RCC 및 CKD에 사용 가능한 치료법

임상 실습에서 두 병리학은 다른 결과를 나타냅니다. 초기 단계에서 발견되면 RCC 치료는 좋은 예후를 제공합니다. 종양 절제술은 제한된 RCC에 대한 1차 치료이며 신장 기능에 미치는 영향이 제한적인 종양 제거를 허용합니다. 진행성 RCC는 예후가 좋지 않아 RCC 환자의 약 1/3이 전이성 종양으로 진단됩니다. CKD는 치료 옵션이 매우 제한된 진행성 질환입니다. 전 세계 성인 10명 중 약 1명이 어떤 형태로든 만성 신장 질환을 경험하는 것으로 추정됩니다. 식이 요법과 혈압 조절을 통한 생활 습관 관리와 신체 활동 유지는 여전히 영향을 최소화하고 신장 기능 저하를 늦추는 최선의 선택입니다. 그럼에도 불구하고 CKD는 종종 투석으로 시작하여 결국 신장 이식으로 이어지는 신장 대체 요법이 필요한 신부전으로 이어집니다. 신장 세포 암종은 초기 단계에서 무증상이기 때문에 교묘하고 진단하기 어렵습니다. 중간에서 진행된 단계에서도 이 병리학은 정상적인 신장 기능을 방해하는 것으로 보이지 않아 사구체 여과율(GFR), 빈혈 및 감소된 전신 나트륨과 같은 신장 기능을 평가하기 위해 일반적으로 사용되는 마커를 감지하는 데 효과적이지 않습니다. . 대부분의 RCC 사례는 환자가 관련 없는 이유로 진단 영상(예: 초음파, 단층 촬영)을 받을 때 우연히 발견됩니다.

일반적으로 종양은 신부전 위험이 높은 사람(예: 고혈압, 당뇨병)에서 발견되며 이러한 환자는 신장 손상 검사를 받아야 합니다. 지난 20년 동안 RCC의 치료, 즉 진행 단계에서 엄청난 개선이 있었습니다. 이전에 임상적 예후가 좋지 않았던 환자들은 주로 면역 체크포인트 억제제(ICI)와 폴리 티로신 키나아제 억제제(TKI)라는 두 가지 새로운 계열의 약물로 혜택을 받았습니다. ICI는 t 세포의 체크포인트 수용체가 각각의 막 리간드에 결합하는 것을 차단하는 전체 항체 또는 항원 결합 단편(Fab)인 대형 생체 면역치료 분자입니다. 체크포인트 수용체는 면역 반응을 조절하여 t 세포가 정상적인 생리학적 조건에서 자가 세포, 건강한 세포 및 외래 세포를 구별하도록 돕고 불균형한 면역 캐스케이드 반응을 방지합니다. RCC 세포는 세포막에 특정 체크포인트 리간드를 제시함으로써 면역 체계로부터 자신을 보호합니다. ICI는 RCC를 질병 조직으로 노출시켜 종양 세포에서 t-세포 활성화를 촉진하고 세포 사멸 경로를 유도합니다. TKI는 주요 세포 과정을 조절하는 특정 티로신 키나아제 단백질의 활성을 표적으로 하는 소분자 약물입니다. RCC 치료에 효과적인 TKI는 VEGF 수용체의 다양한 아형을 표적으로 삼고 이들의 혈관신생 활성을 차단합니다. 이들 약물은 RCC에 의해 분비되는 VEGF에 대한 혈관 내피 세포의 반응을 방해하여 종양에 대한 혈관 신생 활성 및 혈액 공급을 손상시켜 종양 증식을 방해합니다. 또한 mTOR(mammalian target of rapamycin) 억제제는 RCC를 치료하는 데 사용됩니다[27]. mTOR 경로는 VEGF 합성의 상류 조절자이며 세포 증식 및 분화에서 중심적인 역할을 합니다[28]. 그것의 억제는 VEGF의 방출을 차단하고 암세포의 증식을 방해하므로 RCC에서 mTOR 억제제의 이점을 얻습니다. 현재 RCC 치료를 위한 1차 약리학적 개입은 질병 중증도 및 진단 시 위험 요인에 따라 ICI와 TKI 요법의 조합 또는 다른 ICI 분자(Nivolumab 및 Ipilimumab)를 포함합니다[29]. 2021년 현재 유럽의약품청(EMA)과 미국 연방의약국(FDA)은 RCC 치료를 위해 약 15개의 분자를 단일 제제 또는 복합제로 승인했다[30,31].

