2부: 폴리페놀과 시각 건강: 퇴행성 망막 질환에 대한 잠재적 영향

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5. 척추동물 Rho와 망막 변성

광수용기 세포는 빛을 감지하고 이 에너지를 뇌의 시각적 인식으로 이끄는 신경 자극으로 변환하는 망막의 일차 감각 뉴런입니다. 빛 흡수는 망막에 존재하는 두 가지 유형의 광수용기 세포인 간상체와 원추체에서 발생하며 이 과정은 그 안에 포함된 시각 색소에 의해 매개됩니다. 망막에 존재하는 주요 광수용체 단백질은 Rho[46,47]입니다. Rho 및 원추형 옵신은 모두 GPCR 계열에 속하며 아포단백질, 옵신 및 발색단, 즉 11-시스-레티날(11CR)[48-50]로 구성됩니다.

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5.1. GPCR로서의 Rho

GPCR은 나선형 구조로 구성된 단일 폴리펩타이드 사슬로 구성된 막 단백질입니다. GPCR 슈퍼패밀리의 모든 구성원은 3개의 세포외 루프와 3개의 세포내 루프로 연결된 7개의 소수성 나선 세그먼트가 있는 공통 구조를 공유합니다. 네 번째 루프는 시스테인 팔미토일화를 통해 C-말단 부분과 지질 이중층을 연결하여 형성됩니다[51]. N-말단 부분과 세포외 루프는 다양한 리간드를 인식하고 수용체에 대한 결합을 조절합니다. 7개의 막횡단 분절은 구조적 핵을 형성하고 구조적 변화에 의해 세포외 신호를 내부 영역으로 전달합니다. 세포내 부분은 세포질 G 단백질, 어레스틴, GPCR 키나제 및 기타 신호 효과기[52-54]와 상호작용합니다.

GPCR은 다수의 내인성 알로스테릭 조절제에 반응합니다. 이러한 조절자는 기존의 오르토스테릭 부위의 대체 영역에 결합하여 수용체 기능을 조절합니다. 또한 오르토스테릭 리간드의 결합을 허용하면서 오르토스테릭 리간드의 친화성과 효능을 조절할 수 있습니다[55]. 동일한 GPCR에 작용하는 오르토스테릭 및 알로스테릭 리간드는 이펙터 및 조절 단백질과 상호작용하여 다양한 조절 및 신호 전달 경로에 참여할 수 있습니다. 둘 다 기능 선택성이라고 하는 현상인 서로 다른 수용체 형태를 설정함으로써 이러한 신호 전달 및 조절 경로의 서로 다른 부분을 선택할 수 있습니다. 리간드-수용체 복합체가 관련된 경로는 리간드 [56-58]의 생리학적 효과를 결정합니다.

알로스테릭 부위에 결합하는 리간드가 오르토스테릭 리간드보다 잠재적으로 더 선택적일 수 있기 때문에 리간드에 대한 관심이 증가하고 있습니다. 이는 덜 보존된 영역에서 결합이 일어나기 때문에 과량투여의 위험이 낮고 부작용이 적은 유망한 치료 물질이 되기 때문입니다[51].

Rho는 희미한 빛의 시력을 매개하는 인간 망막의 원형 GPCR입니다. Rho는 빛의 양자를 흡수하고 시각적 광변환 과정을 통해 뇌로 전달되는 전기 신호로 변환합니다. 이 과정은 시각 시스템의 올바른 기능에 핵심 역할을 하는 다른 단백질들 중에서 특정 G 단백질, 트랜스듀신, Rho 키나아제 및 어레스틴을 포함합니다[59].

