파트 I.:장기 디펩티딜 펩티다아제 4 억제는 비만 자발적 고혈압성 심부전 쥐의 고혈압 및 신장 및 심장 이상을 악화시킨다.

연락처 : 오드리 후audrey.hu@wecistanche.com

에드윈 케이 잭슨; 자이촨미; 델버트 G.길레스피; 동메이청; 스테반 P. 토포비치

배경:혈압 및 심혈관 및 신장 건강에 대한 디펩티딜 펩티다제 4 (DPP4) 억제제의 장기적인 효과는 논란의 여지가 있으며, 본원에서는 자발적인 고혈압, 심부전, 당뇨병, 비만 및 고지혈증의 모델에서 DPP4 억제의 연장 (>182일) 효과를 조사하였다.

방법 및 결과 :성인 비만 자발적으로 고혈압성 심부전 래트(SHHF)를 동맥 혈압의 측정을 위해 무선 트랜스미터와 함께 이식하였다. 2 주 후, SHHF는 DPP4 억제제 (시타글립틴, 식수에서 하루 80mg / kg) 또는 위약을 받기 위해 무작위 배정되었습니다. 방사선 원격 측정 측정의 끝에서, 신장 및 심장 기능 및 조직학뿐만 아니라 다른 관련 생화학 적 매개 변수가 평가되었습니다. 처음 25일 동안, 평균 동맥 혈압은 시타글립틴-처리된 대조군 SHHF와 유사하였다; 그 후, 평균 동맥 혈압은 시타글립틴-처리된 SHHF에서 더 많이 증가하였다 (P<0.000001). the="" time-averaged="" mean="" arterial="" blood="" pressures="" from="" day="" 26="" through="" 182="" were="" 7.2="" mm="" hg="" higher="" in="" sitagliptin-treated="" shhf.="" similar="" changes="" were="" observed="" for="" systolic="" (8.6="" mm="" hg)="" and="" diastolic="" (6.1="" mm="" hg)="" blood="" pressures,="" and="" sitagliptin="" augmented="" hypertension="" throughout="" the="" light-dark="" cycle.="" long-term="" sitagliptin="" treatment="" also="" increased="" kidney="" weights,="" renal="" vascular="" resistance.="" the="" excretion="" of="" kidney="" injury="" molecule-1="" (indicates="" injury="" to="" proximal="" tubules),="" renal="" interstitial="" fibrosis,="" glomerulosclerosis,="" renal="" vascular="" hypertrophy,="" left="" ventricular="" dysfunction,="" right="" ventricular="" degeneration,="" and="" the="" ratios="" of="" collagen="" iv/collagen="" il="" and="" collagen="" iv/laminin="" in="" the="" right="">

결론:이러한 발견은, 일부 유전적 배경에서, 장기간 DPP4 억제제 치료가 해롭다는 것을 나타내고, DPP4 억제제-유도된 병리학적 상태의 메카니즘을 연구하고, 예방하는 방법을 시험하기 위해 동물 모델을 동정한다.

핵심 단어:디펩티딜 펩티다제 4 억제제, 심장 손상, 고혈압, 신장 손상, 자발적 고혈압성 심부전 쥐

Cistanche의 신장 보호 효과

디펩티딜 펩티다제 4 (DPP4) 억제제 (DPP4ls; 예를 들어, 시타글립틴, 삭사글립틴, 및 알로글립틴)는 DPP4에 의한 대사를 억제함으로써 인크레틴 수준을 증가시키는 항당뇨 약물의 널리 사용되는 부류이다. 인크레틴 수용체의 활성화는 인슐린 방출을 증가시키고 글루카곤 분비를 억제하기 때문에, DPP4I 요법은 포도당 항상성을 개선시킨다.1.2

