1부: 생물학적 활성을 개선하기 위한 천연 페놀의 맞춤형 기능화

더 많은 정보를 위해서. 연락하다tina.xiang@wecistanche.com

추상적인: 페놀여러 식물과 에센셜 오일의 주요 성분으로 자연에 널리 퍼져 있습니다. 천연 페놀의 항균성,항균, 항산화, 약리학적, 영양학적 특성은 오늘날 잘 확립되어 있습니다. 따라서 그들의 독특한 생물학적 역할을 감안할 때 현재 그들의 한계를 극복하고 활성을 향상시키기 위해 수많은 연구가 진행 중입니다. 이 리뷰에서, 선택된 천연 페놀의 기능화를 비판적으로 조사하고, 주로 적절한 화학적 변형 후 개선된 생체 활성을 강조합니다. 특히, 가장 풍부한 자연 발생 모노페놀, 디페놀, 지질 페놀, 페놀산, 폴리페놀 및 커큐민 유도체의 기능화가 탐구됩니다.

키워드: 카바크롤; 티몰; 유제놀; 레스베라트롤; 히폴론; 하이드록시타이로솔; 지질 페놀;페놀산; 폴리페놀; 커큐민

자세한 내용을 보려면 여기를 클릭하십시오.

1. 소개

자연스러운페놀, 주로 식물성 기원으로, 생물학적 활성에 대한 통찰력이 증가함에 따라 점점 더 많은 관심을 받고 있습니다.

최근 몇 년 동안 식물 및/또는 에센셜 오일의 페놀 프로필에 대한 많은 리뷰가 나타났으며, 이는 항균, 항균 [1-4], 항산화 [5-10] 및 약리 [{{ 4}}] 및 영양 [19-21] 속성과 함께 매우 유익한 책 [22]. 그들의 중요성을 고려하여 연구는 생리활성 페놀의 함량을 증가시킬 수 있는 식물을 육종하는 것을 목표로 했습니다[23]. 이 분야의 연구는 계속되고 있으며 점점 더 많은 식물이 페놀 함량 및 관련 생체 활성에 대해 조사됩니다[24-41]. 그만큼항산화제천연 페놀의 활성은 자유 라디칼에 대한 제거 능력과 관련이 있습니다[42]. 특히 흥미로운 것은 키토산 바이오폴리머[43] 또는 시클로덱스트린[44]에 페놀과 다른 천연 화합물을 캡슐화할 수 있다는 것입니다.

현대적인 추출 기술[45-52]의 적용으로 식물 매트릭스의 페놀 화합물 측정이 더 쉽고 완벽해집니다.

다양한 분야에서 천연 페놀의 새로운 적용은 어류 양식[53], 스포츠 경기[54], 어류 젤라틴 및 천연 페놀산과의 가교 결합에 의한 소 피부 변형 젤라틴[55,56]에서 보고됩니다. 고급 추출 기술을 통해 식품 보존을 위해 일부 식물의 페놀 추출물을 사용할 수 있었습니다[57-60]. 또한 다음과 같은 기술 응용 프로그램이 제공되고 있습니다.항균셀룰로오스/페놀계 필름 |61l, 유화 중합을 통한 생리활성 오일의 나노 캡슐화에 기초한 항균 포장 필름[62], 내화성 페놀 폼[63], 리그닌 페놀 결합제를 사용한 천연 섬유 강화 복합재[64] .

현재 검토의 범위를 벗어나지만 천연 페놀 화합물을 기능성 물질을 얻기 위한 빌딩 블록으로 사용하거나[65] 바이오디젤을 위한 항산화제로 사용하는 것은 가치가 있습니다[66].

많은 정보가 수집되고 이용 가능하므로 다음 단계는 항산화 페놀 화합물의 구조-활성 관계를 조사하여 생체 활성을 담당하는 구조적 요인을 이해하려는 노력이었습니다[67,68].

화학적 관점에서, 천연 페놀의 화학적 유도체화를 통해 궁극적으로 생물학적 활성을 향상시키는 방법을 찾는 것이 흥미로울 수 있습니다. 사실, 페놀 추출물의 디아조메탄 처리는 친유성 식품의 항산화제로서 보다 적합한 유도체를 유도하였다[69]. 인간의 건강에 대한 중요성을 고려하여 천연 페놀을 화학적으로 변형시키는 대표적인 방법이 논의되고[70], 페놀을 비롯한 천연 화합물의 미생물 생합성을 위한 효소적 변형[71] 및 대사 공학[72]에 대한 검토가 보고되었다[72]. .

현재 검토에서 우리는 화학적으로 변형된 천연 페놀을 보고하고 그 성능을 모 화합물의 성능과 비교하여 상황에 대한 일반적인 그림을 제공하는 것을 목표로 합니다. 분리되고 생리활성이 있는 천연 페놀의 수는 엄청나게 많고 계속해서 증가하고 있기 때문에 우리는 주로 자연에서 가장 풍부한 것에 관심을 집중하고 있습니다. 또한, 페놀 폴리머는 중요성이 증가함에 따라 별도의 검토가 필요하기 때문에 논의되지 않습니다. 2000년부터 2021년 초까지 출판된 문헌을 고려합니다.

