3부: 해마 CREB-pCREB-miRNA MEF2 축의 활성화는 공간 학습 및 기억 능력의 개별 변이를 조절합니다
Mar 18, 2022
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독특하게도 miR{0}}f{1}}p는 공간 학습과메모리(그림 1 및 3). 특정 miRNA의 생합성, 활성 및 분해가 학습 및 장기메모리형성(McNeill and Van Vactor, 2012) 및 이들 중 일부의 잘못된 표현은 신경 장애와 관련이 있습니다(Issler 및 Chen, 2015; Salta 및 De Strooper, 2017). 예를 들어 무척추 동물 Aplysia California에서 miR-124은 CREB 조절을 통해 세로토닌 매개 시냅스 가소성을 조절합니다(Rajasethupathy et al., 2009). 스트레스 관련, 편도체 의존에서 miRNA의 역할
그림 6. 해마 CREB의 확률적 인산화 및 miR-466-669 클러스터의 전사 활성화
(A) mSfmbt2 및 miR{1}} 클러스터의 유전자 지도. mSfmbt2 유전자의 인트론 10에 위치한 miR{4}} 클러스터의 miRNA 전구체 인코딩 서열은 회색 상자로 표시됩니다. 가장 많은 50개의 miRNA 전구체(pre-mir{9}}m)의 첫 번째 뉴클레오티드는 더하기 1로 표시됩니다. 양성( 더하기 ) RT-qPCR 신호는 회색 막대로 표시됩니다. () RT-qPCR 신호가 없는 파트 I은 빈 막대로 표시됩니다. TSS, miR{14}} 클러스터의 추정 전사 시작 사이트.
(B) PLN 마우스(그룹당 n=7)와 비교하여 높은 miR{1}}f{2}}p 수준을 나타내는 GLN 마우스의 mSfmbt2 mRNA의 상대적 해마 발현 수준. mSfmbt2의 Ct 값은 ~29–32입니다.
(C) PLN 마우스(그룹당 n=10)와 비교하여 GLN 마우스의 miR{0}} 클러스터(파트 B 및 G)의 1차 전사체의 상대적 해마 발현 수준.
(D) GLN, PLN 및 HC 마우스의 해마에서 포스포-CREB(pCREB), 총 CREB(tCREB) 및 b-액틴 발현의 웨스턴 블로팅 분석. 대표적인 블롯이 표시되고(왼쪽), 오른쪽 히스토그램은 b-액틴에 대한 정규화 후 상대적 pCREB/tCREB 비율을 보여줍니다(그룹당 n=16). (E) 피어슨 상관 산점도는 miR-466-669 클러스터 기본 전사체의 해마 발현 수준과 개별 GLN의 pCREB/tCREB 단백질 사이의 상관 관계를 보여줍니다(n=18, R=0.52, *p=0.02, 점) 및 PLN 마우스(각각 n=9, R=0.71, *p=0.03, 정사각형). HC 마우스(n=9)의 평균 수준은 1로 설정되었습니다.
(F) 화학적으로 유도된 LTP(포스콜린에 의한) 및 화학적으로 억제된 CREB 인산화(666-15에 의한)에 따른 DIV14 1차 해마 뉴런에서 pCREB, tCREB 및 b-액틴 발현의 웨스턴 블로팅 분석. 뉴런을 1시간 동안 1nM 또는 2nM의 666-15로 처리한 다음 포스콜린으로 2시간 동안 처리했습니다. 히스토그램은 상대 pCREB/tCREB 비율을 보여줍니다.
(G 및 H) {{4} 아래의 DIV14 기본 해마 뉴런에서 miR{0}}f{1}}p(G) 및 miR-466-669 클러스터 기본 전사체(H)의 발현 수준 비교 } 및 (F)에 기재된 바와 같은 포스콜린 치료. Nurr1 및 homer1a mRNA는 양성 대조군입니다. 위의 (A)에 표시된 파트 B 및 G의 RT-qPCR 신호는 miR-466-669 클러스터 기본 전사체를 나타내는 데 사용되었습니다.
