2부: 생물학적 활성을 개선하기 위한 천연 페놀의 맞춤형 기능화

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3. 디페놀

자연스러운디페놀카테콜, 레조르시놀, 히드로퀴논 유도체를 비롯한 여러 가지 야채와 과일에서 흔히 발견되는 자연계에 널리 퍼져 있습니다. 이러한 천연 화합물은 일반적으로 독특한 항산화제 및항염증활동. 그들 중 일부는 면역 조절 및 항암 활성 성분을 가지고 있습니다. 따라서 천연 디페놀은 새롭고 효율적인 생물학적 활성 약물을 제조하기 위한 스캐폴드로 자주 사용됩니다. 자연계에는 생리활성 디페놀이 광범위하게 존재하지만,

풍부하고 활성이 높은 천연 페놀 화합물을 구성하는 레스베라트롤, 히스폴론 및 하이드록시타이로솔의 맞춤형 기능화에 주의를 기울이고 있습니다.

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3.1.레스베라트롤

레스베라트롤(5-[(E)-2-(4-히드록시페닐)에테닐]벤젠-1,3-디올)은 천연 페놀계 스틸벤으로 여러 사과, 베리, 석류, 피스타치오와 같은 식물과 과일은 물론 포도의 씨와 껍질에도 들어 있습니다. 따라서 적포도주는 레스베라트롤의 가장 높은 공급원 중 하나입니다[214]. 레스베라트롤과 그 항균제에 대한 여러 연구가 현재 진행 중입니다[215],항바이러스제[216] 및 항종양 [217-219] 활동. 또한 당뇨병성 신증[220] 및 피부 질환[221]의 치료에 대한 응용이 검토되었다. 레스베라트롤과 관련된 이점은 주로 잠재적인 세포독성과 관련된 일부 부작용과 함께 최근에 강조되었습니다[222]. 더욱이, 레스베라트롤의 빠른 대사는 활성 화합물의 낮은 생체이용률로 이어집니다. 낮은 수용해도와 함께 이러한 문제는 고려해야 할 중요한 제한 사항을 구성합니다. 따라서 생체 이용률을 개선하기 위해 이러한 흥미로운 천연 제품의 잠재적인 생물 의학 응용을 확장하기 위해 여러 레스베라트롤 전달 시스템이 제안되었습니다[223].

이 활성 화합물에 대한 상당한 관심으로 인해 기능화에 대한 여러 논문이 최근에 발표되었습니다. 또한 레스베라트롤 유사체의 약리학적 및 생물학적 활성에 대한 다양한 리뷰와 기능화에 대한 전용 특별호가 2017년에 출판되었습니다[224].

몇 가지 예를 언급하자면(그림 5), 천연 및 합성 레스베라트롤 유도체와 올리고머는 효과적인 항균제[225] 및 항바이러스제[226]입니다. di-, tetra- 및 hexahydroxy 유도체와 di-, tri-, tetra- 및 Penta 메톡시 유사체는 레스베라트롤[219,{9}}]과 관련하여 더 높은 생체이용률과 생물학적 활성을 나타냈습니다. 카복시 에스테르, 아세탈, 설포네이트, 포스페이트, 카보네이트, 카바메이트 및 알킬 그룹으로 레스베라트롤을 변형하면 레스베라트롤의 수용성, 생체이용률, 위장관에서의 흡수 및 생물학적 특성이 조절됩니다[{10}}]. 방향족 고리에 대한 레스베라트롤 변형도 조사되어 항산화 및 신경 보호 활성이 있는 친유성 유도체를 생성합니다[229]. 레스베라트롤의 항암 활성을 향상시키기 위해 메톡시, 히드록실 유도체 및 기타 작용기 또는 헤테로고리 에스테르화 반응이 조사되었다[231,232].