2. 모노페놀

모노페놀 기능화는 천연 화합물에서 시작하는 새로운 생물학적 활성 유도체의 합성이 그 특성을 개선하는 능숙한 도구이기 때문에 점점 더 많은 연구자의 관심을 끌고 있습니다. 사실, 맞춤형 기능화는 독성, 낮은 수용해도와 같은 천연 페놀 약점을 극복하고 종종 적용을 제한하는 강한 향기를 부드럽게 하는 귀중한 전략입니다[73-78].

예를 들어,항산화제올리브 오일에 풍부한 페놀인 티로솔(2-(4-히드록시페닐)-에탄올)의 활성은 오일의 유익한 특성을 담당하며 [79] 알코올성 히드록실의 에스테르화를 통해 현명하게 향상될 수 있습니다. 다른 페놀산을 가진 그룹(Scheme 1)[80]. 유사하게, 신남산 에스테르를 사용한 하이드로아릴화는 특히 산성 부분의 방향족 고리에 추가 하이드록실 그룹이 있는 경우 티로솔의 항산화 특성을 향상시킵니다(Scheme 1) [81].

그럼에도 불구하고 자연에 존재하는 풍부함을 고려하여 카바크롤, 티몰 및 유제놀의 기능화를 자세히 조사합니다. 카바크롤, 티몰 및 유제놀은 일반적으로 유익한 식물 특성을 담당하는 자연에서 가장 널리 퍼져 있는 페놀 중 하나이기 때문입니다.

2.1. 카~아크롤

카르바크롤(5-이소프로필{1}}메틸 페놀)은 페놀계 모노테르페노이드 화합물이며 오레가노 및 백리향 에센셜 오일의 주성분입니다. 이성질체인 티몰(2-이소프로필-5-메틸 페놀)과 함께 에센셜 오일의 생물학적 활성[82-84]을 담당하는 주요 활성 성분입니다. 실제로 카바크롤의 독특한 항균, 항진균, 항염, 항불안, 항암 활성은 현재 잘 정립되어 있으며, 식품의약국(FDA)에서 식품 첨가물로 사용을 승인했습니다.

그럼에도 불구하고, 새로운 carvacrol 유사체에 대한 연구는 현재 화합물의 잠재적인 적용을 확장하는 것을 목표로 여러 연구 그룹에 영감을 주고 있습니다[85]. Carvacrol 기능화는 일반적으로 -OH 부분에서 발생합니다. 실제로, 다양한 합성 카바크롤 에스테르가 문헌에서 발견될 수 있습니다. 분명히, 페놀 에스테르화를 통해 다양한 기능화된 제품에 액세스할 수 있으며 [86] 여러 영역에서 탐색할 수 있습니다. 예를 들어, carvacrol acetate는 상당한 항염증 효과[87 anti-nociceptive[87], 항산화[88] 및 항진균[89] 효과를 나타냈습니다. 그것은 또한 불안 장애의 치료[90]와 가축 산업에서 중요한 경제적 손실을 일으키는 위험한 가축 진드기인 Rhipicephalus micro plus에 대한 살비제로 사용될 수 있습니다[91,92]. 유사하게, 트리에틸아민(TEA)의 존재하에서 propionyl chloride로 carvacrol esterification으로 얻은 carvacrol propionate는 순수한 carvacrol에 비해 더 높은 진통, 항염, 항통각과민 효과를 보였다[93]. 흥미롭게도 중추신경계의 주요 억제성 신경전달물질인 Boc-protected -amino butanoic acid(GABA)를 사용한 에스테르화는 N,N'-dicyclohexylcarbodiimide(DCC) 및 4-디메틸 아미노피리딘으로 수행되었습니다. (DMAP) 디클로로메탄(DCM)[94,95]. 산성 조건에서 Boc 제거 시 얻은 해당 에스테르는 다양한 약리학적 용도에 적합한 약물입니다. 사실, 그것은 일시적 수용체 전위(TRP) 채널을 조절하고 GABA 수용체에 결합하여 높은 진통 및 항염 효과를 발휘할 수 있습니다. 또한, 히드록시-치환된 신남산을 갖는 카바크롤 에스테르는 효과적인 티로시나제 억제제이다[96].

그러나 에스테르화가 항상 효과적인 유도체를 얻기 위한 성공적인 전략은 아니라는 점을 언급할 가치가 있습니다. 실제로 S.mutans, S.aureus, B.subtilis, S.epidermidis 및 E.coli에 대한 carvacrol의 항균 활성은 다른 알킬 또는 아릴 기반 acyl chlorides와의 에스테르화 시 감소했습니다[97]. 유사하게, Mycobacterium tuberculosis chorismate mutase 효소에 대한 carvacrol 활성을 추가로 개선하기 위한 여러 시도가 수행되었습니다. 불만족스러운 항결핵 활성 [98].

