BAT의 발달 특성 및 대표 마커

Perirenal adipocytes는 출생 전 단계에서 지방 세포로 존재하며 출생 후 점차 성숙해지며 미백으로 알려진 과정입니다 [25]. 이것은 전형적인 피하 백색 지방 세포 성숙과 다릅니다. 지방세포는 피하 지방세포보다 빠르게 지방세포로 분화되며[25], 신주위 영역의 갈색 지방세포의 활성은 견갑골 주위의 전형적인 갈색 지방세포와 유사하다[26].

갈색 지방세포의 기원 세포는 배아 중배엽에 존재하며, myogenic factor 5(MYF5)를 발현하는 지방세포는 PR/SET의 유무에 따라 갈색 지방세포와 근육세포로 분화되고, 이후 근육과 지방으로 분화됩니다. 구조적 도메인 16(PRDM16) 유전자. 따라서 갈색 지방 세포는 근육과 동일한 발달 기원과 기능적 관련성을 가지고 있습니다. 따라서 갈색지방세포의 활성화는 운동에 가능하다[27]. 또한 MYF5를 발현하지 않는 지방세포도 UCP1이 발현되면 베이지색 세포로 분화할 수 있다[28].

갈색 지방 세포의 주요 마커는 UCP1이며, 이는 결합되지 않은 호흡 사슬을 활성화하여 지방산 산화 열 발생에 관여합니다 [29]. SPARC(Secretory protein, acidic and cysteine-rich)는 뼈 코넥신(bone connexin)으로도 알려진 갈색 지방의 유지에 관여하는 아디포카인입니다. Calsyntenin 3(CLSTN3)은 다발성 발현에 관여하며 많은 수의 작은 물방울이 갈색 지방세포의 조직학적 특징을 나타냅니다. 칼륨 이중 기공 채널 서브패밀리 K 구성원 3(KCNK3)은 온도에 민감한 기능을 가지고 있습니다. Peroxisome proliferator-activated receptor-coactivator-1(PGC-1) 및 PRDM16은 갈색 지방 전달 인자입니다. PPARG coactivator 1 알파(PPARGC1A) 및 Cbp/P300은 글루타메이트[E] 및 아스파르테이트[D] 카르복시-말단 풍부 도메인 1(CITED1)과 전사 보조인자로서 상호작용합니다. 레티노이드 X 수용체 감마(RXR)는 분화 인자입니다. 또한 Ebf3, Fbxo31, Lhx8, TBX1, ELOVL3, CIDEA가 대표적인 갈색지방세포 표지자이다. 인간 특이 적 갈색 지방 세포 마커는 ACOT11, PYGM 및 FABP3입니다. HMGCS2 및 CKMT1A/1B는 백색 지방세포에 비해 갈색 지방세포에서 발현이 증가한다[14,30]. 다른 갈색/베이지색 지방세포 및 흰색 지방세포 마커는 표 1에 나와 있습니다.

UCP1이 백색 지방세포에서 발현되면 백색 지방세포와 갈색 지방세포의 중간인 베이지색 세포로 변이되며 저온, 약물, 유전적 요인 등 다양한 자극에 반응하여 온도에 민감한 표현형을 나타낸다[4]. 세포가 베이지색 세포로 형질전환되면 CD137, Tbx1 Tmem26, Epsti1[31]을 발현하지만[31], leptin, PPAR(peroxisome proliferator-activated receptor), HOXC8, HOXC9의 발현은 감소한다[14].

갈색 지방 세포 활성화를 위한 주요 자극제

갈색 지방세포 활성화와 베이지색 세동의 주요 자극은 저체온증과 약물입니다(그림 1C)[32]. 저체온증은 가장 효과적인 인덕터입니다. 장기간(하루 2시간씩 6주) 또는 단기간(하루 6시간씩 10일) 치료하면 칼로리 소비가 증가하고 체지방이 현저히 감소한다[33]. 알려진 활성화 메커니즘은 냉각되지 않는 열 발생입니다. 교감신경계는 추위에 자극을 받아 가수분해된 트리글리세리드로부터 지방산을 생성하고 열을 발생시키는 갈색지방세포를 활성화시킨다[34].