5.2. 시각적 광변환

Rho는 광자를 화학적 신호로 변환하여 뇌가 빛 자극을 인지할 수 있게 함으로써 생물학적 과정을 유발할 수 있습니다[59]. Rho는 어두운 적응(그라운드 상태 비활성) 형태로 11CR에 바인딩됩니다. 11CR은 ATR(all-trans-retinal)에 대한 이성질화 반응에서 빛 흡수 시 매우 빠른 반응과 높은 양자 수율을 갖는 비타민 A의 유도체입니다. 11CR의 화학 구조에 고유한 이러한 광화학적 특성은 비전의 진화를 통해 이 작은 분자를 불변으로 유지하고 옵신 부분은 진화적 선택에 의해 아미노산 서열을 다양한 환경에 적응시켰습니다. 11CR 발색단은 Rho의 일곱 번째 막횡단 나선에 있는 K296에 Schiff 염기에서 양성자 결합을 통해 공유적으로 부착됩니다. 시각 시스템에서 신호의 변환은 두 가지 과정으로 구성됩니다. off, 이는 Rho 키나제와 어레스틴을 포함하여 결국 Rho를 원래의 비활성 어두운 상태로 재생성합니다[61,62].

무척추 동물에서 시각 신호는 11CR에 의한 광자의 흡수로 시작하여 11-12 이중 결합의 이성질화를 유발하여 ATR 입체 화학적 구성을 생성합니다[49,63]. 완전한 발색단 이성질체화는 단백질의 형태를 변화시켜 옵신에 대한 커플링을 에너지적으로 덜 유리하게 만들고 망막 결합 포켓에서 ATR 방출을 촉진합니다. 메타로돕신 II(메타 I)라고 하는 이 활성 광 조명 구조는 이종삼량체 G-단백질 트랜스듀신(Gt)에 결합하고 y 소단위로부터 o의 해리를 촉진하여 활성화함으로써 신호 전달 과정을 활성화합니다. 이것은 차례로 cGMP를 가수분해하는 고리형 구아노신 모노포스페이트(cGMP) 포스포디에스테라제를 활성화하여 막의 이온 채널을 닫고 세포의 과분극을 유발합니다(그림 2)[62,64,65]. 광수용기 세포의 전위차는 시냅스 말단을 통해 망막의 2차 뉴런으로 전달된다[66].

Rho 활성화 후 11CR의 지속적인 공급이 필요합니다. 이것은 광수용체와 망막 색소 상피(RPE)에서 발생하는 효소 경로인 레티노이드 회로에서 얻습니다. 이 과정은 전체 ATR을 다시 11CR로 재이성화하여 새로 생성된 11CR이 옵신과 재결합하여 Rho를 재생할 수 있도록 합니다[68].

광수용체의 기능과 완전성은 시력에 매우 중요합니다. 이러한 수용체의 기능에 영향을 미치는 돌연변이 또는 광변환 과정을 변경할 수 있는 기타 요인은 시각 기능 장애 또는 시력 상실을 유발할 수 있습니다. 다른 유형의 망막 세포(예: RPE)의 결함도 시각 주기 기능 장애를 유발할 수 있습니다[66.69.70]. 망막에는 높은 농도의 Rho가 있으므로 강한 빛은 세포에 유독한 유리 ATR의 국소 농도를 유발할 수 있으며, 이는 심각한 망막 변성을 유발하고 결국에는 완전한 실명으로 이어질 수 있습니다 146,66,/1. 또한, 11CR이 옵신과 효과적으로 재조합되지 않을 때 고농도의 재생되지 않은 옵신은 망막 변성 과정을 촉진하고 향상시킬 수 있습니다[72-76].

높은 광도에 지속적으로 노출되어 발생하는 광수용체의 사멸은 세포 대사의 변화 및 세포 손상을 유발할 수 있는 활성 산소 종(ROS)의 과잉 생산과 관련이 있습니다[77,78]. 그 결과 세포자멸사 경로가 활성화되어 광수용체 세포가 사멸됩니다[78]. 또한, 빛에 의해 생성된 독성 효과는 전염증성 케모카인의 발현을 초래하여 대식세포와 미세아교세포가 광수용체 세포로 이동하도록 자극합니다[79,80]. 불균형한 항상성은 퇴행성 망막 장애에 기여하는 주요 메커니즘입니다[81]. 또한, 광수용체는 전자 수송 사슬과 ATP 합성 효소를 포함하여 외부 분절에 산화적 인산화를 위한 기계를 제공하는 것으로 나타났습니다[67,82,83]. 미토콘드리아의 전형인 이 기계는 시각적 광변환에 필요한 에너지에 사용될 것으로 믿어집니다. ATP에 대한 수요의 증가는 산소 소비를 증가시켜 ROS 생성을 증가시켜 산화 스트레스를 유발합니다. 망막은 산화 스트레스에 민감하며 이러한 스트레스는 AMD와 같은 질병에 기여할 수 있습니다[83,84]. 폴리페놀 화합물은 ROS에 의한 광수용체 세포 손상을 예방하는 데 도움이 되므로 시각 기능에 유익한 영향을 미칠 수 있습니다.망막 퇴행성 질환.