3.2. 스폴론

그의 폴론(6-(3,4-디하이드록시페닐)-4-하이드록시헥사-3,5-디엔{6}}온)은 천연 페놀 화합물로, 약용 버섯 Phellinus linteus에서. 독특한 것이 특징이다항산화제활성뿐만 아니라 중요한 약리학적 특성, 유망한 항암제, 항당뇨병제, 항바이러스제 및 항염증제[233-235]입니다. 최근 몇 가지 히폴론 유도체가 그들의 항암 활성을 사전 평가하기 위해 in silico 예측에 제출되었습니다. 이론적 분석은 방향족 고리를 메톡시 및 히드록시기로 치환함으로써 우수한 항증식 활성을 갖는 새로운 폴론 유사체를 제공하며 때로는 그의 폴로 자체보다 더 높다는 것을 확인했습니다[236,237]. 실제로 히스폴론 유도체인 데히드록시히스폴론 메틸 에테르와 히스폴론 메틸 에테르는 대장암에 대해 히스폴론보다 체외 세포독성이 더 높은 것으로 나타났다[238,239]. 후자는 결장암 및 전립선암 세포주에 대해 최대 5배 더 효과적이었습니다[239]. Dehydrohispolon은 그의 폴론에 비해 M.tuberculosis에 대한 낮은 MIC를 나타내는 유망한 항결핵제이다[240]. Hispolon 및 hispolon methyl ether pyrazole 유도체(Scheme 20)는 방사선 노출에 대한 항원독성 효과 뿐만 아니라 전구체에 대해 개선된 안정성을 보였다[241].

pyrazole 유도체는 N· 및 CClO·라디칼 제거에 히스폴론보다 더 효과적이다[242]. 히폴론 유사체를 갖는 팔라듐(II) 복합체의 패밀리가 최근 합성되었으며 상이한 암 세포주에 대해 상응하는 유리 리간드보다 시험관내 세포독성이 더 높았다. 특히, 메톡시 치환된 히폴론 유사체를 갖는 Pd-복합체(도식 21)는 상응하는 히드록시 화합물에 비해 개선된 활성을 나타내었다[243].

3.3. 하이드록시타이로오솔

하이드록시타이로솔(2-(3,{2}}디하이드록시페닐)에탄올)은 2차 식물 대사산물이며 많은 올리브 제품에 존재하며 인체 건강에 대한 대부분의 이점을 담당합니다. hydroxytyrosol(심장보호제, 항암제, 신경보호제, 항균제)의 유망한 약리학적 활성이 최근에 검토되었습니다[79.244]. 유사하게, 올리브 오일의 페놀 성분인 히드록시티로솔 아세테이트(2-(3,4-디히드록시페닐)에틸 아세테이트)는 독특한 생물학적 활성을 특징으로 합니다[245-248]. 생물학적 응용을 확장하기 위해 지난 수십 년 동안 여러 하이드록시타이로솔 유도체가 탐구되었습니다[249-252]. 그러나 가장 일반적인 기능화 전략은 알코올-OH기의 에스테르화 또는 에테르화 또는 방향족 고리의 치환을 포함합니다[253].

예를 들어 식품과 화장품의 용도를 넓히기 위해항산화제친유성 히드록시티로솔 에스테르는 다른 지방산[254-257]을 사용하여 알코올성 수산기에서 에스테르화를 통해 합성되거나 화학선택적 에스테르 교환 과정을 통해 합성됩니다[258]. 흥미롭게도, decanoate 및 dodecanoic hydroxytyrosol esters는 각각 T. brucei 및 L. donovani에 대해 활성인 우수한 항-트리파노솜 및 항-리슈마니아 제제를 생성했습니다[259]. Hydroxytyrosol 항산화 활성은 상응하는 부티레이트[260], 페노피브레이트[261] 및 니코틴산[262] 에스테르(각각 HT{9}} 및 HT{10}}, 반응식 22)에 대한 에스테르화 시 향상되었으며, 후자도 다음과 같습니다. 강력한 글루코시다제 억제제.

유사하게, 측쇄에 hydroxytyrosol을 포함하는 폴리아크릴레이트 폴리머는 Staphylococcus epidermidis에 대해 항산화 및 항균 활성을 나타냈습니다.알츠하이머병 [264].