저온에서 백색 지방세포의 갈변은 UCP1의 활성화로 인해 발생합니다[5,7]. 포도당과 지방산이 효율적으로 소비되어 열을 생성하기 때문에 이 과정은 대사성 질환의 치료제로 간주됩니다. 따라서 ucp1 활성화 약물이 조사되고 있습니다[4]. 3차 길항제인 Mirabegron은 초기에 과민성 방광 치료로 승인되었으나 갈색 지방세포를 활성화시켜 에너지 소비를 증가시키는 것으로 보고되었다[35]. 매운 캡사이신 유도체는 백색 지방세포 갈변과 동일한 수용체를 통해 온도 관련 유전자를 활성화합니다[36]. 항당뇨병 약물인 Liraglutide는 GLP -1 glucagon-like peptide-1 수용체에 작용하여 에너지 소비를 증가시켜 비만 환자의 체중을 현저히 감소시킵니다[37]. Codesoxycholic acid (CDCA)는 미토콘드리아 호흡을 강화하고 [38] G protein-coupled receptor (TGR5) [39]를 통해 갈색 지방 세포 활성화를 유도하는 담즙산입니다.

갈색 지방 세포의 세포 내 갑상선 호르몬 활성화를 자극합니다. BMP7(Bone morphogenetic protein 7) 및 BMP8b는 갈색 지방세포의 성숙, 온도 민감성 및 백색 지방세포의 갈변에 중요합니다. BMP8b는 갈색 지방의 활성화를 통해 체중 감소에 관여하는 것으로 밝혀졌다[40]. 과체중 제2형 당뇨병 환자에서 섬유아세포 성장 인자 21(FGF21) 유사체는 혈장 지질의 감소, 혈중 리포칼린 수치의 증가, 체중의 현저한 감소를 나타냈습니다[4].

시험약으로는 UCP1과 유사한 2,{1}}dinitrophenol이 1930년대 체중감량제로 사용되었으나 환자가 과다복용 시 고열사 및 부작용으로 중단되었다[16]. 3안타고니스트 CL316,243도 다양한 약물수용체와 불량한 구강활성으로 인해 실패하였다.

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갈색 지방세포의 활성화를 위한 기타 요인

신장주위 지방 조직의 갈변은 추위에 노출되었을 때 남성보다 여성에서 유의하게 더 높았습니다[7]. 면역조직화학적 염색에서 perirenal adipocytes의 33%가 남성의 7%에 비해 여성의 ucp1에 대해 양성이었습니다[7]. 조직학적 비교에서 지질 방울은 수컷보다 암컷에서 더 작았다[7]. 암컷에서는 다음 과정이 수컷보다 더 활동적입니다. 냉활성화 UCP1 발현은 미토콘드리아의 열 생산을 증가시켜 에너지 소비를 증가시키고 결과적으로 지방 조직 손실을 유발합니다[41]. 이러한 성별에 따른 생리적 차이는 성 호르몬과 관련이 있습니다. 관련 호르몬은 (1) 여포 호르몬 에스트라디올(E2), E2를 통해 간기 세포의 대사율을 증가시켜 갈색 지방에서 칼로리 생성을 유도하는 에스트로겐입니다(아드레날린 신호는 2-아드레날린 수용체, 갈색 지방에 직접 영향을 미치고 활성화되며[7], E2는 2-갈색 지방 세포에서 아드레날린성 수용체 활성화를 억제하여 갈색 지방으로부터 칼로리 생성을 유도합니다. (2) 테스토스테론은 UCP1을 억제하여 갈색 지방 세포 활동을 억제합니다[42]. (3) 에스트로겐은 갈색 지방 세포 활성화 및 백색 지방 세포 갈변을 유도합니다[7]. (4) 고나도트로핀과 Y 염색체는 갈색 지방세포에서 UCP1 발현을 억제합니다[43]. (5) UCP1 전사 및 번역 과정은 후생유전학적 조절을 위해 성별에 의해 조절된다[44].

성인에서 신장주위 지방의 70-80%는 갈색 지방세포로 구성되며 [14], 갈색 지방 전구 세포는 신장주위 지방 조직 전체에 분포합니다. 대조적으로 비활성 갈색 지방 세포의 분포는 위치에 따라 다르며 부신에 가까울수록 비활성 세포가 증가합니다. 비활성화된 세포는 비활성화 상태를 나타내는 대표적인 유전자인 SPARC 유전자를 통해 발현된다[3]. 대식세포는 백색 지방세포의 갈변을 매개하는 새로운 세포 유형입니다[45]. 이전에는 카테콜아민 분비 세포로만 알려져 있었습니다. BAT의 크기는 비만 및 연령과 반비례 관계가 있는 반면[34], 백색 지방 조직은 [3]과 양의 관계가 있습니다. 백색 지방세포의 베이지색 착색은 40세 이후에 상당히 감소합니다[46].