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이러한 상황과 대조적으로 CKD 진행을 치료하는 첫 번째 분자는 2021년에 승인된 FDA입니다. Dapagliflozin은 제2형 당뇨병(T2D) 치료를 위해 개발(및 승인)된 나트륨-포도당 수송체 단백질 2(SLGT2) 억제제입니다. . 신장에서 RPTEC에 의해 여과된 포도당의 재흡수를 방지하여 혈당 수치를 낮춥니다. 이 약물은 T2D가 있거나 없는 환자에서 신부전 및 말기 신장 질환의 발병 위험을 실질적으로 감소시킨 후 CKD 치료용으로 용도가 변경되었습니다[32]. , 따라서 나트륨-칼륨-ATPase(Na/ k - ATPase) 유출 펌프의 작업량을 줄입니다. Na/ k -ATPase는 RPTEC에서 높게 발현되며 생리학(예: 전기화학적 기울기 유지, SLGT2와 일치하는 활동)에 필수적입니다. , 및 삼투 균형). 이러한 펌프는 세포 ATP 생산의 1/3 이상을 소비하는 것으로 추정됩니다[33]. Na/k - ATPase 활동의 하향 조절은 에너지 요구와 부수적으로 O2 세포 소비를 최소화하므로 신장 생리학에 도움이 되는 것으로 보입니다. 산소 공급 스트레스가 감소하면 HIF의 생리학적 조절이 회복되고 세포는 저산소 상태에 대해 더 탄력적으로 됩니다. 또한 신장 수질로의 나트륨 분비 감소는 혈관 수축을 완화합니다. 이는 내피 세포에 대한 스트레스를 줄여 기능을 개선하고 신장 산소 공급을 회복하면서 혈관 손상을 최소화합니다[34]. Dapagliflozin은 CKD의 진행에 대한 직접적인 약리학적 개입을 나타냅니다. 그럼에도 불구하고 다른 질병 관리를 목표로 하는 다른 치료법도 신장 손상 예방 및 CKD 발병에 기여합니다. 항고혈압제는 고혈압의 영향을 최소화하고 혈관 확장을 촉진하여 신장에 장기적인 보호 효과를 발휘할 수 있습니다[35]. 또한 증거는 SLGT2 억제제가 낮은 세포내 나트륨 수치에서 파생된 심근 세포에서 항염증 및 항섬유화 효과 때문에 심장 보호 효과가 있음을 시사합니다[36]. CKD에 대한 치료 옵션이 매우 제한적인 이유 중 하나는 병리 생리학에 대한 이해가 제한되어 있기 때문입니다. 나이가 들어감에 따라 신장 기능이 저하되면 여러 치료제의 약력학에 영향을 미치므로 CKD 치료에 잠재적인 사용을 배제합니다[37].

RCC를 위한 유망한 새로운 치료법

RCC는 복잡성에도 불구하고 PDH-VHL-HIF 축에 의해 구동되는 표현형 탈분화를 핵심으로 하여 높은 혈관신생 활성을 유도합니다. 이 사실은 광범위한 암 연구의 증거와 함께 RCC뿐만 아니라 유사한 조절 경로를 가진 암에 대한 표적 치료법의 개발을 가능하게 했습니다[38,39]. 또한 현재 개발 중인 대다수의 RCC 약물 및 치료법은 각각 새로운 ICI 및 TKI 분자와 이미 승인된 약물의 조합에 초점을 맞추고 있습니다[34,35]. 이것은 현재 사용 가능한 치료법의 효과를 보여줍니다. 주목할만한 것은 ICI와 실험용 암 백신(NCT02950766)을 결합한 효과를 조사하기 위해 진행 중인 시험입니다. 이 새로운 접근법의 목표는 치료에 대한 반응이 제한적인 환자를 포함하여 면역 요법의 효능을 향상시키는 것입니다[40]. 종양의 돌연변이는 개별 암에 특이적인 단백질인 신항원을 생성합니다. 인간 집단에서 공유되는 보존된 면역-조직적합성 항원과 달리, 신생항원은 t 세포에 의해 외부 실체로 인식되어 면역 반응을 유발할 수 있습니다[41].