반대로, 많은 carvacrol 및 4-bromocarvacrol ester와 furan, thiophene 및 pyridine이 합성되어 항진균제로 선별되었습니다(Scheme 2)[991.

다른 헤테로고리 단위는 carvacrol 활성에 민감하게 영향을 미칩니다. 푸란 및 티오펜의 산을 포함하는 에스테르는 R.solani에 대해 carvacrol보다 더 활성인 반면, 4-bromocarvacrol의 pyridine 에스테르는 P.oryzae에 비해 향상된 항진균 활성을 나타냅니다.

carvacrol을 TEA의 존재하에 trichloromethyl hypo chlorothionite(ClSCCl3)로 처리하여 얻은 Carvacrol sulfonate esters는 S.epidermidis에 대해 carvacrol보다 40배 더 효과적이며 P. aeruginosa에 대해 8배 더 활성인 놀라운 항균제입니다 [100] . 또한, 4-Carvacrol을 O2 분위기에서 LiCl 및 CuCl2 촉매로 아세트산에서 oxychlorination하여 얻은 chlorocarvacrol은 여러 세균 균주에 대해 우수한 활성을 보였다. 특히 P. aeruginOSa에 대한 전구체보다 훨씬 더 효과적입니다[101].

최근에는 항미생물 특성을 유지하면서 물에 대한 carvacrol의 용해도를 향상시키기 위한 목적으로 carvacrol의 20가지 다른 아미노산 에스테르 전구약물이 합성되었습니다[102]. CAR-1은 C.albicans의 성장을 억제하는 데 매우 효과적인 반면 C. 트로피컬리스 및 C.glabrata는 CAR-2에 의해 성공적으로 억제되었습니다(도식 3). 중요한 것은 CAR-1 및 CAR-2이 채택된 농도에서 세포독성으로 입증되지 않았다는 것입니다.

유사하게, 황 함유 아미노산과의 카바크롤 에스테르화 반응을 통해 얻은 10개의 카바크롤 공동약물이 합성되었다[103]. 이러한 화합물은 carvacrol에 대해 감소된 독성을 나타내었지만 항균 활성은 더 나빴습니다. 그러나 CAR-3(도식 4)은 E.coli 성숙한 생물막에 영향을 미치는 데 해당 유리 페놀보다 더 효과적입니다. 사실, Ac-Cys(Allyl)-OH와의 carvacrol 접합은 세균막의 투과성 및 불안정화를 촉진하여 생물막 형성을 감소시키는 데 중요합니다. 약동학 연구는 또한 펩신 및 판크레아틴이 있는 위 pH에서 CAR-3의 우수한 안정성을 보여주었으며, 이는 경구 투여 후 CAR-3이 위를 가로질러 장에서 흡수될 수 있음을 시사합니다. , 효소 가수분해 후 carvacrol을 방출합니다.

보다 발전된 접근 방식은 항균 코트를 개발하기 위해 금 표면에 카바크롤을 고정하는 것과 관련이 있습니다[104]. 실제로, 페놀기에서 카바크롤 작용화를 수행하여 α-NH 말단기를 갖는 카바크롤 에스테르 및 에테르를 얻었다(반응식 5). 후자는 적절하게 수정된 금 표면에 공유적으로 부착될 수 있습니다. 따라서 carvacrol 기능화된 Au 표면의 항진균 활성은 C.albicans에 대해 평가되었으며 에스테르 유도체에서는 75% 이상의 억제가 관찰되었으며 에테르에서는 65% 억제에 도달했습니다. 주목할 점은 4도에서 1개월간 보관한 후에도 살균 활성이 유지됐다는 점이다.

카바크롤 에스테르 유도체 다음으로 에테르도 카바크롤 적용을 구현하기 위해 수년에 걸쳐 광범위하게 연구되었습니다[105,106]. 특히, 여러 carvacrol ethers가 H.pylori 박테리아 감염의 치료와 인간 위 선암종 세포주에 대한 항증식제로 연구되었으며 유망한 결과를 보였습니다[107]. 유사하게, metronidazole carvacrol ether 유도체는 H.pylori의 두 가지 균주와 Clostridium perfringens의 한 균주에 대해 현저한 활성을 보였다(Scheme 6)[108].

Carvacrol propyl, butyl, octyl 및 benzyl ethers는 경구 투여 또는 흡입 노출 후 초파리 Drosophila melanogaster의 번식력과 생존력을 감소시키는 능력을 보여주었습니다[109]. 더욱이, 상이한 알킬 4-옥소부타노에이트 p-치환된 카바크롤 에틸 에테르가 합성되고(도식 7) 멜라닌 과잉 생산을 제어하는 ​​능력 때문에 의약, 농업 및 화장품에서 유용한 분자인 티로시나제 억제제로 스크리닝되었습니다[110 ]. 데이터는 합성 에테르가 모 화합물에 비해 티로시나제를 억제하는 데 더 효과적임을 보여주었습니다.

