코로나19에 걸린 미국 재향 군인의 사망률 및 기타 질병 결과 감소와 관련된 안지오텐신 전환 효소 억제제 및 안지오텐신 수용체 차단제 사용
Mar 14, 2022
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추상적인
목적사이의 연관성을 결정하려면지오텐신 전환 효소억제제(ACEI) 또는 안지오텐신 I 수용체 차단제(ARB) 사용 및 미국 재향 군인의 코로나바이러스 질병 2019(COVID{1}})심각도 및 결과.
환자 및 방법우리는 양성 반응을 보인 27,556명의 성인 미국 참전용사를 후향적으로 조사했습니다.코로나{0}}2020년 3월에서 11월 사이. 가중치, 조정 및 일치에 대한 성향 점수(PS)를 사용하는 로지스틱 회귀 및 Cox 비례 위험 모델을 사용하여 COVID{2}}양성 사례 날짜 및 ACEI 및/또는 ARB 처방에 따라 각각 COVID{4}}양성 사례 날짜 전 6개월 이내에 사망까지의 시간.
결과중첩 PS 가중 로지스틱 회귀 모델은 중환자실(ICU) 입원 확률이 더 낮음을 보여주었습니다(승산비[OR]95% CI 0.77,0.61-0.98). ACEI 또는 ARB 처방으로 60일(0.87,0.{{1{15}}}}.97) 이내에 사망합니다. ARB 전용 처방전이 있는 제대군인도 ICU 입원 확률이 낮았습니다({{20}}.64,0.{16}}.92). 중복 PS 가중 모델은 유사하게 ACEI 또는 ARB 처방을 받은 참전용사에서 모든 원인으로 인한 사망까지의 시간 위험이 더 낮은 것으로 나타났습니다(HR [95% CI]:0.87,0.{23}}.97. ) 및 ARB 전용 처방(0.78,0.{28}}.91). ACEI 처방을 받은 제대군인은 코로나19 양성 사례 날짜(1.22,1.{35}}.46) 후 60일 이내에 패혈증 사건을 경험할 확률이 더 높았습니다.
결론미국 참전용사들로 구성된 이 연구에서 우리는 코로나바이러스{0}} 환자에게 ACEI/ARB를 사용하는 것이 사망률 증가 및 기타 더 나쁜 결과와 관련이 없다는 것을 발견했습니다. 향후 연구에서는 근본적인 경로를 조사하고 ACEI 처방과 패혈증의 관계를 추가로 확인해야 합니다.
1. 소개
코로나 바이러스 질병 2019(코로나{0}})중증급성호흡기증후군 코로나-바이러스 2(SARS-CoV-2)로 인한 대유행은 전 세계적으로 전례 없는 공중 보건 및 경제 위기를 초래했습니다[1,2]. 안지오텐신전환효소억제제(ACEIs)와 안지오텐신Ⅱ수용체차단제(ARBs)는 당뇨병과 만성질환에서 수축기심부전, 허혈성심장질환, 고혈압, 단백뇨를 관리하기 위해 일반적으로 사용되는 널리 처방되는 약물이다.신장병(CKD). 최근 ACEI 및 ARB가 ACE의 발현을 상향 조절한다는 시험관 내 연구에서 비롯된-19 COVID{0}} 환자에서 ACEI 및 ARB 사용과 관련하여 많은 논쟁이 있었습니다.{2}}[{{3 }}], SARS-CoV-2가 심장 및 간과 같은 일부 조직 및 신장 혈관계[3-8]와 같은 일부 조직의 숙주 세포[10]에 들어가는 수용체입니다. 이러한 연구에 따르면 ACEI/ARB 사용자는 SARS-CoV{9}} 감염 및/또는 코로나{10}} 심각도 위험이 증가할 수 있다고 합리화할 수 있습니다[3,5, 11,12]. 그러나 쥐와 인간에 대한 최근 연구에서는 ACEI/ARB[{16}}]에 의한 ACE{15}} 상향 조절이 확인되지 않았습니다. 또한 ACEI/ARB 사용이 코로나바이러스 위험 증가와 관련이 있는지 여부도{17}} 명확하지 않습니다. 미국의 통합 의료 시스템에서 고혈압 환자를 대상으로 한 연구에서 ACEI 또는 ARB와 COVID{18}} 감염 가능성 증가 사이의 연관성이 발견되지 않은 반면, 다른 연구에서는 ACEI/ARB 사용이 COVID{18}} 증가와 관련이 있는 것으로 나타났습니다. {20}} 교란 변수를 조정한 후에도 홍콩의 공립 병원 또는 외래 환자 진료소의 환자에서 양성 또는 중증 질환[17].