Rho의 올바른 기능은 올바른 발현, 접힘, 트래피킹 및 세포막의 지질 이중층으로의 통합에 달려 있습니다[85]. 현재 Rho 돌연변이의 영향을 상쇄할 수 있는 새로운 리간드를 찾기 위한 시도가 이루어지고 있습니다. 이 시각 과정에 관여하는 단백질을 코딩하는 여러 유전자의 돌연변이는 망막 질환, 특히 망막 퇴행성 질환 RP를 유발할 수 있습니다. 결과적으로, 이러한 돌연변이가 Rho 표현형에 미치는 영향에 대한 기계론적 연구는 효과적인 치료 전략을 고안하기 위해 가장 중요합니다[81].

5.3. 망막 퇴행성 질환과 관련된 Rho 돌연변이

포유동물 게놈에서 모양체 옵신 계열은 분자량이 약 39kDa인 348-아미노산 단백질을 코드화하는 5개의 엑손으로 구성된 Rho 유전자(RHO)를 비롯한 다양한 장르로 구성됩니다[{ {삼}}].

RHO 유전자의 돌연변이로 인한 병리는 상염색체 열성 또는 상염색체 우성 형질로 유전될 수 있습니다. RHO의 돌연변이와 관련된 두 가지 질병이 있습니다: 선천성 정지 야맹증(CSNB) 및 RP. CSNB의 경우 야맹증이 매우 느리게 진행되는 RP의 첫 번째 단계가 될 수 있기 때문에 그 이름의 고정이라는 용어에 의문이 제기되었습니다. RP는 돌연변이를 일으키는 대부분의 질병이 우성이고 열성 표현형은 드물지만 우성 및 열성 방식 모두로 유전될 수 있습니다[86].

유사한 표현형은 단백질의 다른 영역에 영향을 미치는 돌연변이를 초래할 수 있는 반면, 동일한 코돈의 일부 아미노산 변화는 동일한 표현형을 유도할 수 있지만 심각도 및 RP 진행이 다릅니다[86]. RHO유전자에서 RP를 유발하는 첫 번째 돌연변이는 프롤린에서 히스티딘(P23H)으로의 변화를 포함하는 위치 23에서 보고되었습니다(RP 돌연변이 부위를 나타내는 Rho 모델은 그림 3에 나와 있음).

5개의 CSNB 관련 missense RHO 돌연변이가 확인되었습니다: G90D [88,89], T94I [90] E113K [91], A292E [92] 및 A295V [93]. 그들은 Rho의 구성적 활성화를 생성하는 것으로 생각됩니다(E113K 돌연변이 제외)[94]. CSNB 돌연변이체는 X선 결정학에 의해 연구되었으며 망막 결합 부위에서 G90D 돌연변이체의 아스파르테이트 잔기와 K296 사이에 새로운 염 다리가 형성되는 것으로 밝혀졌습니다. 이 다리와 E113과 K297 사이의 천연 염 다리의 부수적인 파손은 이 돌연변이의 기본 활성화 증가의 원인이 될 수 있습니다[95]. 돌연변이체의 구성적 활성화는 그들이 망막 발색단이 없을 ​​때 활성을 나타낸다는 것을 의미합니다. 구성 활동은 어둠 속에서의 Rho 활성화라고도 하며, 이 경우에는 어두운 활동이라는 더 정확한 용어를 사용해야 합니다. 광변환 캐스케이드의 지속적이고 지속적인 활성화는 RP에서 세포 사멸의 메커니즘으로 간주되어 왔습니다[94]. CSNB의 원인이며 구성적으로 활성인 돌연변이체인 돌연변이체 G90D는 발색단이 없고 어둠 속에서 시각적 캐스케이드를 활성화합니다. 흥미롭게도 G90(G90V) 위치의 또 다른 돌연변이가 RP와 관련이 있습니다[71,89]. 동일한 아미노산 부위의 돌연변이가 왜 그러한 뚜렷한 임상 표현형을 유발하는지는 풀리지 않은 수수께끼입니다. 이러한 현저한 차이의 분자적 기초는 단백질 misfolding을 반영하지 않고 오히려 활성 및 비활성 구조 상태 사이의 구조 평형에 영향을 미칠 옵신의 유사 고유 구조(돌연변이로 인한)의 안정성과 관련될 수 있습니다[94].