마찬가지로 히드록시티로솔 알킬 에테르는 흥미로운 생물의학적 특성이 특징입니다. 실제로 hydroxytyrosol hexyl ether는 항혈관신생[265] 및 항혈소판[266] 효과를 보인 반면, 에틸 에테르는 장내 항발암 활성[267]뿐만 아니라 상업용 올리브 오일에 첨가했을 때 높은 항산화 특성[268]을 나타냈습니다. ]. 또한, hydroxytyrosol glycosides의 약리학적 잠재적 활성이 최근에 조사되었습니다. 따라서 신경보호성 hydroxytyrosol glycosides는 xylobiose와 regioselective trans-xylosylation 반응을 수행하는 촉매로 곰팡이 -xylosidase를 사용하여 지속 가능한 효소 반응을 통해 합성되었습니다[269].

아세테이트 완충액(pH 3.8)에서 히드록시티로솔과 아질산나트륨의 반응에 의해 합성된 니트로히드록시티로솔 및 니트로히드록시 티로실 에스테르 유도체(즉, 아세테이트, 부티레이트, 헥사노에이트, 옥타노에이트, 데카노에이트, 라우레이트, 미리스테이트 및 팔미테이트)가 양호한 상태로 성공적으로 획득되었습니다. 수익률[270]. NO,-hydroxytyrosol은 모화합물에 비해 개선된 항산화 활성을 보인 반면, ester 유도체의 활성은 acyl 사슬 길이에 크게 의존했지만, acetate와 butyrate에서는 좋은 효과를 보였다. 유사하게, 알킬 니트로 히드록시 티로실 에테르의 항산화 활성은 에틸 및 부틸에테르에 대해 유지되거나 심지어 개선된 반면, 측쇄가 더 길수록 히드록시티로솔에 대해 감소되었다[271].

히드록시티로솔의 알킬 카보네이트 유도체 합성은 히드록시티로솔 항산화 활성을 증가시키는 데 전략적입니다[272]. 탄산염 유도체는 클로로포르메이트 하이드록시타이로솔 유도체(보호된 페놀 그룹을 가짐)를 사슬 길이가 다른 알킬 알코올 또는 디올과 반응시키는 다단계 공정에 의해 달성되었습니다[272,273](도식 24). Hydroxytyrosol carbonate는 또한 전구체와 관련하여 Trypanosoma Brunei에 대해 더 높은 항-트리파노좀 활성을 나타냈습니다[273].

4. 페놀산

페놀산은 벤조산 또는 신남산(3-페닐프로파노이드산)의 하이드록시 또는 메톡시 유도체입니다. 그들은 많은 식물에 널리 퍼져 있습니다(예를 들어, 그들은 버진 올리브 오일의 가장 풍부한 천연 항산화제 중 하나입니다[274]). 더 빈번한 페놀산은 그림 6에 요약되어 있습니다.

모노사이클릭 페놀산의 발생, 생물학적 및 약리학적 기능이 검토되었으며, 유망한 치료 적용[278-282]과 함께 [275-277]광범위한 분포와 다양한 기능이 입증되었습니다. 예를 들어, 갈산 유도체의 약리학적 제제 개발[283,284]이 최근 논의되었다. 유사하게, 페룰산 유도체[285-289]와 카페인산에서 파생된 천연 및 합성 제품[290]의 특징과 잠재적 응용이 검토되었습니다.

따라서 페놀산 유도체의 매력적인 특성은 분명하게 확인됩니다. 그럼에도 불구하고 다음에서는 가장 흥미로운 천연 페놀산 유도체에 대해 논의합니다.

4.1.카페인산

카페산(3,{1}}디하이드록시벤조산)은 커피, 와인, 차에서 찾을 수 있습니다. 항산화, 항염, 항암 활성이 특징입니다. 페놀산의 에스테르는 상당한 관심을 가져왔으며 카페인산 페네틸 에스테르 및 유도체의 가장 흥미로운 생물학적 특성과 합성 방법이 검토되었습니다[291]. 실제로, 카페인산 페네틸 에스테르는 급성 폐 손상의 치료를 위한 항염증 활성을 갖는 소분자 중 하나입니다[292]. 비천연 생합성 경로는 카페산을 다양한 방향족 알코올 또는 아민에 통합하여 맞춤화되었습니다. 새로운 플랫폼은 대장균[293](Scheme 25)에서 카페인산 유래 페네틸 에스테르 또는 아미드 라이브러리의 박테리아 생산을 허용했습니다.