최근 관찰 및 임상 시험에서 SARS-CoV-2 감염 또는 COVID-19의 중증도 및 결과에서 ACEI/ARB의 역할에 대해 상충되는 데이터가 나타났지만 대부분은 더 나쁜 결과를 나타내지 않았습니다. [{{3} }].ACE-2, 안지오텐신 I을 안지오텐신 II로 전환시키는 효소는 폐를 포함한 신체 전체의 인간 상피 세포 표면 근처에서 발현됩니다[24].ACE{6}}도 촉매 작용을 할 수 있습니다. 지오텐신 II가 지오텐신 1-7 [25]으로 전환되어 혈관 확장 및항염증, 항산화 및 항-세포자멸사 효과[26].ACEI는 지오텐신 I의 형성을 차단하는 반면, ARB는 수용체에 대한 지오텐신 II의 작용을 억제합니다[5,27,28].
American Heart Association(AHA), American College of Cardiology(ACC), Heart Failure Society of America(HFSA) 및 European Society를 포함한 여러 전문 학회가 있지만 이러한 약물의 지속 또는 중단을 지지하는 강력한 1급 수준의 증거는 없습니다. of Cardiology(ESC)는 이미 이러한 약제를 사용하고 있는 환자에서 이러한 약제의 지속을 지지했습니다[29]. 마찬가지로 NIH COVID{2}} 치료 가이드라인 패널에서는 심혈관 질환(또는 기타 비-COVID{4}} 적응증)에 대해 ACEI 또는 ARB를 받은 환자가 COVID{5} } 임상적으로 지시되지 않는 한(예: 혈역학적 불안정성)[30]. 이 결정은 소규모 연구 또는 하위 집단 코호트 연구를 기반으로 합니다.
ACEI/ARB와 COVID{0}} 환자의 임상 결과 간의 연관성은 다양한 인구통계학적 배경과 동반 질환을 가진 대규모 집단에서 조사되지 않았습니다. 이 연구에서 우리는 질병 관리의 일부로 ACEI/ARB를 도처에서 사용하는 재향 군인(VA)COVID-19 공유 데이터 리소스의 대규모 재향 군인 집단을 사용하여 다음의 효과를 조사하고자 했습니다. COVID{2}} 심각도 및 결과에 대한 ACEI 및 ARB.
2 방법
이 연구는 VA Long Beach Healthcare System의 IRB(Institutional Review Boards)에서 검토했으며 모든 분석이 기존의 익명화된 데이터를 사용하여 수행되었기 때문에 서면 동의 요구 사항에서 면제된 것으로 간주되었습니다. 이 작업은 VA HSR RES 13-457 VINCI(Department of Veterans Affairs) 정보 및 컴퓨팅 인프라(VINCI)의 리소스와 시설을 사용하여 지원되었습니다. 이 조사는 헬싱키 선언에 요약된 원칙을 따릅니다.