K296E RP 돌연변이에서 트랜스듀신을 구성적으로 활성화할 수 있는 또 다른 돌연변이[96,97]. CSNB와 관련된 두 가지 다른 돌연변이는 구성적 트랜스듀신 활성화를 유발할 수 있습니다: A292E 및 T94I [90,91]. 그들은 불활성 상태에서 단백질의 안정화에 기여하는 E113과 K296 사이의 염다리를 파괴함으로써 이것을 할 수 있습니다. 더-

T94I CSNB 돌연변이는 K296과의 접촉을 확립하고 다른 돌연변이 및 야생형 수용체(WT)에 비해 더 긴 수명의 메타 I을 보여줌으로써 활성 구조의 유효 수명을 연장하는 소수성 측쇄를 가지고 있습니다[94,98 ].

RP의 열성 형태는 RHO의 두 가지 missense 돌연변이, 즉 E150K[{1}}]와 M253I[102]와 조기 종결 코돈을 가진 두 가지 돌연변이, 즉 W161ter[103]와 E249ter[104]를 나타냅니다. 대조적으로, RP의 우성 상염색체 유전은 150개 이상의 문서화된 돌연변이를 가지며, 이는 모든 경우의 20-30%를 나타내며, P23H 돌연변이가 가장 많이 연구되었습니다[105,106]. RP와 관련된 Rho의 몇 가지 특정 돌연변이의 생화학적 및 기능적 표현형은 이전에 보고되었습니다(표 1).

Rho의 N-말단 부분에서 발견되는 돌연변이는 종종 경미한 질병과 관련이 있으며, 이는 늦게 발병하고 증상이 천천히 진행됩니다. 여기에는 P23H, T4K, P23A/L, N15K, T17M, V20G 및 Q28H가 포함됩니다[106,110,111]. N-말단 분절은 수용체 [{13}}]의 망막 결합 구조를 안정화하는 데 도움이 되기 때문에 중요합니다. 단백질에 다른 영향을 줄 수 있는 Rho의 7개 막횡단 분절에 있는 많은 돌연변이가 설명되었습니다. 많은 돌연변이는 하전된 아미노산이 막 도메인으로 도입되었음을 나타낼 수 있습니다. 여기에는 첫 번째 막횡단 나선의 L40R, L46R, G51R, P53R 및 T58R이 포함됩니다. 하전된 잔류물의 존재는

도메인이 소포체의 막으로 삽입되는 것을 방지하여 단백질 [86]의 잘못된 접힘을 초래합니다. 다른 경우에, 막횡단 나선의 RP 돌연변이는 구조적 안정성 및/또는 기능에 필요한 측쇄의 손실을 초래하거나 그렇지 않으면 다음과 같이 단백질의 조밀하게 포장된 영역에서 입체 충돌을 초래할 수 있는 부피가 큰 측쇄를 도입할 수 있습니다. A164V 돌연변이는 단백질의 잘못된 접힘을 유발합니다[112].

GPCR 기능의 흥미로운 측면은 수용체-수용체 상호작용, 특히 이량체화 및 고차 올리고머화의 관련성입니다. Rho는 올리고머[113-115]를 형성할 수 있는 능력이 있지만 이러한 복합체의 기능적 관련성은 완전히 확립되지 않았습니다. 이와 관련하여 일부 돌연변이는 Rho 올리고머 형성 능력에 현저한 영향을 미치는 것으로 보고되었다[116]. F45, V209 및 F220 아미노산 위치의 경우 막횡단 나선 1 및 5에서 발견됩니다. 이들은 WT의 경우에서 볼 수 있는 이량체 또는 다량체를 형성할 수 없는 F45L, V209 및 F220C 돌연변이의 부위입니다. 단백질 [107,{14}}].