70도의 이소옥탄에 Novozym 435가 있을 때 페네틸 알코올을 사용한 카페인산 효소적 에스테르화 반응이 이용되었습니다[294]. 효소는 세 번째 실행까지 원래 활성의 90% 이상을 유지했습니다. caffeic acid phenethyl ester의 효소적 합성이 성공적으로 초음파 가속되었다는 신호를 보낼 가치가 있습니다[295]. 유사하게, 이온성 액체 1-부틸{7}}메틸이미다졸륨 비스(트리플루오로메틸 설포닐)이미드를 용매로 사용하여 Candida Antarctica lipase B로 메틸 카페에이트의 카페인산 페네틸 에스테르 유사체로의 에스테르 교환 반응을 수행했습니다[296]. 2-Cyclohexylethyl caffeate와 3-cydlohexylpropyl caffeate는 강력한 항증식 활성을 나타냈습니다. 2-8 C 원자를 가진 카페산의 알킬 에스테르는 DCC 존재하에서 카페산과 적절한 알코올로부터 얻어졌습니다[297]. Candida albicans에 대한 항진균 활성에 대한 스크리닝이 수행되었으며, propyl caffeate가 최고의 항진균 성능을 나타냈습니다. 카페산의 다른 알킬 에스테르(알킬=메틸, 에틸, 부틸, 옥틸, 벤질 및 페네틸)는 아세틸 클로라이드에서 알칸올로 카페산을 환류하기 위해 제조되었습니다[298]. 시험관 내 및 생체 내 실험에서 에스테르의 항염 효과가 확인되었습니다.

21종의 카페산 페네틸 에스테르 유도체가 합성되고 특성화되고 세포 보호 효과에 대해 조사되었습니다[299]. 일부는 모체인 phenethylester보다 더 강한 세포 보호 활성을 나타내어 저자들은 신경 퇴행성 질환 예방을 위한 기능성 식품 성분으로서의 가능성을 제시했습니다.

카페인산과 그 페닐 프로필 에스테르는 시험관 내와 생체 내에서 인간 대장암 세포의 증식을 억제하는 능력에 대해 조사되었으며[300], 그 결과 강력한 항암제가 생성되었습니다.

20개의 카페인산 에스테르 유도체를 합성하여 지질다당류에 의해 유도된 산화질소 생성에 대한 억제 활성을 조사하였다[301]. 모두 억제 활성을 보였다.

트리아졸 부분이 있는 카페산의 반합성 에스테르 유도체는 잠재적인 5-리폭시게나제 억제제[302]로 설계되었습니다.5-리폭시게나제는 잘 알려진 염증 매개체인 류코트리엔의 생합성에 관여합니다. 다양한 질병(천식, 알레르기성 비염, 심혈관 질환 및 특정 유형의 암)에서. 구조 유도 약물 설계는 우수한 5-리폭시게나제 억제를 갖는 화합물, 특히 카페산에 비해 향상된 활성을 나타내는 반응식 26에서 보고된 화합물을 전달했습니다.

아미드는 카페인산의 생리활성 유도체로 선택되었습니다. 몇 가지 알킬 및 아릴 아민을 사용하여 항산화성 카페산 유도체를 제조했습니다[303]. 카페인산의 아닐라이드는 지질 과산화 억제제로서 효율적인 것으로 밝혀졌습니다.

일부 식물 유래 폴리페놀은 인플루엔자 바이러스에 대해 항바이러스 효과를 발휘하여 바이러스 표면 단백질 뉴라미니다제를 억제하는 것으로 밝혀졌기 때문에 카페산 기반 화합물의 라이브러리가 구축되어 다양한 치환 아미드를 형성합니다[304]. 아미드는 뉴라미니다제에 대해 중간 정도의 활성을 나타냈고 그림 7에서 입증된 화합물이 가장 유망한 화합물입니다.