(B)-(D)에 표시된 데이터는 평균 ± SEM으로 표시되며, (F) 및 (G)에 표시된 3개의 독립적인 실험 세트(그룹당 n {{0}})의 데이터가 표시됩니다. 평균 ± SD로. 통계적 의미는 쌍을 이루지 않은 t-검정(B 및 C), Tukey의 사후 검정을 사용한 one-ANOVA(D, F 및 G) 또는 Tukey의 사후 검정(H)을 사용한 두-ANOVA에 의해 평가되었습니다. 통계적 차이: *p < 0.05,="" **p="">< 0.01,="" ***p="">< 0.001="" 및="" ****p=""><>
공포 학습과 소멸이 명확하게 입증되었습니다(Ronovsky et al., 2019; Sillivan et al., 2020). 또한 NOR 테스트는 해마에서 miR-183/96/182 발현을 증가시킵니다(Woldemicael et al., 2016). miR-124와 마찬가지로 뇌 특정 miR-134은 두려움을 부정적으로 조절합니다.메모리LimK1 mRNA의 번역 억제를 통한 설치류 해마 CA1 영역의 형성 및 LTP 유도(Gao et al., 2010). 공간 및 사물 인식에 관하여메모리, miR{0}}은 CREB의 신경 활성 의존적 조절에 의해 유도될 수 있습니다(Hansen et al., 2016). miR-132와 유사하게, 우리는 신경 활동이 CREB의 전사 활성화를 통해 miR-466f{6}}p를 유도한다는 것을 발견했습니다(그림 6F-6H). 그러나 miR{9}}f{10}}p와 달리 miR{11}}은 MWMtask(그림 1BandS1A)에서 성능이 좋거나 낮은 마우스에서 유도되며, 이는 miR{14}} 또한 오래 지속되고 스트레스가 많은 MWM 작업 동안의 경우와 같이 스트레스에 의해 유도될 수 있습니다(Shaltiel et al., 2013). 감지된 비율이 GLN 및 PLN 그룹에서 구별할 수 없는 또 다른 가능한 이유는 우리가 사용한 감지 방법의 한계입니다. 높은 기저 수준의 miR-132과 ERK는 해마 용해물의 희박한 엔그램에서 접힘 변화를 감지하는 능력을 방해합니다. miR{18}} 클러스터의 miRNA는 높은 수준의 서열 유사성을 나타내지만 MWM 훈련 중에 일부 구성원만 유도됩니다(그림 1B). 아마도 miRNA 생합성 동안 차등 전사 조절 및/또는 전사 후 조절 때문일 수 있습니다(Michlewski 및 Ca ' ceres, 2019; Siomi 및 Siomi, 2010).
이러한 다른 miRNA와 달리 miR{0}}f{1}}p는 CREB-pCREB-miR-466f{5}}p를 통해 신경 가소성의 양성 조절자로 우리 연구에서 나타났습니다. -MEF2A 축(그림 5 및 6). MWM 작업은 CREB 인산화를 자극하는 것으로 알려져 있습니다(Porte et al., 2008). pCREB는 신경 가소성을 긍정적으로 조절합니다.메모리주로 다양한 게놈 유전자좌/유전자의 전사 활성화에 의한 할당 및 통합(Lisman et al., 2018). 우리의 시험관 내 데이터는 인산화를 통한 CREB의 활성화가 miR{1}}f{2}}p 발현에 필요함을 보여줍니다(그림 6F 및 6G). 중요하게도 miR-466f{6}}p(그림 1B)의 해마 수준 증가와 병행하여 CREB가 GLN의 인산화에 의해 활성화되었지만 PLN은 활성화되지 않은 마우스(그림 6D, 아래 참조). 또한, 렌티바이러스 매개 과발현 및 스폰지 억제를 사용하는 우리의 조합 접근 방식은 miRp 유도가 더 나은 공간 학습 및메모리기능(그림 3C). MWM 작업의 결과와 관련하여 해마에서 miR{1}}f{2}}p를 과발현하는 마우스는 대조군 또는 miR-스폰지 바이러스에 비해 fEPSP의 증가로 입증되는 바와 같이 더 강한 LTP를 나타냈습니다. 감염된 마우스(그림 4B).