2.1 연구 모집단 및 데이터 출처
우리는 18세 이상 성인 27,556명으로 구성된 코호트를 후향적으로 조사했으며 양성 반응이 확인되었습니다.코로나{0}}2020년 3월 1일부터 11월 3일 사이. 모든 VA 시설에서 균일하게 수행된 SARS-CoV-2 정량적 RT-PCR 테스트를 사용하여 양성 COVID{6}} 테스트 결과를 확인했습니다. 색인 날짜는 SARS-CoV-2 RT-PCR 결과가 양성인 날짜입니다. 퇴역 군인은 코로나바이러스 양성 사례 날짜 전 6개월 이내에 ACEI 또는 ARB 약물 사용을 기준으로 계층화되었습니다. ACEI 및 ARB 약물 사용에 대한 정보는 VA 약국 데이터 소스의 VA 클래스 코드, 약물 설명 및 브랜드 이름을 사용하여 얻었습니다. 총 7207명의 환자가 ACEI 또는 ARB 처방을 받은 것으로 나타났으며(ACE 단독 2678명, ARB 단독 4473명, 둘 다 56명), 사례 전 6개월 이내에 ACEI 또는 ARB 처방을 받지 않은 참전용사 20,349명 데이트. 이 후자의 노출되지 않은 그룹은 모든 분석에 대한 참조로 사용되었습니다. 색인 날짜 이전 2년 이내에 기록된 체질량 지수(BMI), 코로나19 양성 사례 날짜로부터 60일 이내의 결과, 코로나19 양성 사례 데이터 이후에 처방된 약에 대한 정보 VA COVID{23}} 공유 데이터 리소스에서 가져왔습니다. 사망 날짜 및 2020년 11월 30일까지의 검열에 대한 정보는 사망 모델에 대한 VA 미니 생명 상태 데이터 세트에서 얻었습니다.
2.2 통계적 방법
기준 특성은 ACEI 또는 ARB 사용에 따라 계층화되었습니다. 특성은 연속 변수의 경우 평균 ± 표준 편차(SD) 또는 범주형 변수의 경우 비율 N(퍼센트)으로 보고되었습니다. 두 그룹은 변수 유형 및 분포에 대해 적절하게 at-test 또는 chi-squared test를 사용하여 비교되었습니다.
기계 환기, 입원, 중환자실 입원(ICU), 급성 호흡 부전, 급성 호흡 부전, 급성 호흡 부전, 급성 호흡 부전, ACEI 또는 ARB, ACEI만 사용 및 ACEI/ARB 사용 안 함과 ACEI 또는 ARB만 사용 사이의 관계를 조사하기 위해 로지스틱 회귀 모델이 사용되었습니다. 심근경색증(MD), 급성 신장 손상(AKD), 폐렴, 패혈증 및 코로나19 양성 사례 후 60일 이내 사망{1}}(ACEI만 및 ARB만 분석은 각각 두 약물을 모두 복용한 56명의 환자를 제외했습니다. ). 로그 순위 테스트 및 Cox 비례 위험 회귀 모델이 포함된 Kaplan-Meier를 사용하여 ACEI 또는 ARB, ACEI만, ARB만 사용한 경우와 ACE 또는 ARB를 사용하지 않은 경우의 관계를 사망까지의 결과와 함께 조사했습니다. 추적 관찰 시간은 COVID{6}}양성 사례 날짜부터 사망 날짜, 추적 관찰 실패 날짜 또는 연구 기간 종료일인 2020년 11월 30일까지 계산되었습니다. Cox 비례 위험에 대한 비례 가정 Kaplan-Meier 생존 곡선(보충 그림 1)과 음의 로그 로그 플롯을 사용하여 회귀를 확인했습니다. 로지스틱 및 Cox 비례 위험 회귀 분석의 경우, 코로나바이러스 사례 날짜, 연령, 성별, 인종, 민족, 주의 공변량 및 VA 스테이션을 포함하는 조정 모델과 조정되지 않은 모델이{13}} 생성되었습니다. 흡연여부, 동반이환 MI, 울혈성심부전(CHF), 말초동맥질환(PAD), 심혈관질환, 뇌혈관질환, 만성폐쇄성폐질환(COPD), AKI, CKD, 간질환, 당뇨병, 고혈압, 암 , AIDS 및 Charlson 동반이환 지수(CCD)[31]. 추가 요인에는 사례 날짜의 BMI가 포함되었습니다. 메트포르민, 칼슘통로차단제(CCB), 스타틴, 베타차단제를 포함하여 사례일 이전 2년 이내에 처방된 약물; 그리고 마지막으로 아지스로마이신, 렘데시비르, 하이드록시클로로퀸, 덱사메타손을 포함하여 케이스 날짜 이후에 처방된 약물.