그러나 DPP4s가 제 2 형 당뇨병 환자에서 차선책의 심혈관 및 신장 결과를 산출한다는 상당한 증거가 있습니다. 예를 들어, SAVOR-TIMI 53 (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Diabetes Mellitus [SAVOR]-Thrombolysis in Myocardial Arktion [TIM]53) 임상시험은 색소글립틴이 심부전, 유도성 신장 이상에 대한 입원을 유의하게 증가시켰으며, 모든 원인으로 인한 사망률을 증가시키는 경향이 있다고 보고했다. EXAMINE (Alogliptin을 사용한 심혈관 결과 검사 vs 제 2 형 당뇨병 Melltus 및 급성 관상 동맥 증후군 환자의 치료 표준) 연구에 따르면 알로글립틴은 심부전으로 인한 전반적인 입원을 증가시키지 않는다고 결론 지었지만,4 이 분석은 alogliptin으로 치료 한 심부전의 병력이없는 하위 그룹의 심부전 입원률이 현저히 증가한 것으로 나타났습니다.4 사실, 미국 식품의약국(Food and Drug Administration) 자문위원회는 알로글립틴이 심부전으로 입원을 증가시킨다고 결론지었다. 이 결론에 따라, 몇몇 관찰 연구는 DPP4Is 심부전 입원 증가가 증가한다는 결론을 내렸다.5.6A 74,737명의 환자를 등록한 54건의 임상시험을 포함하는 포괄적인 메타 분석은 DPP4ls를 복용하는 환자에서 심부전 입원 위험이 거의 10.6% 증가했다고 지적했다.7 또한, 첸 등은 시타글립틴이 심혈관 질환은 없지만 재발성 심근경색과 관상동맥 혈관 재혈관화의 위험을 증가시켰다고 결론지었다. PROLOGUE (DPP-4 억제제에 의한 포도당 조절하의 혈관 평가 프로그램) 연구는 시타글립틴이 경동맥 내막 내측 두께의 진행을 감소시킨다는 증거를 발견하지 못했습니다.9 기껏해야 심장 혈관 결과 실험은 DPP4ls가 심혈관 사망률, 치명적이지 않은 심근 경색 또는 치명적이지 않은 뇌졸중을 개선하지 못한다는 것을 시사합니다.2 이것은 글루카곤 유사 펩티드-1 수용체 작용제 (GLP-1RAs)와 뚜렷한 대조를 이룹니다. 이는 인크레틴 수용체를 직접 활성화시킴으로써 제2형 당뇨병 환자의 심혈관 및 신장 혜택을 명확하게 제공합니다.2

신장 건강을위한 Cistanche acteoside

제2형 진성 당뇨병 환자의 심혈관 및 신장 결과 개선과 관련하여 GLP-1RA에 비해 DPP4ls가 저조한 이유를 더 잘 이해하면 심혈관 및 신장 질환의 원인 및 치료에 대한 중요한 단서를 밝힐 수 있으며 DPP4I 요법으로 결과를 개선하는 방법을 제안 할 수 있습니다. 이러한 목표를 달성하기 위해 필요한 것은 DPP4ls가 혈당 조절을 강화하면서도 심장 및 신장 결과를 악화시키는 신뢰할 수있는 동물 모델입니다. 이러한 동물 모델을 사용함으로써, 다음을 명확히 할 수 있다: (1) DPP4ls에 의해 활성화된 생화학적 시스템이 환자에서 DPP4ls의 유익한 심혈관 및 신장 효과를 중화시키는 것; (2) DPP4I 요법으로부터 가장 많은 이익을 얻을 수 있는 환자; (3) 환자 결과를 개선하기 위해 DPP4ls와 결합 될 수있는 공동 요법.