그러나 정상적인 상황에서는 제한된 면역 세포 침윤, 종양 유래 t-세포 억제 및 신생항원 회전율과 같은 요인이 이러한 반응을 제한합니다. 전임상 연구의 증거는 신생항원을 암호화하는 mRNA 기반 백신이 t-세포 매개 종양 세포 사멸을 크게 증폭시키고 적응 면역 반응을 유지함을 시사합니다[42]. 이 효과는 신생 항원을 발현하는 종양 세포와 기억 b 세포를 인식하기 위해 대규모 t 세포 풀의 개시 덕분에 달성되었습니다. 신생항원의 고유한 특성을 감안할 때, 이러한 새로운 치료법의 임상 시험에는 종양 샘플을 분석하고 표적 신생항원을 시퀀싱하여 환자별 mRNA 백신을 생산하는 맞춤형 약물 전략이 필요합니다[43].RCC는 상대적으로 안정적인 돌연변이율과 높은 비율의 신생항원[44]은 ICI-mRNA 백신 조합에 대해 더 유망한 암 유형 중 하나입니다. 이 전략의 기본 원리는 많은 수의 t 세포를 활성화하여 종양을 표적으로 하여 ICI 면역 반응을 증폭하고 유지하는 것입니다. 이것은 잠재적으로 종양 면역 억제 미세 환경을 우회하여 t 세포를 종양으로 직접 증폭함으로써 특정 환자(예: 면역 체계가 저하된 환자)의 불량한 ICI 반응을 극복할 수 있습니다. 이 새로운 접근 방식의 과제 중 하나는 종양 이질성과 특정 신생항원을 가진 종양 세포만 표적이 되는 신생항원 고갈 가능성이며 다른 돌연변이 세포는 무해하게 증식합니다[45]. 다중 표적을 포함하는 신항원 서열 및 백신을 예측할 수 있는 도구는 이러한 문제를 극복할 수 있을 뿐만 아니라 RCC의 조기 발견 및 공격적인 암 표현형을 최소화하는 결과를 가져올 수 있습니다[46].

2021년 현재 임상 1상 시험은 모집 단계에 있으며 향후 몇 년 내에 결과가 나올 것으로 예상됩니다. 현재 암 치료용으로 승인된 RNA 기반 백신이 없다는 사실과 효과적인 치료에 필요한 기간 내에 환자 맞춤형 분자를 개발 및 생산해야 하는 어려움으로 인해 ICI-mRNA 백신의 실제 적용은 여전히 ​​어렵다고 주장할 수 있습니다. 몇 년 떨어져 있습니다. 그럼에도 불구하고, 이 혁신적인 치료법은 RCC 환자의 치료에서 또 다른 주요 개선을 나타낼 것입니다.

표준화 된 Cistanche

RCC 및 CKD에서 새로운 약물 방식의 사용에 대한 관점

기존 분자와 상당히 다른 생물학적 활성, 물리화학적 특성 및 약동학을 가진 실험 분자(종종 소분자라고 함)는 종종 비공식적으로 신약 모델(NDM)이라고 합니다[63]. NDM에는 다음과 같은 매우 다양한 분자 모음이 포함됩니다. 매우 높은 효능과 한계 독성 가능성으로 인해 제약 제조업체로부터 광범위한 관심을 끌었습니다[64].