적응증에 의한 편향과 교란의 가능성을 다루기 위해 성향점수(PS) 분석을 실시하였다. ACEI 또는 ARB, ACEI 단독 또는 ARB 단독 선택의 조건부 확률은 앞서 언급한 바와 같이 모델 조정에 사용된 모든 변수를 포함하는 다변량 로지스틱 회귀 모델을 사용하여 추정하고 PS를 계산했습니다. PS 분석에는 세 가지 모델이 포함되었습니다. 첫 번째 모델은 베테랑이 추정된 PS에서 {0}}에{1}} 일치했고, 두 번째 모델은 PS가 모델 조정에 변수로 포함되었고, 세 번째는 각 재향 군인의 가중치가 반대 노출 그룹에 속할 확률과 동일한 중복 PS 가중치 방법[32,33]. 재향 군인은 캘리퍼스 너비가 0.2 SD인 1:1 탐욕적인 매칭 방식을 사용하여 교체 없이 매칭되었습니다. PS-매칭 코호트 중 매칭된 ACEI 또는 ARB 사용군과 미사용군에 대한 표준화된 차이를 각 변수에 대해 계산하여 매칭의 성공 여부를 비교하였다. 0.2보다 큰 표준화된 차이를 통계적으로 유의한 것으로 간주했습니다. 세 가지 다른 로지스틱 회귀 모델과 Cox 비례 위험 회귀 모델을 PS 일치 코호트에서 반복하고 PS를 조정 변수로 사용하고 중첩 PS로 가중치를 부여했습니다.
또한 제대군인을 고혈압 동반이환 여부에 따라 그룹으로 나누는 하위 그룹 분석도 수행되었습니다. 고혈압 그룹에서 세 번째 하위 그룹은 고혈압이 있지만 당뇨병, CKD 또는 울혈성 심부전이 없는 사람들을 위해 만들었습니다. 이 세 하위 그룹 중에서 ACEI 또는 ARB 사용과 ACEI/ARB 사용 안 함을 비교한 사례 날짜 후 60일 이내에 다양한 결과의 확률을 비교하는 중첩 PS 가중 로지스틱 회귀 모델을 수행했습니다. ACEI 또는 ARB 사용과 사건의 확률의 연관성에 대한 고혈압의 효과 수정은 하위 그룹 분석과 상호 작용에 대한 Wald 테스트를 사용하여 조사되었습니다.
흑인과 비흑인 재향 군인을 비교하는 추가 하위 그룹 분석도 수행되었습니다. 중첩 PS 가중 로지스틱 회귀 모델은 이 두 하위 그룹에서 반복되었습니다. ACEI 또는 ARB 사용과 이벤트 확률의 관계에 대한 인종의 영향 수정은 상호작용에 대한 Wald의 테스트를 사용하여 조사되었습니다. BMI에 대한 정보는 재향 군인의 약 3%에서 누락되었으며 평균적으로 전가를 사용하여 처리되었습니다. 다른 모든 변수에 대한 정보는 완전했습니다. 모든 분석은 SAS Enterprise Guide 버전 7.1(SAS Institute Inc., Cary, NC)을 사용하여 수행되었습니다.
3개의 결과
3.1 인구 통계 및 동반 질환
27,556명의 COVID{2}}양성 재향 군인 중 모든 재향 군인의 평균 ± SD 연령은 63±16세였으며, 12%가 여성, 62%가 백인, 26%가 흑인, 10%가 히스패닉이었습니다. 모든 COVID{9}}양성 재향 군인 중 가장 유병률이 높은 동반 질환은 고혈압(62%), 당뇨병(37%), 심혈관 질환(33%)이었습니다. ACEI 또는 ARB 처방전이 없는 참전용사 20,349명 중 평균±SD 연령은 61±18세, 여성 14%, 백인 61%, 흑인 25%, 히스패닉 10%, 고혈압 51%, 28% 당뇨병이 있었고 28%는 심혈관 질환이 있었습니다. ACEI/ARB가 없는 제대군인과 비교할 때 ACEI/ARB가 있는 사람들은 나이가 더 많고 여성이나 히스패닉일 가능성이 낮고 백인 또는 흑인일 가능성이 더 높으며 AIDS를 제외한 거의 모든 동반 질환을 앓을 가능성이 더 높습니다(표 1 ). 일대일 PS 일치 코호트의 기준 특성은 보충 표 1에 요약되어 있습니다.