두 가지 다른 돌연변이가 코돈 135에 영향을 미치며, 여기서 아르기닌은 트립토판(R135W) 또는 류신(R135L)으로 대체됩니다[119]. 이러한 돌연변이는 세포질 막 경계에서 세 번째 막횡단 나선의 아미노산에 영향을 미칩니다. 코돈 135의 돌연변이는 전하와 크기의 변화를 수반하며, R135L 돌연변이에서는 크고 염기성인 큰 아미노산이 비극성 및 더 작은 아미노산으로 대체되고, R135W 돌연변이체에서는 비극성, 큰 방향족 아미노산으로 대체됩니다. E134 및 R135 잔기는 고도로 보존된 D/ERY 모티프의 일부이며, G 단백질 트랜스듀신과 상호작용하는 부위입니다[48,120]. 연구에 따르면 R135L 및 R135W 돌연변이는 재구성 및 정제된 시스템에서 WT의 경우와 거의 동일한 효율로 망막에서 결합을 수행할 수 있지만 기능적으로 결함이 있고 트랜스듀신을 효율적으로 활성화할 수 없습니다[108].

반대의 세포외 영역에서 두 가지 다른 흥미로운 변화가 발생합니다. 두 번째 intradiscal loop에서 하나의 돌연변이는 코돈 180에 영향을 미치고 다른 하나는 코돈 188에 영향을 미쳐 각각 P180A와 G188R 돌연변이를 일으킨다[109,119]. P180A의 치환은 중간 크기의 소수성 잔기를 더 작은 소수성 잔기로 변화시킨다. G188R 돌연변이는 작은 비극성 아미노산이 크고 염기성이며 양전하를 띤 아미노산으로 대체됨을 의미합니다[121]. 이러한 변화는 내부 디스크 영역 패킹과 수용체의 전체적인 형태 안정성을 방해할 수 있는 입체 및 정전기 효과를 모두 포함할 수 있습니다.

Rho에 대한 RP 돌연변이의 구조적 효과에 대한 상세한 분석과 유전자형-표현형 상관 관계에 대한 연구는 광수용체 변성 과정의 세부 사항을 설명하는 데 매우 적합합니다. 이 정보는 폴리페놀과 같은 특정 화합물의 영향을 조사하는 데 필수적입니다.플라보노이드, RP 돌연변이 단백질의 구조적 특성과 이러한 화합물 중 일부의 후속 잠재적 임상 이점에 대해 설명합니다.

6. 망막 퇴행성 질환에서 폴리페놀의 효과

망막 퇴행성 질환에 대한 치료법은 현재 제한적이므로 보다 효과적이고 안전한 치료법을 위한 새로운 전략을 개발할 필요가 있습니다. 일부 최근 연구에서는 다음과 같이 밝혔습니다.폴리페놀, 특히플라보노이드, 시각 신호 전달 및 시각 색소 재생에 관여할 수 있으므로 실행 가능한 약물 후보가 될 수 있습니다. 플라보노이드가 풍부한 채소와 과일은 안과 질환에서 시력 개선 효과가 있는 것으로 나타났다[61,122,123].

우리는 세 가지 망막 관련 질환인 RP, CSNB 및 연령 관련 황반변성(AMD)에서 플라보노이드의 효과에 초점을 맞출 것입니다.

RP는 눈의 광수용체와 색소 상피를 포함하여 시력 상실을 유발하는 이질적인 유전 질환 세트를 포함합니다[45]. 질병의 징후에는 야간 시력 상실 및 시야 감소가 포함될 수 있으며 결국 실명으로 진행됩니다. CSNB는 비진행성 야맹증으로 나타나는 망막의 이질적인 유전 질환 그룹입니다[124]. 마지막으로, AMD는 시각 장애를 유발하는 광수용체 및 RPE 세포의 퇴화를 포함하여 여러 다른 병리학적 기전을 나타내는 복잡한 질병이다[125].