도킹 연구에 따르면 carvacrol 유도체 CAR{0}}(Scheme8)이 유망한 항말라리아 제제[111]입니다. 특히 CAR-4은 항말라리아 약물의 공통 표적인 P.falciparum 기생충의 프로테아제 결합 포켓에 있는 아미노산 잔기와 상호작용합니다. 따라서 CAR-4은 K2CO3의 존재하에서 carvacrol과 propargyl bromide로부터 시작하여 합성되었습니다. 생성된 알킨을 THF/H2O2 중 Cu(I)-염 및 아스코르브산 나트륨의 존재 하에 p-메톡시페닐아지드와 반응시켜 [3 플러스 2]환화첨가 생성물을 형성하였다(반응식 8). CAR{16}}은 IC50 값이 8.8μM로 높은 항말라리아 활성을 나타냈습니다. 생체 내 테스트에서 최대 8일까지 기생충이 크게 감소한 것으로 나타났습니다.

carvacrol의 Oxypropanolamine 유도체는 다양한 질병에 대한 적용을 평가하기 위해 테스트되었습니다(Scheme 9)[113]. 특히 다양한 유형의 탄산탈수효소, α-글리코시다제 및 아세틸콜린에스테라제 효소에 대한 억제 효과가 평가되었으며 결과는 매우 우수한 억제를 보여주었습니다. 참고 화합물보다 훨씬 더 높은 효과를 나타냅니다. 따라서, 이러한 합성 카바크롤 유도체는 이뇨제, 항간질제, 항녹내장, 항당뇨병제 및 항염증제로서 위 및 십이지장 궤양 및 알츠하이머병과 같은 신경 장애의 치료에 추가로 활용될 수 있습니다.

3-카바크롤의 플루오로페닐 카바메이트 유도체(CAR-5, DCM에서 카바크롤과 3-플루오로페닐 이소시아네이트 사이의 반응에서 합성됨, 반응식 10)은 카바크롤에 비해 130-배 더 활성입니다. 아세틸콜린에스테라아제 억제에서 400-배 더 효율적이며 부티릴콜린에스테라아제 억제에 더 효율적이며 무시할 수 있는 세포 사멸 [114]. 더 흥미롭게도, 일련의 carvacrol amide 유도체가 acetylcholinesterase와 butyrylcholinesterase 효소에 대해 스크리닝되었습니다[115]. 퀴놀린 부분으로 변형된 카바크롤 유도체(CAR{8}}, 반응식 10)는 아세틸-콜린에스테라제 억제에 카바크롤보다 149-배 더 효과적이며 부티릴콜린에스테라제 억제에 8000-배 더 효율적입니다. 카바크롤에 비해 활성이 더 높은 것은 T{13}}T 상호작용을 통해 효소 활성 부위의 아미노산 잔기와 상호작용할 수 있는 헤테로고리 방향족 퀴놀린 코어의 존재와 관련이 있습니다.

농축된 H2SO와 이에 상응하는 칼륨염을 이용한 친전자성 방향족 설폰화 반응을 통해 합성된 설폰산-작용화된 카바크롤은 카바크롤에 비해 덜 효과적인 항균제이지만, 현저한 수용성 및 감소된 냄새로 인해 사용이 가능하다. 식품 보존 및 저장 수명 연장을 위한 식품 산업 [116]. 설포네이트 에스테르[117](TEA의 존재하에 디클로로메탄에서 에탄 설포닐 클로라이드 또는 아릴 설포닐 클로라이드와의 반응에 의해 얻어짐), 디하이드록시-[118], 아세토브드라존-[119]과 같은 흥미롭고 다르게 치환된 카바크롤 유사체 시리즈, hydrazone-, sulfonyl hydrazone-[120], hydrazide-based sulfonamide-[121] carvacrol 유도체가 합성되고 항균, 항산화 및 항암 활성에 대해 스크리닝되었습니다. 결과는 합성된 화합물이 카바크롤의 효율성과 직접적으로 비교되지는 않았지만 연구 분야에서 매우 유망한 생물학적 특성을 나타냄을 시사합니다. 최근 논문에서 카바크롤은 프탈로시아닌[122]:{19}}니트로벤젠{20}}과 성공적으로 결합되었으며,{21}}디카보니트릴은 처음에 카바크롤과 반응한 후 생성된 화합물이 MW 하에서 거대고리화되었습니다. 조사하여 상응하는 프탈로시아닌, CAR{22}}을 얻습니다(도식 11).