아미드는 카페인산과 헤테로방향족 아민 타크린으로부터 길이가 다른 알킬 스페이서를 사용하여 제조되었습니다(도식 27)[305]. 모든 타크린 유도체는 카페인산보다 항산화 효능이 훨씬 뛰어납니다. 특히, 방향족 고리에 Clinker가 3개 있고 Cl 원자가 있는 화합물은 α-아밀로이드 응집을 억제하는 강력한 신경 보호 효과가 있기 때문에 보다 선택적인 화합물이었습니다. 이러한 특성은 아미드를 알츠하이머병 치료에서 유익한 치료 도구의 개발을 위한 좋은 후보로 만듭니다.

카페인산의 다수의 아실 히드라지드가 항염증, 진통 및 궤양 유발 활성에 대해 제조 및 조사되었다[306]. 카페인산은 방향족 고리(307)의 5번 위치에서 tert-부틸화되었다. caffeic 및 t-butylated caffeic acid는 모두 직접적인 UVA 조사 하에서 squalene peroxidation 동안 강력한 항산화 능력을 나타냈지만 후자만이 활성 산소 종의 생성을 감소시킬 수 있었습니다.

4.2.페룰산

페룰산({0}}히드록시{1}}메톡시 신남산)은 효과적인 항산화 화합물로 일반적으로 종자, 잎 및 식물 세포벽에서 발견됩니다. 여러 페룰산 유도체가 최근 다양한 분야에서 연구되었습니다. Candida Antarctica(Novozyme 435), Candida rugosa, Chromobacterium viscosum 및 Pseudomonas sp. 하이드록실 스테로이드와 알부틴으로 비닐 페룰레이트의 에스테르 교환 반응을 촉매하는 데 사용되었습니다[308](도식 28). 알부틴 페룰레이트는 페룰산보다 19% 더 높은 항라디칼 활성을 가지고 있습니다.

다른 효소적 에스테르화 반응은 Novozym 435를 생체 촉매로 사용하여 페룰산과 에탄올로부터 에틸 페레이트를 합성할 수 있게 했으며, 활성이 현저하게 손실되기 전에 8번 재사용할 수 있었습니다[309]. ferulic acid의 모노 및 디에스테르의 리파아제 촉매 제조가 보고되었습니다 310]. 사실, ferulic acid의 항산화 능력의 활용은 지방 및 오일과 같은 소수성 매체에 대한 용해도가 부족하기 때문에 제한됩니다. 치료 효과를 극대화하는 전략은 산을 에스테르로 전환하는 것입니다[31l](도식 29). 일단 준비되면, 에스테르는 시험관내 항산화 잠재력에 대해 평가되었습니다. 더욱이, 분자 도킹은 페룰산 에스테르가 유방암과 산화 스트레스에서 표적 단백질을 억제한다는 것을 나타냅니다.

ferulic acid의 Alkyl ester와 amide를 제조하여 항암 활성을 평가하였다[312]. 저자에 따르면 합성된 모든 아미드는 친유성에 기인하는 특성인 우수한 세포독성 활성을 보였다. 치환된 페룰산의 여러 아미드도 O-아세틸 페룰로일 클로라이드에서 아민과 함께 제조되었습니다[313]. 대부분의 아미드는 쥐의 췌장 세포에서 인슐린 방출을 크게 촉진하는 것으로 나타났습니다.

항산화 활성을 평가하기 위해 페룰산 및 기타 페놀산(Scheme 30)으로부터 다수의 아미드를 제조했습니다[314]. 4가지 서로 다른 시험관 내 테스트의 결과는 특히 -OH 또는 -OMe 그룹이 아미드에 존재할 때 매우 높은 항산화 활성을 나타냈습니다.

상응하는 3-(4-에톡시{2}}히드록시)페닐프로파노이드 산의 여러 페룰산 아미드 및 아미드를 합성하고 담배 모자이크 바이러스에 대한 항바이러스 및 살충 활성을 테스트했습니다[315]. 조사된 대부분의 아미드는 우수한 항바이러스 활성을 나타내어 식물 바이러스 감염을 억제할 뿐만 아니라 매개충에 대한 살충 효율을 나타내어 작물에 바이러스가 퍼지는 것을 방지하는 데 도움이 되었습니다(그림 8).

수소화된 ferulic acid의 아미드,3-(4-hydroxy-3-ethoxy)phenylpropanoid acid가 합성되었습니다(Scheme 31)[316]. 그들 중 일부는 담배 모자이크 바이러스에 대해 우수한 보호 및 치료 활성을 보였습니다.