불행히도, 당뇨병 환자와 뚜렷한 대조적으로, 당뇨병의 동물 모델은 압도적이며 DPP4I 요법으로 신장 및 심혈관 결과가 현저하게 개선되었음을 지속적으로 보여줍니다.10-22 그러나 우리의 최근 연구는 동물 모델의 혈압에 대한 sitagliptin을 사용한 장기 치료의 문맥 의존적 효과를 보여줍니다. 이와 관련하여, 우리는 시타글립틴이 자발적으로 고혈압성 쥐(SHR)의 동맥 혈압을 증가시키고, 규범혈압 위스타-교토 쥐(WKY)의 혈압에 거의 영향을 미치지 않으며, 대사 증후군(Zucker 당뇨병 Sprague-Dawley rats)의 다유전학적으로 구동되는 버전을 가진 쥐에서 항고혈압을 일으킨다는 것을 관찰했다.23 이 연구들은 동일한 약물, 동일한 용량, 동일한 실험 설계를 사용했기 때문에, 그러나 혈압에 대한 질적으로 다른 영향을 산출하면서도, 우리는 DPP4ls의 효과가 상황에 따라 다르다는 결론을 내렸다.24

허브 cistanche의 신장 효과

시타글립틴이 SHR의 고혈압을 악화시키지만, WKY 또는 주커 당뇨병성 Sprague-Dawley 래트의 혈압에 악영향을 미치지 않는다는 사실은 비만 자발적 고혈압성 심부전 랫트(SHHF)에서 시타글립틴의 "연장된" 장기 효과를 조사하기 위해 본 연구에 동기를 부여했다. 비만 SHHF는 SHR 유전 적 배경을 가지고 있기 때문에 DPP4ls의 부작용에 민감해야합니다. 더욱이, SHHF는 대사 증후군 (비만, 당뇨병, 이상지질혈증 및 고혈압)과 심장 및 신장 병리학 적 특징 및 기능 장애를 포함하는 표현형을 가지고 있기 때문에,25 DPP4ls의 부정적인 심혈관 및 신장 효과에 더 민감해야하며 종종 DPP4ls를 처방 한 환자의 인구 통계를 더 잘 모델링해야합니다. 따라서 우리는이 동물 모델이 DPP4ls의 부정적인 영향을 드러내는 데 이상적 일 수 있다고 가정했습니다. 현재의 연구는 적절한 유전 적 배경 (문맥)에서 DPP4ls의 연장 투여가 혈압을 증가시키고 심장 및 신장 구조 및 기능을 악화시킨다는 것을 명백하게 보여줍니다. 이러한 발견은 DPP4Is의 현재 사용에 대한 함의를 가지며 비만 SHHF가 DPP4ls의 약리학 적 특징에 대한 더 나은 이해를 달성하기위한 유용한 전임상 모델이 될 수 있음을 시사한다. 이러한 더 나은 이해는 DPP4ls로 치료 패러다임을 개선하고 심혈관 및 신장 질환을 예방하고 치료하기위한 약물의 새로운 표적을 식별 할 수 있습니다.

시스탄체 보충제신장 건강을 위해

참고 : 전통적인 중국 약초 cistanche ( "용 허브"및 "사막 인삼"이라고도 함)는 건조하고 따뜻한 사막에서만 자랍니다. 아홉 가지 불멸의 허브 중 하나인 시스탄체(시스탄체 튜불로사/시스탄체 데저디콜라/데저리빙 시스탄체/시스탄체 살사)는 에키나코사이드, 액테오사이드, 토탈 페닐에타노이드 배당체, 플라보노이드, 다당류 등과 같은 풍부한 유효 성분을 함유한 함량으로 시스탄체를 사람의 면역력, 내부 장기, 뇌세포와 뉴런 등을 위한 귀중한 영양 허브이자 식품 소재로 만들었습니다. 현대 약리학 적 연구는 cistanche의 다음과 같은 효과 (cistanche의 이점)를 확인했습니다 : 면역 개선; 성적 기능과 신장 기능을 향상; 안티 피로; 노화 방지; 기억력 향상; 항 파킨슨 병; 항알츠하이머병; 항산화; 편의-변비; 항염증제; 뼈 성장을 촉진, 미백 피부; 간을 보호; 등.