합성된 프탈로시아닌의 광역학적 항균 활성을 평가하였다: 빛에 의한 여기시 카바크롤로 치환된 프탈로시아닌은 단독의 아연(I)프탈로시아닌에 대해 100 uM에서 증가된 광불활성화를 보였다. 순수한 카바크롤과 비교하여 더 낮은 암독성이 관찰되었는데, 이는 카바크롤에 비해 벌크 프탈로시아닌의 박테리아 막 침투가 더 낮았기 때문일 수 있습니다. 그럼에도 불구하고, 접합체의 더 낮은 광안정성이 관찰되었다[122].

2.2.티몰

카바크롤 다음으로 이성질체인 티몰은 식품 방부제뿐만 아니라 여러 제품에서 항균, 항진균, 항산화, 항염 활성 성분으로 널리 사용됩니다[84,123].

실제로 여러 천연 및 합성 티몰 유도체가 산업적 수준에서 적용 범위를 더욱 넓히기 위해 수년에 걸쳐 제안되었습니다[{0}}].

상당히 많은 티몰 유도체가 합성되고 다양한 생물학적 목적으로 평가되었습니다[86,{1}}]. 에스테르화 또는 에테르화 반응을 통한 티몰 기능화는 다양한 생리활성 분자의 광범위한 라이브러리에 액세스하는 가장 유용한 접근 방식 중 하나입니다. 티몰 에스테르화는 일반적으로 염기 존재 하에 티몰을 적절한 무수물 또는 아실 클로라이드와 반응시키는 고전적 조건에서 발생합니다. 감소된 시간과 향상된 수율로 반응을 수행하기 위해 수성 매질에서 MW 보조 절차도 제안되었습니다[131].

Thymol 아세틸화는 A. solani, B.cinerea, P. grisea, R. solami[89] 및 Gram-과 같은 식물 병원성 진균에 대해 제품인 thymol acetate가 thymol보다 더 효과적이기 때문에 널리 연구되었습니다. S.mutans, B.subtilis 및 S.epidermidis와 같은 양성 박테리아 균주[97]. 그람음성 E.coli, S. Typhimurium, P. aeruginosa 및 K.pneumonia에 대해 thymol에 대한 더 높거나 동일한 활성이 평가되었습니다[132]. 티몰 프로파노에이트 및 메틸 프로파노에이트 유도체[97]로 항균 작용의 유사한 향상이 달성된 반면, 헤테로방향족 카르복실산을 사용한 티몰 에스테르화는 효율적인 항진균 화합물[99]로 이어졌습니다. 또한, 다양한 합성 티몰 에스테르 및 에테르의 스크리닝에서 티몰 벤조에이트는 세계에서 위험한 모기이자 뎅기열 및 기타 질병의 매개체인 이집트숲모기(Aedes aegypti)에 대해 가장 높은 유충 효능을 나타냈습니다[133]. 중요한 것은 에스테르화를 통한 티몰 보호가 티몰 독성을 줄이는 데 효과적인 것으로 입증되었다는 것입니다. 실제로, 티몰 아세테이트와 벤조에이트는 리슈마니아 유아 움차가시에 대한 기생충에 대해 티몰보다 독성이 덜하고 활성이 강하여 항레슈마니아 약물로 유망한 후보입니다[134]. 티몰 아세틸화는 비록 티몰 아세테이트가 실제로 시험관 내 연구에서 티몰보다 덜 효과적이기는 하지만 모 화합물에 비해 에스테르의 감소된 독성 때문에 작은 반추동물의 위장 선충 감염 치료에도 효과적인 것으로 간주되었습니다[135].

티몰의 아크릴레이트 유도체는 다단계 공정에 따라 합성되었습니다(반응식 12)[136].

DCC 및 DCM에서 촉매량의 DMAP의 존재 하에 아크릴산을 사용한 티몰 에스테르화를 수행하였다. 수득된 생성물을 친핵성 촉매 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO)과 함께 무수 아세토니트릴 중 니트로-치환된 벤즈알데히드와 반응시켰다. 반응은 좋은 수율로 진행되었고 Leishmania amazonensis에 대해 thymol보다 더 높은 항만성 활성을 갖는 생성물이 얻어졌다[136].

NSAIDs의 장기 사용과 관련된 전형적인 부작용인 위장 점막 부작용을 예방하기 위해 티몰에 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs)를 결합하여 유망한 결과도 얻었습니다[137-140]. NSAID 치료와 관련된 위궤양의 형성은 일반적으로 활성산소(ROS)의 국소적 생성에 기인합니다. 따라서 NSAID의 구조에 항산화 성분을 도입하면 이러한 바람직하지 않은 효과를 제한할 수 있습니다. 따라서, 인도메타신, 에토돌락 및 톨페남산을 사용한 티몰 에스테르화 생성물은 모약물에 대한 약리 활성의 유지 및 상응하는 NSAID의 궤양 유발 부작용의 현저한 감소를 나타냈다[137]. 유사하게 티몰은 글리콜산 스페이서를 통해 케토프로펜 약물(2-(3-benzoylphenyl)propanoic acid)에 포함되었습니다(Scheme 13) [139].