기계적으로 miR{0}}f{1}}p는 Mef2a mRNA의 번역을 억제하여 학습 유도 수지상 척추 성장 및 공간적 조절의 음성 조절자인 MEF2A 단백질의 수준을 감소시킵니다.메모리GLN 마우스의 해마에서 형성(Cole et al., 2012; Flavell et al., 2006), (그림 5D, 5F 및 5G). MEF2A/2D는 흥분성 수지상 시냅스의 유도를 억제하는 것으로 보고되었습니다(Flavell et al., 2006). 이러한 이전 연구 모두 miR{8}}f{9}}p 과발현 또는 miR-스폰지 기반 억제 접근법(그림 2A)을 사용하여 여기에서 우리의 연구를 반영하여 수지상 수목화를 조사했으며 야생- 유형 및 MEF2 과발현 또는 녹다운 피험자, 두 연구 모두 수지상 길이에 대한 영향을 분석하지 않았습니다. Mef2d mRNA의 30 UTR에도 miR{17}}f{18}}p에 대한 예측 결합 부위가 있지만 miR{19}}f{20}}p 과발현은 그렇지 않습니다. Mef2d 30 UTR 운반 플라스미드의 리포터 활동에 영향을 미칩니다(데이터는 표시되지 않음). 특히, Cole et al. (2012)는 MEF2A/D 단백질의 수준이 수중 미로에서 훈련된 쥐의 해마에서 하향 조절된다는 것을 보여주었습니다. 또한, 나중에 MEF2 과발현을 가진 훈련된 마우스가 정상적인 공간을 나타내기 때문에메모리, 그들은 MEF2 과발현이 특히 존재하지 않는 공간 기억의 형성을 방해한다고 결론지었습니다. 그러나 이식유전자 발현에 사용되는 단순 포진 바이러스(HSV) 벡터가 일반적으로 미세주사 후 2~4일에 최고조에 달하고 미세주사 후 8~12일에 소멸되기 때문에 기억 조작은 일시적으로 제한되었습니다(Cole et al., 2012). 다른 한편으로, 우리는 lentivirus를 사용했는데, 그 DNA가 숙주 염색체에 통합되어 영구적인 감염을 부여하여 학습/학습의 오래 지속되는 조작을 가능하게 합니다.메모리(그림 3). 마지막으로, GLN 마우스의 작은 비율(25%)은 MWM 작업 동안 miR-466f{3}}p 유도를 나타내지 않았으며(그림 1C), 이는 다른 요인 및/또는 경로가 공간학습과메모리이 GLN 마우스의 능력. 우리는 miR{0}}p 및 Sgk mRNA를 평가했으며, 둘 다 공간 학습 및 기억 형성 동안 차등적으로 표현됩니다(Capitano et al., 2017; Tsai et al., 2002). 그러나 쥐 또는 CD1 근친 교배 쥐와 달리 PLN 쥐와 비교하여 GLN 쥐의 miR{4}}p 또는 Sgk mRNA의 해마 수준에서 어떠한 차이도 관찰되지 않았습니다(그림 S1A 및 S5). 따라서 CREB-pCREB-miR-466f{10}}p-MEF2A 축의 확률적 활성화는 공간 학습 및메모리우리의 근친 C57BL/6J 마우스의 능력.
전사, 번역 또는 번역 후 변형 수준에서 작동하는 유전적으로 동일한 세포 간의 확률적 유전자 발현이 집중적으로 연구되었습니다(Eling et al., 2019; Reinius and Sandberg, 2015). 이 확률성은 세포 기능의 세포 간 가변성과 분화/발달 동안 환경 자극에 대한 반응으로 동일한 미세 환경에서 나타나는 표현형 특성의 결과적 다양성의 기초가 됩니다(Eling et al., 2019). 세포 수준에서 유전자 발현에서 이러한 확률론의 잘 연구된 두 가지 예는 후성유전적 전환에 따라 활성화되는 개별 포유동물 후각 감각 뉴런의 후각 유전자 클러스터에서 후각 수용체 프로모터와 특정 Pcdh 프로모터 선택입니다(Magklara and Lomvardas, 2013 ). Pcdh 프로모터 사용에 대한 확률적이고 비가역적인 결정은 복제 수 변이, DNA 메틸화의 변화 및 비암호화 RNA 전사의 조합에서 비롯됩니다(Canzio et al., 2019). 이와 병행하여 유전적으로 동일한 설치류 사이에서 해마를 포함한 특정 조직에서 유전자 발현의 확률과 신호 전달의 리모델링이 이전에 관찰되었습니다(Alfonso et al., 2002; I GH et al., 2014V). 우리의 연구는 다른 개인의 표현형 변이, 특히 공간 학습 및메모리기능은 해마에서 CREB 활성화의 확률성에 의해 조절되고 결과적으로 miR{0}} 클러스터의 전사 활성화로 인해 특정 miRNA(miR{1}}f{2}}p)의 수준이 높아집니다. 기억 음성 조절자(MEF2A)의 발현을 억제합니다. 그러나 miR-466-669 클러스터에 의해 인코딩된 다른 miRNA도 더 나은 학습 및메모리능력. 이 표현형 이질성은 해마의 세포 이질성으로 인한 것일 수 있으며, 이는 활성 유도 엔그램 유전자 발현의 변화로 이어질 수 있습니다(Jaeger et al., 2018; Rao-Ruiz et al., 2019).