NDM의 두드러진 부류는 RNA 기반 약물입니다. 표적 단백질의 발현을 상향 조절하거나 차단하도록 설계할 수 있습니다[65]. 위에서 언급한 RCC에 대한 mRNA 백신은 RNA 약물로 간주될 수 있습니다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드(ASO)는 mRNA에 결합하고 단백질 번역을 차단하는 매우 안정적이고 짧은 단일 가닥 올리고뉴클레오타이드 서열입니다. ASO는 관심 있는 단백질의 발현을 가상으로 차단하도록 맞춤화될 수 있습니다[66]. 이러한 분자는 제한된 분포에 의해 방해를 받고 매우 느린 제거 속도를 가지면서 조직에 축적되는 경향이 있습니다. 흥미롭게도 ASO는 아직 완전히 이해되지 않은 세포내이입 메커니즘을 통해 신장, 주로 근위 세뇨관에 대량으로 축적됩니다[67]. 따라서 ASO는 RPTEC에서 치료 목표에 도달하기 쉬운 수단으로 간주되며 최신 세대의 ASO는 놀라운 신장 안전성을 보여주었습니다[68]. 상염색체 다낭성 신장 질환(APKD)은 큰 체액으로 채워진 신장 낭종의 형성을 특징으로 하는 유전 질환으로 신부전을 유발할 수 있습니다[69]. 그것의 유전적 뿌리와 병인의 분자적 메커니즘은 합리적으로 잘 이해되어 있습니다[70]. APKD의 동형 접합 마우스 모델에서 mTOR 복합체를 표적으로 하는 ASO는 체중과 낭종 크기를 줄이면서 신장 기능을 정상화합니다[71]. 알포트 증후군(AS)은 IV형 콜라겐이 부족하여 사구체신염을 일으키는 신부전을 일으키는 또 다른 유전 질환입니다. X-연관 AS 수컷 동물 모델의 생존율을 성공적으로 개선했습니다[73]. 신장암 분야에서 VEGF를 표적으로 하는 ASO는 RCC 이종이식 종양의 완화를 성공적으로 촉진했습니다[74]. 전임상 데이터가 유망하지만 ASO의 개발은 복잡하고 고도로 특정한 유전적 표적을 식별해야 합니다. ASO의 개선된 안전성 프로파일에도 불구하고 RPTEC[75]에서 ASO의 장기간 축적된 병리학적 영향에 대한 우려가 남아 있으며, 이는 ASO 임상 연구의 느린 진행의 주요 원인입니다. CKD 표적을 찾는 과정에서 아포지단백 L1(APOL1)의 유전적 변이가 CKD 발병과 광범위하게 연관되어 있습니다[76]. APOL1의 발현은 족세포의 손실과 부수적으로 신장 기능을 유발하며 최근 시작된 1상 시험(NCT04269031)은 CKD 치료를 위한 항-APOL1 ASO의 가능성을 평가하기 시작할 것입니다[77].

시스탄치의 효과e신장에

항리포트로핀은 작은 인간 결합 단백질 계열인 유전적으로 변형된 리포트로핀으로 항체 모방체로 사용할 수 있는 인공 단백질입니다[78]. 이러한 합성 펩타이드의 장점은 기존의 단일 클론 항체에 비해 크기가 작다는 것입니다(크기의 약 1/8). 이 사실은 항페니실린의 개선된 조직 투과 특성을 설명하며, 이는 약물 전달을 촉진하고 제거 특성을 개선하며 장기간 노출로 인한 잠재적인 부작용을 최소화합니다[79]. 신장암 환자를 대상으로 한 최초의 인간 실험에서 항-VEGF 항-아스피린은 체내 순환에서 VEGF를 효과적으로 감지할 수 없게 만들었습니다[80]. 후속 전임상 연구에서는 항외계인이 VEGF 매개 내피 세포 증식을 억제하고 미세혈관 밀도를 감소시키며 혈관 투과성을 증가시키는 것으로 나타났습니다. 승인된 항-VEGF 단클론 항체 베바시주맙에 비해 항외계 유사체는 혈소판 응집이나 혈전증이 관찰되지 않고 더 높은 안전성 프로필을 보여주었습니다[81].