변형된 케토프로펜은 진통 및 항염증 활성이 더 우수하고 위장 독성이 감소하여 만성 염증 질환 치료에 이러한 전구약물을 사용하는 데 큰 이점이 있음을 보여줍니다.

항관절염, 중등도의 항염증제, 해열제 및 진통제로 사용되는 안트라퀴논 유도체인 디아세레인(1,8-디아세톡시{2}}카르복시안트라퀴논)과의 티몰 접합이 개발되었습니다. DCC를 사용한 에스테르화를 통해 티몰에 다이아세레인 연결 약물의 친유성 및 생체이용률을 개선하는 동시에 위 자극 효과를 감소시키고 항염 활성을 향상시킵니다[140].

이미 알려진 항산화제 및 버섯 티로시나제 억제 활성으로 인해 새로운 효과적인 티로시나제 억제제[{0}}]를 발견하기 위해 티몰 부분을 포함하는 치환된 벤조산 및 신남산이 합성되었습니다. 이 목적을 위해 TEA의 존재 하에 적절하게 치환된 벤조산 또는 신남산을 사용하여 티몰 에스테르화가 수행되었습니다(도식 14).

시험한 화합물 중 4-hydroxyl 치환된 cinnamic acid를 함유한 유도체가 가장 활성이 높은 것으로 수용체 단백질과의 결합력이 최대이다[141,144]. 따라서, 합성된 유도체는 훨씬 더 효과적인 티로시나제 억제제를 개발하기 위한 선도 구조 역할을 할 수 있습니다.

2-이소프로폭시{1}}이소프로필{2}}메틸벤젠은 디에틸 에테르 중 TEA의 존재 하에 2-클로로프로판으로 티몰 에테르화하여 얻은 E에 대해 티몰과 관련하여 향상된 항균 활성을 나타냈습니다. .coli, S.typhimurium, S.aureus, P. aeruginosa 및 K. pneumonia[132]. 흥미로운 티몰록시프로판올아민 유도체는 다양한 그람 음성 및 그람 양성 박테리아에 대한 강력한 항균 활성뿐만 아니라 인간 탄산 탈수효소 I 및 I, -글리코시다제 및 아세틸콜린에스테라제와 같은 일부 대사 효소에 대한 우수한 억제를 보여주었습니다[145]. 티몰 글루코사이드에서도 티몰 생물학적 활성의 향상이 감지되었습니다.

글리코실화는 유기 화합물의 친수성을 개선하고 약리학적 응용을 넓힐 수 있는 다재다능한 방법입니다. 여러 티몰 글루코사이드 유도체가 수년 동안 합성되고 테스트되었습니다[{0}}]. 특히, 2-이소프로필-5-메틸페닐-4,6-디-O-아세틸-2,3-디데옥시-aD의 시험관 내 항진균 활성 -erythro-hex-2-엔피라노사이드(THY{14}}),{15}}이소프로필{16}}메틸페닐{17}},{18}}디데옥시{19}}D- 에리트로헥스-2-엔피라노사이드(THY-2) 및 2-이소프로필-5-메틸페닐-23-디데옥시- -D-에리트로헥사노피라노사이드(THY-3) (그림 1)이 평가되었으며 티몰에 비해 A. 향미료, A.ochraceus 및 F.oxysporum에 대해 더 큰 억제 영역과 더 낮은 MIC가 달성되었습니다. 따라서 향상된 친수성 때문에 생물학적 활성 다음으로 글루코사이드 티몰 유도체가 식품 시스템에서 항진균제로 제안될 수 있다[149].

티몰의 일련의 헤테로고리 설파이드 유도체의 항산화 활성은 최근에 개발되었다[150]. 이들은 천연 페놀이 먼저 DMF에서 탄산세슘 및 요오드화 메틸과 메틸화 반응을 받는 다단계 절차(반응식 15)에 따라 제조되었습니다. 참고로 DMC는 티몰 메틸화 반응에서 CH3I를 효율적으로 대체할 수 있습니다[151]. 다음으로, 메틸 보호된 티몰과 클로로아세틸 클로라이드의 Friedel-Crafts 아실화로 2-클로로-1-(5-이소프로필-4-메톡시{11}}메틸페닐)에탄{ {12}}48%의 수익률. 그 다음, 적절한 헤테로사이클릭 방향족 티올로 Cl-의 친핵성 치환을 아세토니트릴 중 탄산칼륨 및 요오드화칼륨의 존재하에 수행하여 원하는 티몰 유도체를 얻었다.

합성된 화합물은 좋은 항산화 활성을 나타냈고, tyrosinase에 대한 도킹 연구는 효소의 결합 부위에 대한 티몰 및 참조 화합물(kojic acid)에 대해 더 높은 친화성을 나타냈다. 특히, 옥사디아졸 유도체는 활성 부위의 아미노산 잔기와 호의적인 H-결합 상호작용으로 인해 효소와 가장 큰 결합 친화도를 나타냈다[150].