갈변에는 환경적 요인으로 식습관과 운동이 중요하다. 식이 화합물에는 캡사이신(및 캡사이신 유사체), 멘톨, 6-이소티오시아네이트, 알릴 이소티오시아네이트, 벤질 이소티오시아네이트, 3,5,40-트리하이드록시-트랜스-스틸벤(폴리페놀), 커큐민, 녹차 카테킨이 포함됩니다. (예: 에피갈로카테킨, 에피갈로카테킨 갈레이트, 에피카테킨), 플라보피리돌, 어유 + 전 트랜스 레티노산, 식이성 메티오닌, 푸코산틴 플라빈, 리그난, 시트룰린, 담즙산, 레스베라트롤, n-3 다중 불포화 지방산, 리놀레산, 5-메틸- 2-이소프로필 페놀, -apache, 폴리페놀이 풍부한 식품 및 UCP1과 관련된 발열 가능성이 있는 테필린 C[51,52].

신체 운동은 중추 신경계, 특히 가시 마우스 관련 단백질(AgRP) 및 프로오피오멜라노코르틴(POMC) 뉴런과 같은 특정 신경 집단을 자극합니다. POMC 뉴런의 활성화는 갈변을 자극하는 반면 AgRP 뉴런은 갈변을 억제합니다. POMC 뉴런을 통해 인슐린과 렙틴 신호가 조절됩니다. 렙틴 신호전달에서 운동은 JAK2 및 STAT3 티로신 인산화를 자극하여 신경성 식욕부진 신경펩티드를 전사합니다. 인슐린 신호에서 운동은 IRS-1/2 및 Akt의 활성화와 Fox01의 인산화를 강화하고 순차적으로 식욕 부진 신경펩티드의 전사를 중지시킵니다.

약리학적 제품은 PPAR 작용제, 아드레날린성 수용체 자극제, 갑상선 호르몬 투여제, 홍채 및 FGF21 유도제[52] 및 아데닐레이트 시클라제 활성화제(예: 포스콜린)[54]입니다. 생물정보학은 또한 약리학적 효율성을 개선하는 데 사용되었습니다. DNA 마이크로어레이는 유전자 발현을 정량화하는 데 사용되며, RNA 시퀀싱은 RNA 발현을 정량화하는 데 사용되며 염색질 면역침전 시퀀싱(ChIP-seq)은 DNA의 단백질 결합 부위를 식별하고 히스톤 변형을 감지하는 데 사용됩니다. . 예를 들어, EBF2를 과발현하는 정상 마우스와 트랜스제닉 마우스에서 백색 지방세포의 유전자 발현 프로파일을 RNA 시퀀싱으로 비교하였다. 백색 지방세포에서 EBF2를 과발현하는 마우스는 정상 마우스에 비해 백색 지방세포 특이적 유전자 발현이 감소된 갈색 지방세포 유전자형을 나타냈다.

허벌 시트랑슈

백색 지방세포의 베이지색 세포로의 전환

세포 주기의 휴지 상태에서 베이지색 세포는 백색 지방세포와 유사한 유전자 발현을 나타내지만 저온 또는 UCP1 발현에 의해 자극을 받습니다. 베이지색 세포는 갈색 지방세포와 유사한 에너지를 소비합니다[4]. 베이지색 세포의 양면성으로 인해 베이지색 세포의 기원에 관한 두 가지 가설이 있습니다. (1) 전구 세포 모델: 베이지색 세포는 저온 또는 특정 유전자 조절과 같은 자극에 반응하는 특정 전구 세포 집단에서 유래합니다. ; (2) 상호변환 모델: 베이지색 세포는 적절한 자극 후 전환분화를 겪는 성숙한 백색 지방세포에서 기원합니다[47]. 또한 환경 온도, 유전적 배경, 지역적 위치 등이 영향을 미치는 것으로 생각된다[4]. 백색 지방세포를 베이지색 세포로 전환시키는 개념은 대사성 질환 치료에 매우 유용하다[4].

백색지방세포가 갈변과정에 의해 베이지색 세포로 전환될 수 있다면 조직학적으로 많은 수의 작은 지질방울을 볼 수 있으며 유전학적으로 UCP1의 발현은 에너지 저장에서 에너지로 변화하는 것을 목적으로 하는 세포로 증가할 수 있다. 지출.