PROTAC(Proteolysis Targeting Chimeras)은 선택적 단백질 분해를 매개하는 이중 기능 분자입니다[82]. PROTAC은 함께 연결된 두 개의 단백질 결합 도메인으로 구성됩니다. 하나의 구조적 도메인은 E3 유비퀴틴 리가제와 상호작용하고 다른 하나는 주어진 단백질과 상호작용합니다[83]. 따라서 PROTAC은 유비퀴틴-프로테아좀 시스템을 활성화하여 관심 있는 단백질에 결합하고 분해 대상으로 삼도록 설계되었습니다. 시간이 지남에 따라 조직에 축적되지 않습니다[84]. 악성 표현형에 기여하는 상향 조절되거나 비정상적인 단백질을 제거할 수 있는 가능성을 고려하여 종양학 연구에서 이러한 분자에 대한 관심이 증가하고 있습니다[85]. PROTAC 연구는 2008년 E3 리가제 키메라의 첫 번째 보고와 함께 아직 초기 단계에 있습니다. [86]. 그럼에도 불구하고 효과적인 치료법이 없는 일반 질병에 대한 치료법을 개발할 수 있는 기회는 PROTACS에 대한 관심을 불러일으켰습니다[87]. 이것은 안드로겐 수용체 분해제 ARV-110의 개발에 의해 입증되며, 이는 현재 섬유질형성 저항성 전립선암(NCT03888612)의 치료를 위한 2상 시험에 있습니다[88]. 신장 병리학에 PROTACS를 적용한 연구는 제한적입니다. 주목할 만한 것은 PROTACS[89]에 대한 모집의 발전입니다. VHL 분해제는 VHL 기능이 상실된 신장 세포 암종에서 효과가 없을 수 있지만 [90], VHL 활성을 우회하고 HIF를 ubiquitin ligase로 직접 표적화할 수 있습니다. 한편, VH298과 같은 VHL-HIF 상호작용의 소분자 억제제가 개발되었다. 이 분자는 저산소증을 모방하고 HIF 활동을 안정화하며 [91] RCC 및 CKD의 일반적인 근본 원인인 신장 저산소증의 치료를 위한 약리학적 개입을 더 잘 이해하고 개발하기 위한 도구 상자에서 한 단계 발전을 나타냅니다.

허벌 시트랑슈

C결론

표적 면역 요법의 도입으로 RCC의 치료가 크게 개선되었지만 CKD 치료에는 큰 진전이 없었습니다. 그럼에도 불구하고 차세대 약물은 그러한 돌파구로 이어질 수 있습니다. 신장 질환의 병태생리학에 대한 보다 포괄적이고 포괄적인 이해는 새로운 치료 표적의 식별을 촉진하고 DMPK의 배치, 대사 및 약동학을 밝히는 데 도움이 될 뿐만 아니라 신규하고 덜 침투성인 약물의 안전성과 효능을 밝히는 데 도움이 됩니다. 화학적으로 안정한 분자. APKD와 심지어 RCC와 같은 병리를 제어하는 ​​유전적 및 분자적 메커니즘은 현재 상당히 잘 이해되어 특정 치료법의 설계 및 개발을 크게 촉진한 요인입니다. CKD의 이질성은 서로 다른 신장 상태의 집합체를 효과적으로 나타내므로 약물 투여 가능한 표적을 밝히는 데 어려움이 있습니다. CKD에서 섬유증의 역할은 현재 명백하지만 RCC의 발병 및 진행에 대한 기여는 파악하기 어렵습니다. 한편, CKD에서 섬유증을 치료하면 신장 기능을 개선하고 신세뇨관 구조를 보존하여 신기능 저하를 예방할 수 있습니다. 한편, 섬유증은 RCC 자기 보호의 염증성 방화벽에 관여할 수 있으며, 이를 감소시키면 종양이 노출되고 면역 치료 활성이 촉진될 수 있습니다. CKD 및 RCC에서 저산소 반응 조절과 같은 공통 요인 및 조절 경로를 식별하는 것은 두 병리 사이의 조기 진단 및 감별에 사용할 수 있는 바이오마커를 발견하기 위한 단계입니다.

Cistanche 추출물이 신장에 유익한 이유는 무엇입니까?

시스탄체+튜불로사사막에 기생하는 희귀한 한약재의 일종이다. 다량 함유페닐에타노이드 배당체, 에키나코사이드, 그리고베르바스코사이드. 이 성분들은 인간의 신장 기능에 매우 도움이 됩니다. 장기적이고 합리적인 사용계피 추출물신장에 예상치 못한 이점이 있습니다.

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3.martin.burchardt@med.uni-greifswald.de(MB)

* 서신: ingmar.wolff@med.uni-greifswald.de