플라보노이드~와 같은케르세틴및 미리세틴은 간상체에 존재하는 옵신의 안정성을 개선하고, 리간드가 없는 옵신의 결합 속도를 증가시키며, 시험관 내에서 막으로의 발현 및 통합을 촉진하는 것으로 나타났습니다[126]. Rho는 망막의 구조적 완전성에 중요한 단백질이기 때문에 Rho 발현의 증가는 광수용체 변성 및 망막 악화를 방지하는 플라보노이드의 보호 효과에 기여하는 메커니즘이 될 수 있습니다[126]. 플라보노이드의 유익한 효과를 제시하는 연구에도 불구하고 빛에 의한 망막 손상에 대한 보호 효과의 메커니즘은 완전히 알려져 있지 않습니다[123]. 여러 연구에서 플라보노이드가 망막 퇴행성 질환의 진행에 미치는 영향에 초점을 맞췄습니다(표 2). 일부에서는 플라보노이드가 Rho와 직접 상호 작용하여 시험관 내에서 플라보노이드의 재생, 안정성, 접힘 및 막 배향 속도를 증가시킨다고 제안합니다[46,127,128].

플라보노이드는 Rho 발현을 자극하는 것으로 밝혀졌으며, 특히 Rho 및 콘 옵신 발현은 케르세틴 및 미리세틴 치료 시 개선되었습니다[127,138,139]. 밝은 빛에 노출되기 전에 Abca4-/-및 Rdh8-/-마우스에서 케르세틴 또는 미리세틴으로 치료하면 망막 무결성이 보존되는 것으로 관찰되었습니다. 이와 관련하여, 광수용체의 형태는 플라보노이드로 처리된 마우스에서 보존되었습니다. 이러한 결과는 플라보노이드가 빛에 의한 수용체 손상 과정을 약화시킨다는 것을 나타냅니다[127].

폴리페놀의 항산화 효과는 AMD의 진행을 지연시킬 수 있는 요인으로 작용할 수 있습니다. AMD의 효과는 폴리페놀의 항산화 효과와 같은 항산화제에 의해 지연될 수 있는 것으로 나타났습니다. 폴리페놀은 또한 광수용기 세포의 간상체 외부 분절에서 AlPsvnthase를 억제하는 것으로 나타났습니다. 특정 화합물, 즉 세포 기능에 광범위한 영향을 미치는 식이성 화합물인 스틸베노이드 레스베라트롤은 ROS 생성을 효과적으로 감소시키는 것으로 나타났습니다. 망막 손상으로부터 보호[84,140].

플라보노이드는 또한 망막 변성에 관여하는 전-염증성 유전자 및 분자의 발현을 억제함으로써 염증 반응을 억제할 수 있습니다. Abca4-/- 및 Rdh8-/-마우스의 밝은 빛에 의해 유발된 망막 염증은 케르세틴과 미리세틴 투여로 현저히 감소하는 것으로 나타났습니다[127]. 플라보노이드는 또한 산화 라디칼을 격리하여 ROS 수준을 제한할 수 있습니다. 이와 관련하여 케르세틴으로 처리된 RPE 세포는산화 스트레스apoptosis pathways와 pro-inflammatory markers를 억제함으로써 [134,141]. 플라보노이드는 산화 스트레스 및 염증 관련 악성 종양의 발현을 약화시키고 항-세포사멸 유전자와 친-세포사멸 유전자 사이의 균형을 변경함으로써 광수용체 특이적 유전자의 발현을 향상시킵니다[129-131,135].

또 다른 폴리페놀인 탄닌산은 인간 각질형성세포에서 UVB 유도 인터루킨 18 생성 감소와 항염증 특성을 포함하여 건강에 유익한 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 탄닌산은 또한 AMD와 관련된 것으로 여겨지는 인자인 ARPE-19 세포에서 인터루킨-6의 생성을 억제하고 보체 인자 B의 발현을 하향 조절하는 것으로 보고되었습니다[136] .