보고된 백색 지방세포 갈변 유도제에는 지속적인 저온 노출, 전사/후성유전학적 조절인자, 생활양식/환경 요인, 내분비/호르몬 및 천연/합성 약리학적 제품이 포함됩니다(그림 1E). 보고된 온도 민감성 요인에는 PGC-1, PRDM16, MMP, 갑상선 호르몬, 담즙산, 나트륨 이뇨 펩티드, FGF-21 및 사이토카인이 포함됩니다. 호르몬에는 홍채, 티로신, 카테콜아민이 포함됩니다. 운동 중 아이리신의 근육 분비는 갈변을 촉진하고[48], 갑상선 호르몬은 아이리신 분비에 관여하며[49], 인접한 부신은 해부학에 관여하는 카테콜아민을 분비합니다[7]. 전송 레귤레이터는 PPAR, PRDM16, PGC-1 및 Early b-cell factor-2(EBF2)입니다[50].

갈색지방세포의 이식

갈색 지방 세포를 당뇨병 또는 비만 마우스에 이식하면 혈당 수치, 전신 염증 및 혈청 아디포카인 농도가 현저하게 감소했습니다[56]. 갈색 지방세포를 IL-6- 결핍 마우스에 이식했을 때 생체 내 IL-6 농도가 증가하고 골격근과 지방 조직에서 인슐린 감수성이 증가했습니다. 이러한 결과는 IL-6이 임플란트에서 분비되며, IL-6은 염증 유발 사이토카인이지만 골격근과 지방 조직에서 인슐린 감수성을 높이는 역할을 한다는 것을 시사한다[56]. 한편, 온도 관련 유전자의 발현은 변하지 않았으며, 이는 이식된 갈색 지방세포가 온도 경로에 둔감하다는 것을 의미합니다[57]. 현재까지 갈색 지방 세포의 인간 이식은 안전성이 입증되지 않았기 때문에 시도되지 않았습니다.

표준화된 시스탄체

신장 병리학적 측면

위에서 언급했듯이 신장주위 지방 조직의 이점은 건강한 기증자 조직으로 제한됩니다. 신장주위지방조직은 해부학적으로 신장 및 부신과 직접적으로 접촉하고 있기 때문에 비만이나 기타 문제로 인해 신체가 커지게 되면 다양한 병리학적 이상을 유발할 수 있다[58].

신장주위 지방 조직 부피의 증가는 백색 지방세포의 증가를 의미합니다. 동맥 및 신장 실질, (4) 사구체 여과율 감소, (5) 나트륨 재흡수 증가, (6) 급성/만성 신부전으로 이어지는 레닌 분비 자극 [59]. 또한 지방 구심성 반사, 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템의 활성화 및 상승된 아디포카인/사이토카인은 고혈압, 심혈관 질환[60], 죽상동맥경화증[61] 및 인슐린 저항성[62]과 관련이 있습니다. 또한, 휴면 갈색 지방세포 활성화 및 전염증성 사이토카인 합성은 종양 진행과 관련이 있습니다. 따라서 건강하지 않은 기증자로부터 얻은 신장주위 지방 조직의 병리학적 위험을 고려할 필요가 있습니다.

결론

신장주위 지방조직은 많은 수의 갈색 지방세포를 포함하고 있으며 백색 지방세포로부터 베이지색 세포의 전환 효율이 높습니다. 기술적으로 우리는 비활성 갈색 지방 세포에 대한 자극 인자를 확인했으며 갈변 인자도 확인했습니다. 이 연구는 건강한 기증자로부터 얻은 신장주위 지방 조직의 지방 세포가 의료 폐기물로 소각되는 것이 아니라 에너지 소비를 통해 대사 질환을 치료하는 효과적인 인간 세포 공급원임을 발견했습니다.

Cistanche 보충 교재

어떻게계피 추출물신장에 유익하다?

서양 의학 이론에서 신장의 주요 기능은 인체의 여과기로서 인체의 유해 물질을 물리적 수단을 통해 대사합니다. 그것은 신부전, 신염, 신장암, 낮은 테스토스테론 생성 등과 관련이 있습니다. 요컨대, 신장 기관을 손상시킵니다. 이러한 질병을 치료하는 Cistanche의 메커니즘은 다음과 같이 요약할 수 있습니다. 1. 강력한 항산화 능력 및 신장 세포 사멸 억제. 2. 세포 증식 및 신장 세포의 재집락화를 촉진하는 능력.

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