페룰로일 및 페네틸 그룹을 결합하여 에스테르 페네틸 트랜스{0}}(4-하이드록시{2}}메톡시페닐)아크릴레이트 및 아미드 트랜스-3-(4-하이드록시{ {5}}메톡시페닐)-N-펜에틸아크릴아미드[317]. Phenethyl ester와 amide는 항암제로서의 생리활성을 연구하여 모화합물보다 더 효과적인 것으로 판명되었다[318].

페룰산의 다른 많은 아미드는 MW 보조 축합 반응에 의해 무용매 조건에서 제조되었습니다[319]. 21개의 아미드는 현저한 체외 항암 활성을 보였고, 9개는 페룰산보다 더 높은 체외 자유 라디칼 소거 활성을 나타냈다.

Hexyl caffeate와 ferulate, caffeovlhexylamide 및 ferulovlhexylamide는 인간 유방암 세포주에서 테스트되었습니다[320]. 모 화합물과 달리 새로운 화합물은 세포 증식을 억제하고 세포 주기 변화와 세포 사멸을 유도했습니다.

히스톤 데아세틸라제 억제제로 작용할 수 있는 화합물을 얻기 위해 할로겐-아세트아닐리드를 새로운 표면 인식 부분으로 포함하는 27개의 페룰산 유도체를 준비했습니다. 후자 종류의 화합물은 암 치료에 중요했습니다[321]. 반응식 32의 하단에서 입증된 합성된 화합물은 상당한 효소 억제 활성을 나타냈다.

특히, 페룰산의 게라닐화 유도체인 3-(4O-게라닐옥시-3-메톡시페닐)-2-프로페노에이트는 모체 페룰산보다 비정상 선와 병소에 대한 억제제로서 더 많은 활성을 나타내어 결장에서 선암의 발생률 [322].

4.3. 잡집

시나프산의 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 에스테르(4-히드록시{1}},5-디메톡시신남산, 과일, 야채 및 약용 식물에서 발견되는 생리활성 천연 화합물), 산 촉매에 의한 알코올 에스테르화 반응에 의해 거의 동일한 항산화 활성을 나타냈으며 이는 시나프산보다 약간 낮습니다[323]. 그러나 그들은 생체 내에서 막 보호제로 작용하도록 설계된 항산화제에 가치가 있는 더 높은 친유성의 이점을 가지고 있습니다.

DCC 존재 하에 산을 다른 알칸올과 반응시켜 제조한 프로토카테추산 및 갈산의 알킬 에스테르(각각 3,4-디히드록시벤조산 및 3,4,{4}}트리히드록시 벤조산)는 HIV-1 프로테아제 이량체화 [324], 효율성은 알킬 사슬의 길이에 따라 다릅니다. 실제로, 8개 미만의 탄소 원자를 갖는 알킬 사슬에서는 억제가 관찰되지 않았습니다. Protocatechuic acid와 그 에틸 및 헵틸 에스테르가 광보호 활성에 대해 조사되었습니다[325]. 광보호 및 노화 방지 활성은 친유성이 높기 때문에 모산보다 에스테르에서 더 높았습니다. 불행히도 세포 독성도 증가했습니다.

갈산의 알킬 에스테르는 산 매질에서 산과 알코올로부터 고전적인 Fisher 에스테르화에 의해 제조되었습니다[326]. 항암, 항바이러스 및 항균 특성 외에도 활성 산소 종 형성을 제거하고 감소시킬 수 있습니다. 또한 갈산 에스테르는 잠재적인 전이 억제제입니다[327]. 갈산의 프로필 에스테르는 적절한 칼콘과 반응 시 갈산의 피라졸 유도체로 변형된 아실 히드라지드로 변형되었습니다[328]. 화합물은 항염증 활성에 대해 스크리닝되었으며 어떤 경우에는 좋은 결과를 보였습니다.

syringic acid(4-hydroxy{1}},5-dimethoxybenzoic acid) 및 치환된 hydrazines(전자 끌기 또는 전자 끌기 그룹 포함)[329]와 관련된 알데하이드의 새로운 syringic hydrazones는 산화 스트레스.