ARPE{0}} 세포에서 케르세틴은 스트레스로 인한 지질 과산화를 방지합니다[142]. 전염증성 인터루킨의 메신저 RNA의 감소는 또한 p38, 세포외 신호 조절 키나제, 미토겐 활성화 단백질 키나제 및 cAMP 반응 요소 결합 신호 전달에 영향을 주어 작용합니다. 이러한 변형은 처리된 세포의 생존력 증가와 관련이 있습니다. 결과는 케르세틴이 망막의 산화 스트레스에 대해 작용할 수 있는 몇 가지 메커니즘이 있음을 나타냅니다. 다른 두 가지 폴리페놀인 피세틴과 루테올린에서도 유사한 결과가 얻어졌습니다[137]. 케르세틴은 인간 기증자 이브의 RPE 세포에서 과산화수소로 인한 산화 스트레스로부터 보호하는 미토콘드리아 기능을 감소시켜 생존력을 증가시키는 것으로 관찰되었습니다[132]. 다른 연구에서는 케르세틴이 산화 스트레스와 눈의 여러 부위에서 그 결과를 개선할 수 있음을 보여주었습니다[133,{11}}].

퀘르세틴을 투여한 후천성 망막 병변이 있는 생쥐의 생체 내 연구는 조직학적 테스트에서 볼 수 있듯이 빛 획득 병변의 진행을 늦추지 않았습니다. 그러나 산화질소 수치와 NADPH/NADP 플러스 비율이 감소하고 COX 활성과 프로스타글란딘 E2 수치가 증가하여 케르세틴의 항산화 효과를 시사했습니다[129].

케르세틴은 또한 산화 스트레스에 대한 보호 효과와 ATR과 포스파티딜에탄올아민이 비스-레티노이드 광반응 종을 생성하는 반응으로 인해 광수용기 세포에 미치는 영향을 생성했습니다[146].

폴리페놀의 항산화 활성과 관련된 메커니즘에는 ROS 형성의 억제[147,148], 이에 따른 산화적 손상[149]이 포함됩니다. ROS 형성이 감소하는 메커니즘은 핵 축적을 초래하는 Nrf2 잔기의 인산화를 포함합니다[150].

시력 및 시력 질환에서 플라보노이드의 의미는 여전히 불확실하지만 케르세틴과 같은 식이 플라보노이드에 대한 일부 연구는 일부 형태의 RP에서 잠재적인 유익한 효과를 시사했습니다[45]. Rho의 돌연변이는 이 질병과 관련이 있으며 단백질 접힘 현상을 일으켜 간상세포와 원추세포의 점진적 손실을 일으켜 시력 상실을 초래할 수 있습니다[151-153]. 이러한 결과는 RP 치료를 위해 약리학적 구조에 기반한 여러 전략이 제안된 RP 분야의 연구 맥락에서 분석되어야 합니다. 이 접근법의 기본 원리는 화학적 또는 약리학적 샤페론이 잘못 접힌 옵신에 결합하여 안정화할 수 있다는 것입니다(그림 4)[154]. 요즈음 천연물을 사용하는 것에 대한 관심이 증가하고 있습니다.

알로스테릭 조절제로 작용할 수 있는 새로운 GPCR 리간드를 발견하고, 예를 들어 RP 돌연변이에 의해 생성된 효과를 감소 또는 보상하기 위해 [45].

건강에 대한 잠재적인 유익한 효과로 가장 많이 연구되고 널리 알려진 식이 플라보노이드 케르세틴[155]은 RP와 관련된 재조합 G90V 돌연변이에 대한 일부 실험에서 사용되었으며 {{2} }시스-레티날(9CR), 일반적으로 시력 연구에 사용되는 망막 유사체. 지난 몇 년 동안 다양한 조사에서 11CR[156-158]을 사용한 재생 부족으로 인한 망막 기능 장애를 치료하기 위한 9-시스 레티노이드의 약학적 적용을 설명하는 데 초점을 맞추었으며 이 망막 유사체가 RP 돌연변이 G90V[70]의 안정성. 따라서 RP를 유발하고 케르세틴과 같은 천연물을 단독으로 사용하거나 레티날 유사체와 같은 다른 분자와 조합하여 사용하는 돌연변이의 영향에 대응하기 위한 귀중한 전략이 개발 중입니다. 아미노산 G90의 특정 경우에 이것이 G90V RP 돌연변이와 G90D CSNB 돌연변이의 부위이며, 이는 매우 다른 표현형을 초래한다는 점이 흥미롭습니다. 케르세틴은 특히 11CR보다 9CR에서 재생 속도가 더 높은 G90V 돌연변이에서 옵신을 함유하는 9CR의 결합 특성에 긍정적인 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 화학적 안정성과 같은 다른 특성도 향상되었으며 일부 결과는 RP 돌연변이 단백질의 물리화학적 특성을 향상시킬 수 있는 9CR과 케르세틴의 조합의 결과로 시너지 효과가 있음을 시사합니다. 이러한 결과는 케르세틴이 Rho 돌연변이의 알로스테릭 조절제로 작용할 수 있음을 시사합니다[45].