최근에는 새로운 thymol sulfonamide 유도체가 제조되었습니다. 합성 경로는 먼저 방향족 아민으로부터 디아조늄 염 합성을 필요로 한 다음 염기성 용액에서 티몰 방향족 고리에 친전자성 치환을 필요로 합니다. 티몰-설파디아진 접합체 유도체는 가장 항균 활성이 높은 것으로 S.aureus와 E.faecalis에 대한 억제 활성을 보인다[152]. 티몰 기반의 파라세타몰 유사체[153] 또는 아릴-아조 치환된 티몰[154] 및 N-메틸카바메이트 유도체[155,156]와 같은 다른 기능의 티몰 유도체가 얻어졌으며 우수한 항산화 및 항균성을 보여주었습니다. 활동. 1,3,{14}}트리아진 피페라진 티몰 유도체는 시험관 내에서 우수한 약학적 및 안전성 프로파일을 갖는 기억 및 인지 장애, 즉 알츠하이머병 및 치매에 대한 약물로서 매우 흥미로운 치료적 관점을 보여주었습니다[157]. 증가된 항균 및 항진균 활성은 티몰과 관련하여 티몰 피리다진[158] 및 티몰 피리딘[159] 유도체에 대해 관찰되었지만 2-(4H-12,4-트리아졸{22) }}일)티오아세트아미드 티몰 유도체는 유망한 항암 활성을 나타냈다[160]. 티몰의 만니히 염기는 탄산탈수효소 억제제로 조사되어 중간 정도의 활성을 보였다[161].

Thymol 기반의 치환된 pyrazolines 및 chalcones는 인간 말라리아 기생충 균주 Plasmodium falciparum 활성에 대해 테스트되었습니다[162]. 이러한 생리활성 화합물에 접근하기 위해 제안된 합성 경로는 먼저 3-이소프로필-4-메톡시-6-메틸벤즈알데히드의 합성을 필요로 합니다. 칼콘은 과량의 KOH와 함께 메탄올에서 다른 아세토페논과 알데히드의 Claisen-Schmidt 축합을 통해 얻습니다. PPh 및 톨루엔의 존재 하에 티몰 기반 칼콘과 디이소프로필 아조디카르복실레이트(DIAD)의 반응은 MW 조사 하에 우수한 수율로 작용화된 피라졸린을 제공하였다(반응식 16).

합성된 화합물은 티몰에 대해 항말라리아 활성이 강화된 것으로 나타났으며, 특히 칼콘 THY-4 및 THY{2}} 및 피라졸린 THY-6가 인간 말라리아 기생충 P에 대해 가장 높은 활성을 나타냈다. falciparum은 모화합물보다 훨씬 더 효과적입니다[162].

다른 연구에서도 할로겐화가 티몰 생물학적 활성을 향상시키는 능숙한 전략이라는 것이 입증되었습니다. 그러나 티몰 염소화는 4-클로로에틸을 주요 생성물로 제공하며[163,164], 이는 S.aureus, S. epidermis 및 다른 C.albicans 균주에 대해 최대 6배 더 활성입니다[163]. 더 흥미롭게도, 온화한 조건에서 티몰 브롬화는 매우 효과적인 항균 활성 화합물인 4-브로모티몰[165-167을 생성합니다[168]. 사실, 그것의 활성은 인간과 동물에게 병원성인 여러 박테리아 및 곰팡이 균주에 대해 모 화합물의 활성보다 최대 15배 더 강력합니다. 따라서 4-브로모티몰의 지속 가능한 합성은 여러 연구의 대상이 되었으며[167], 생체 적합성 약물 전달 방법은 화장품의 국소 적용을 위한 이러한 흥미로운 항균 화합물의 잠재적인 응용을 연구하기 위해 개발되었습니다[151].

2.3. 유제놀

유제놀({0}}알릴{1}}메톡시페닐)은 정향 에센셜 오일의 주요 성분이지만 계피, 클로버 고추 및 기타 식물에서도 소량으로 발견될 수 있습니다. 향긋한 향을 내는 향료, 식품의 향료, 치과 제품의 방부제 및 소독제 등 많은 분야에서 사용됩니다[169]. Eugenol은 방향족 고리에서 phenolic-OH 기의 화학적 변형(주로 고전적인 에테르화 및 에스테르화 반응을 통해)[170-176]을 통해 쉽게 기능화될 수 있습니다(질소화 반응 또는 만니히 염기 형성을 통해)[{{5 }}], 에폭시화를 통해 알릴 기능에 대해 [175](그림 2).

매우 다양한 구조 덕분에 지난 10년 동안 여러 가지 유제놀 유도체가 다양한 생물학적 목적으로 합성되었습니다[181,182]. 또한, 유제놀은 생물학적 활성 천연물을 합성하기 위한 지지체로 사용될 수 있다[183,184]. 프탈로시아닌[185], 백금(II) 복합체[186], 유기 항균성 고분자[187I]와 같은 복잡한 구조에 유제놀 골격을 도입할 가능성이 탐구되어 새로운 흥미로운 생물학적 활성 종을 얻었습니다(그림 3).

