka et al., 2017). 도롱뇽 사지 재생 중 노화 세포의 중요한 역할(Yun et al., 2015)(역분화도 포함됨)과 함께 이것은 세포 노화의 주요 역할이 손상 복구 및 조직 패터닝에 있다는 생각을 강화합니다.

5|유사분열 후 세포의 노화

예상치 못한 최근 발견은 유사분열 후 세포(예: 심근세포, 뉴런, 지방세포, 망막 신경절 세포, 골세포 및 조골세포)가 노화 동안 다수의 노화 마커를 획득할 수 있다는 것입니다(Farr et al., 2016; Jurk et al., 2012, Minamino 등, 2009, Oubaha 등, 2016, Anderson 등, 2019). 중요한 것은 노화 후 유사분열 세포의 제거가 이러한 조직에서 유익한 효과를 동반한다는 것입니다(Anderson et al., 2019; Farr et al., 2017; Ogrodnik et al., 2019). 노화 후 유사분열 세포는 세포 주기 정지에 관여하는 p21 및 p16과 같은 유전자를 발현하고 SASP를 갖는 것으로 나타났습니다(Anderson et al., 2019; Farr et al., 2017; Jurk et al., 2012). 유사분열 후 노화의 경우, 우리는 말기 분화되지만(이미 세포 주기에서 빠져나옴) 노화 동안 여러 노화 마커의 악화를 경험하는 세포를 말합니다. 기존의 증거에 따르면 이 과정은 무작위 분자 손상의 결과이며 연령에 따라 증가한다는 사실은 말단 분화를 매개하는 경로가 상당히 다르다는 것을 시사합니다.

유사분열 후 세포에서 노화의 기본 메커니즘은 덜 명확하지만, 증식 능력이 있는 세포의 상황과 유사하게 미토콘드리아 기능 장애 및 텔로미어 영역의 산화적 손상이 추진 요인일 수 있다고 제안되었습니다(Anderson et al., 2019 ). 진화론적 관점에서 노화 경로가 유사분열 후 세포에서 능동적으로 선택되는 이유는 분명하지 않습니다. 세포 노화가 항암 전략이라면 유사분열 후 세포에서 발견될 것이라고 기대하지 않을 것입니다. 그러나 세포 노화가 일반적인 항손상 메커니즘이라면 유사분열 후 세포에도 유용할 것입니다. SASP 유사 표현형을 통해 유인되는 면역 및 줄기 세포는 유사분열 후 세포가 우세한 조직의 손상을 제거하는 데 도움이 될 수 있습니다.

6|노화 세포가 나이가 들면서 축적되는 이유는 무엇입니까?

마지막 섹션에서 설명한 바와 같이 노화 세포의 진화는 중요한 실험 결과를 통합하지만 이 특수한 세포 유형이 연대순으로 실제로 축적되어야 하는 이유는 아직 설명하지 않습니다. 실제로 위에서 설명한 것처럼 매우 낮은 수준의 노화 세포만 있어야 하며, 이는 조직 복구/개조 중에 생성되는 것과 복구 과정이 끝날 때 면역 체계에 의해 제거되는 것 사이의 동적 균형을 나타냅니다.

그러나 노화 세포는 나이가 들어감에 따라 축적되어 앞에서 설명한 모든 부정적인 영향을 일으킵니다. 이러한 축적의 기계적인 이유는 무엇일까요? 불행하게도 현재 단일의 특정 메커니즘을 제안하는 것으로 알려진 사실이 너무 적지만 대신 몇 가지 그럴듯한 시나리오가 가능합니다. 이 섹션에서는 몇 가지 다른 시나리오를 간략하게 설명하고 몇 가지 간단한 수학적 "장난감" 모델을 사용하여 결과를 조사합니다.

6.1|시나리오 1: 시간이 지남에 따라 면역 체계가 악화됩니다.

우리의 맥락에서 노화 세포의 증가에 대한 가장 간단한 설명은 노화 과정 때문에 면역 체계가 기능적으로 쇠퇴한다고 가정하는 것입니다(Aw et al., 2007). 이 시나리오에서 노화 세포 축적의 동인(일차 노화 과정)은 아직 알려지지 않았습니다. 그러나 축적 과정의 역학에 대해 기대할 수 있는 결과를 확인하는 것이 유익할 수 있습니다. 이를 위해 우리는 노화 세포(SC)가 일정한 속도 "k"로 나타나고 면역 체계와의 상호 작용을 통해 제거된다고 가정합니다. IM(t), "d"는 상호 작용의 강도를 제어하는 ​​상수입니다. . 간단하게 하기 위해 우리는 면역 체계 자체의 기능이 기하급수적으로 감소한다고 가정합니다.

그림 2는 면역 체계의 붕괴 속도를 제어하는 ​​매개변수 "c"의 다양한 값에 대한 이 시나리오 하의 일반적인 시뮬레이션 결과를 보여줍니다. 놀랍지 않게도, 면역 체계의 쇠퇴는 시간이 지남에 따라 노화 세포의 비선형 축적으로 이어집니다. 대수 표현(그림 2 오른쪽)에서 이 상승이 처음에는 지수적이며 나중에는 IM(t)이 효과적으로 0이 됨에 따라 선형 누적으로 변한다는 것을 쉽게 알 수 있습니다. 또한 면역 체계의 감소가 없는 경우에만(c=0) SC의 정상 상태 수준에 도달했으며 이는 k/d(여기서는 10-4)로 표시됩니다.

그림 2 곡선은 시나리오 1에서 시간(즉, 유기체 연령)과 노화 세포 수준 SC 사이의 일반적인 관계를 보여줍니다. 왼쪽 플롯은 선형 스케일의 결과를 보여주고 오른쪽 플롯은 SC를 로그 스케일. 사용된 매개변수는 k=0.01 및 d=100이며 c에 대해 표시된 값입니다. 이 간단한 모델의 경우 SC는 임의 단위로 제공됩니다.

그림 3 곡선은 시나리오 2에서 시간과 노화 세포의 수준 SC 사이의 일반적인 관계를 보여줍니다. 플롯은 로그 스케일로 그려지며 매개변수 p의 다양한 값에 대한 SC의 누적을 보여줍니다. 사용된 다른 매개변수는 IM=1, k=0.01 및 d=100입니다.