요약하면, 케르세틴과 같은 폴리페놀을 단독으로 사용하거나 레티노이드와 같은 다른 작은 리간드와 함께 사용하면 RP와 관련된 망막 변성 치료에 대한 새로운 가능성이 열립니다. 또한 케르세틴에 기인한 새로운 효과는 GPCR 슈퍼패밀리의 다른 구성원에게도 적용될 수 있습니다[45]. 이러한 고무적인 결과에도 불구하고 이러한 전략의 생체 내 잠재력을 추가로 조사하고 특히 수행 중인 임상 연구의 수. 이것은 새로 제안된 메커니즘의 정확한 범위와 특정 화합물의 잠재적인 생리학적 효과를 완전히 결정하는 데 필수적입니다. 7. 결론

폴리페놀이 풍부한 식품의 섭취는 궁극적으로 다양한 질병에 대한 영향과 심혈관 건강 및 뇌 기능에 미치는 영향으로 인해 다양한 건강상의 이점과 관련이 있습니다. 이 중 다양한 시각 질환에 대한 영향이 설명되었습니다. 의 투여로 발견된 효과에도 불구하고

플라보노이드의 경우 전날에 도달하는 양은 섭취한 양보다 훨씬 적고 나노몰 범위에 있을 것으로 예상됩니다. 사실, 플라보노이드의 피코몰 농도가 마우스 눈에서 검출되었으며 그러한 수준은 아마도 직접적인 흡수 효과를 달성하기에 충분하지 않을 것입니다. 플라보노이드에서 관찰되는 망막에 대한 신경 보호 효과는 Rho의 안정화 효과와는 별도로 항산화 기전과 관련된 특정 세포 경로에 대한 조절 효과와 관련이 있을 수 있습니다[127].

우리는 내부 분절 미토콘드리아에서의 확립된 역할 외에도 외부 분절 수준에서 ROS에 대한 폴리페놀의 보고된 효과를 설명했습니다. 더욱이, 우리 분석의 새로운 측면은 망막 광수용체 단백질과의 직접적인 상호작용에 의한 그러한 화합물의 잠재적 효과를 나타냅니다. 망막 퇴행성 질환의 이러한 화합물의 잠재적인 이점을 확인하기 위해 수행된 임상 연구에 대한 상충되는 보고서가 이러한 모순된 결과를 해결하기 위해 이 분야에서 추가 조사를 촉구한다는 점에 주목하는 것도 의미가 있습니다. 폴리페놀이 쉽게 대사된다는 사실은 그들의 연구를 만들고 특정 화학종에 주어진 생물학적 기능을 할당하는 것을 힘들고 복잡한 작업으로 만듭니다. 우리는 항산화제로서의 알려진 역할 외에도 폴리페놀이 Rho 및 RP의 경우와 같이 수용체에 직접적인 역할을 할 수 있다는 개념을 강조하고 싶습니다. 이 접근법은 케르세틴과 같은 폴리페놀의 사용 또는 다른 리간드와의 조합 요법을 포함할 수 있습니다.

플라보노이드의 효과에 대해 보고된 다양한 연구에 의해 제시된 결과는 망막 퇴행성 질환에 대한 약리학적 치료법 개발의 기초로서 플라보노이드에 대한 추가 평가의 필요성을 뒷받침합니다. 시각 기능에 대한 폴리페놀의 보고된 효과의 생리적 관련성을 확립하기 위해서는 더 많은 임상 연구가 필요합니다. 또한, 인간의 망막 변성 질환의 원인을 더 잘 이해하고 이러한 질환의 증상을 치료/감소시키기 위한 효율적인 접근 방식을 찾기 위해서는 다양한 Rho 돌연변이의 정교한 특성화 및 분자 모델링 연구가 필요합니다.

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