이 시점에서 특정 신경 자극에 대한 해마 CREB 활성화의 확률이 언제 어떻게 결정되는지는 알려져 있지 않습니다. 확률적으로 인산화된 CREB가 miR{1}} 클러스터의 프로모터를 활성화하도록 하는 유전자좌 특이적 메커니즘이 있을 가능성이 있습니다. 그러나 현재 이 miRNA 클러스터의 전사 시작 사이트(TSS)에 사용 가능한 공개 데이터베이스가 없으며 miR-466-669 클러스터의 추정 TSS 상류 5kb에 하나의 잠재적 CREB 결합 모티프만 있습니다. . pCREB가 이 miRNA 클러스터를 직접 또는 간접적으로 활성화하는지 여부는 현재로서는 알 수 없으며 기본 메커니즘도 마찬가지입니다. 특히 miR-466-669 클러스터는 설치류에만 존재합니다. 그러나 인간 miRNA has-miR-466 및 hsa-miR-3941는 마우스 mmu-miR-466f{12}}p와 유사한 시드 서열을 가지며 염기쌍을 형성할 수 있습니다. miRWalk 2.0(Sticht et al., 2018)에서 예측한 바와 같이 인간 MEF2A mRNA의 3{17}UTR을 사용합니다. 또한, 다른 알려진 인간 miRNA(hsa-miR{20}})도 MEF2A의 발현을 부정적으로 조절하는 것으로 나타났습니다(Ikeda et al., 2009). 따라서 이 연구에서 밝혀진 CREB-pCREB-miR-466f{26}}p-MEF2A축의 확률적 활성화는 공간 학습 및메모리진화적으로 자연 선택에 도움이 될 수 있는 다른 개인들 사이의 능력.
스타 플러스 방법
자세한 방법은 이 백서의 온라인 버전에서 제공되며 다음을 포함합니다.
d 주요 자원 표
d 자원 가용성
B 리드 접점
B 재료 가용성
B 데이터 및 코드 가용성
d 실험 모델 및 주제 세부 정보
B 동물
B 세포 배양
d 방법 세부 사항
B Morris 수중 미로 작업
B 새로운 물체 인식 테스트(NOR)
B 반즈 미로(BM) 태스크
B miRNA 마이크로어레이 혼성화 및 RT-qPCR 분석
B 플라스미드 구성
B 세포 형질감염 및 화학적 처리 B miRNA in situ hybridization(ISH)
B 단백질 용해물 준비, 웨스턴 블롯팅, 면역 형광 염색 및 영상 분석
B 골지 염색
B 마우스 1차 해마 뉴런의 재조합 렌티바이러스 감염
B 마우스 해마의 재조합 렌티바이러스 주입
B 전세포 패치 클램프 녹음
B 전기생리학
B 루시퍼라제 리포터 분석 d 정량화 및 통계 분석
추가 정보
추가 정보는 https://doi.org/10.1016/j에서 온라인으로 찾을 수 있습니다. celrep.2021.109477.
감사의 말
재조합 렌티바이러스 준비를 위해 Academia Sinica의 National RNAi Core Facility, Academia Sinica의 Neuroscience Core Facility(AS-CFII{1}})에 fEPSP 기록 기술 및 배양된 뉴런의 전체 세포 기록에 대해 감사드립니다. 그리고 Institute of Molecular 기술 지원을 위한 Biology Imaging Core 및 Bioinformatics Core. 또한 렌티바이러스 벡터 pFUGW-dsRed를 제공한 Dr. Hsien-Sung Huang(National Taiwan University)에게도 감사드립니다. 이 연구는 프론티어 오브 사이언스 상(MOST 107-2321-B-001-016)인 타이페이 의과대학의 지원을 받았습니다. 대만 타이페이 과학기술부(MOST) 보조금(MOST 108- 2320-B-038-066 및 MOST 109-2320-B{10}}) 대만 타이페이의 Academia Sinica에서 수석 연구원 상을 받았습니다.
저자 기여
I.-FW, K.-JT 및 C.-KJS가 실험을 설계했습니다. G.-JH는 Golgi 염색을 했다. I.-FW는 YW와 Y.-HY의 도움으로 다른 모든 실험을 수행했습니다. I.-FW가 데이터 분석을 했습니다. I.-FW와 C.-KJS가 원고를 작성했습니다.
이해관계 선언
저자는 경쟁 이익을 선언하지 않습니다.
포용과 다양성
우리는 인간이 아닌 대상을 선택할 때 성별 균형을 보장하기 위해 노력했습니다. 우리는 세포주의 선택을 통해 실험 샘플의 다양성을 보장하기 위해 노력했습니다. 이 작업과 과학적으로 관련된 참고 문헌을 인용하면서 우리는 참고 문헌 목록에서 성별 균형을 촉진하기 위해 적극적으로 노력했습니다.
접수일: 2020년 4월 27일
개정: 2021년 6월 7일
수락됨: 2021년 7월 13일
게시일: 2021년 8월 3일
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