알킬 및 아릴 유제놀 에스테르는 효과적인 항균 및 항진균 화합물[190]뿐만 아니라 피부 염증[188], 항산화[189]에 대한 유망한 항염증제[189]를 가지고 있습니다. 특히, 항산화 활성이 높은 다양한 유제놀 에스테르가 화장품에 적용하기 위해 합성되었습니다. 결과는 에스테르화 후 활성 화합물의 피부 침투가 증가했음을 보여주었습니다. 따라서 유제놀 에스테르 유도체는 피부의 더 깊은 층에서 항산화 활성을 설명할 수 있습니다[191]. 유제놀 토실레이트 유도체는 또한 피리딘의 존재하에 상이한 설포닐 클로라이드와의 반응에 의해 합성되었다. 얻어진 토실레이트는 칸디다 알비칸스[192-194]에 대한 효과적인 억제제입니다.

유제놀 에스테르화는 또한 아스피린(이전에 SOCl로 활성화되어 상응하는 염화아실을 형성하는 아세틸살리실산)로 수행되었습니다. 얻어진 에스테르는 아스피린이나 유제놀보다 독성이 적고[195] 흥미로운 치료 효과[196-198]를 나타내는 매우 유망한 화합물입니다. 실제로, 그것은 전구체보다 더 강력하고 더 긴 효과를 갖는 항염증 및 해열 약물이며, 이는 두 부분 사이에 시너지 효과를 나타낼 가능성이 있습니다[195]. 또한, 이부프로펜을 사용한 유제놀 에스테르화는 항염 활성을 유지하고 위장 독성을 최소화하는 전구약물을 유도했습니다[199].

알릴 위치에서 유제놀 에폭시화에 이어 다른 친핵체로 개환하면 탄산 탈수효소, 아세틸콜린에스테라제 및 -글리코시다제 억제제로 테스트된 광범위한 유제놀 유도체 라이브러리에 액세스할 수 있으며 좋은 결과를 얻을 수 있습니다(Scheme 17)[200,201]. 아민으로 개환하여 얻은 Oxypropanolamine 유도체는 그람음성균(A.baumani, P. aeruginosa, E. coli)과 그람양성균(S.aureus)에 대해 항균활성을 보였다[202].

트리아졸 기능을 지닌 수많은 유제놀 유도체는 "클릭 화학" 접근 방식을 통해 성공적으로 액세스되었습니다(그림 4, 반응식 18). () 말단 알킨을 사용한 유제놀의 O-알킬화, 이어서 상이한 벤질 아지드[203-205]와의 반응, (ii) 상응하는 알킬을 얻기 위한 에폭사이드 및 개환에서의 유제놀 전환에 대한 몇 가지 예가 문헌에 있습니다. 다른 알킨과의 반응이 뒤따르는 아지드[206], (ii) 유제놀의 알릴 위치에서 붕소화수소화 산화, 뒤이어 메틸화 및 산화 반응을 통해 유제놀 아지드를 달성합니다. 그 다음, 페닐아세틸렌과 반응시켜 트리아졸을 수득한다. 중요하게, 이 후자 공정의 첫 번째 단계는 실릴화를 통한 -OH 보호를 필요로 하므로 다양하게 치환된 생성물의 합성이 가능합니다(도식 18)[207].

합성된 유제놀 트리아졸 유도체는 프로테아제 억제 [204] 뿐만 아니라 leishmanicidal [205], antimycobacterial [207], trypanocidal [206], 항암 [203] 활성을 보였다. Triazole eugenol glucosides도 상당한 살균 활성과 정상 세포에 대한 낮은 독성을 보였다[208].

유제놀의 일련의 히드라존은 최근 다양한 방향족 알데히드 또는 케톤과 유제놀 히드라지드의 축합에 의해 합성되었다(Scheme 19)[209]. 수득된 모든 히드라존은 M. tuberculosis에 대한 시험관내 항진균 활성 시험에 의해 측정된 유망한 항결핵 활성을 나타내었다. 도킹 연구에 따르면 히드라존 유제놀 유도체 EUG{2}}가 아미노 및 페닐 기능을 통해 표적 효소의 활성 부위 아미노산 잔기와 상호작용하는 것으로 나타났습니다.

최근 새로운 유제놀 글루코사이드 유도체에 대한 큰 관심이 집중되고 있습니다. 여기서 합성은 일반적으로 유제놀의 페놀기와 -D-테트라-O-아세틸글루코피라노실브로마이드[210-212]의 친핵성 치환 반응을 통해 이루어진다. 얻어진 유도체 중 일부는 주로 다른 칸디다 종에 대해 강력한 항균[211] 및 항진균 활성을 보였다[210,212,213].