3.2 코로나바이러스감염증(COVID) 이후 60일 후의 결과 확률-19-ACEI/ARB 사용과 미사용의 양성 케이스 날짜
조정되지 않은 로지스틱 회귀 모델에서 ACEI 또는 ARB를 사용한 퇴역군인은 기계 환기, 입원, 급성 호흡 부전, 급성 MI, AKI, 폐렴, 패혈증 및 사망 후 60일 이내에 사망할 확률이 더 높았습니다. 코로나19 양성 반응-19(표 2). 그러나 연관성은 공변량(조정, PS 조정, PS 일치 및 중첩 PS 가중치)을 설명하는 모델의 사망을 제외하고 모든 결과에 대해 null로 감쇠되었습니다. 중복 PS 모델은 ACEI 또는 ARBuse가 COVID-19 발병일(OR[95% CI 0.87,{19} }.{10}}.97],p{12}}.0131). PS 조정, PS 일치 및 중첩 PS 가중 모델에서 ACEI 또는 ARB 사용은 ICU에 있을 확률이 낮은 것과도 연관되었습니다. 코로나{15}} 발병일로부터 60일 이내(또는 중복 PS 가중치 모델의 경우 [95% CI 0.77,0.61-0.98,p=0.0309])
ACEI만 사용하는 경우와 사용하지 않는 경우를 비교할 때 중복 PS 가중 모델에서 ACEI 사용자의 경우 COVID{1}양성 사례 날짜로부터 60일 후에 패혈성 사건이 발생할 확률이 훨씬 더 높았습니다(또는 [95% CI 1.22 , 1.02-1.46], p=0.0283) 및 결과는 다른 모든 결과에 대해 null이었습니다(표 3).
ARB만 사용하는 경우와 ARB를 사용하지 않는 경우를 비교했을 때 중복 PS 모델에서 ARB 사용자와 비사용자의 경우 COVID{1}} 사례 날짜 이후 60일 이내에 ICU 사건 또는 사망의 확률이 더 낮은 것으로 나타났습니다. (또는 [95% CI 0.64, 0.44-0.92],p=0.{13}}153 및 0.78,0.{{ 14}}.91,p{16}}.0022(각각 ICUevent 및 사망).ICU는 PS 일대일 일치 분석에서도 유의미했습니다(표 4).
27,556명의 코로나{2}}양성 재향 군인 중 17,188명(62%가 고혈압 진단을 받았으며 이 중 1{17}},335(6{19}}%)은 ACEI 또는 ARB 처방전이 없었고 6853명은 (40%)는 증례일 전 6개월 이내에 ACEI 또는 ARB 처방을 받은 적이 있습니다. 따라서, 고혈압이 동반된 고혈압 환자와 그렇지 않은 환자 사이에서 ACEI 또는 ARB 사용과 사용하지 않음을 비교하는 하위 그룹 분석이 수행되었습니다. 고혈압이 없는 군(보충표 2) 고혈압군에서 당뇨병, 심부전, CKD가 없는 고혈압군을 추가로 분석하였다. ICU 방문 또는 케이스 날짜로부터 60일 이내에 사망할 가능성이 더 낮았습니다(또는 [95% CI0.70.0.55-0.89],p=0.0041, 및 ICU의 경우 각각 0.82,0.74-0.92,p{29}}.0005)(보충 표 2). 대조적으로 ACEI 또는 ARBuse가 있는 비고혈압 재향군인은 입원, ICU 방문, 급성 호흡 부전, AKI, 폐렴, 패혈증 또는 코로나19 양성 사례 날짜로부터 60일 후 사망 사건이 발생할 확률이{34}}높습니다. 고혈압이 있지만 당뇨병이나 심부전이 없는 ACEI 또는 ARB 약물을 복용하는 사람들의 경우 결과는 어떤 결과에도 유의하지 않았습니다. 노출 그룹과 고혈압 사이의 상호 작용에 대한 Wald의 테스트는 입원, ICU 방문, 급성 호흡 부전, AKI, 폐렴, 패혈증 및 60일 이내 사망의 결과에 대해 유의미했으며 ACEI 또는 ARB 사용이 이러한 가능성에 미치는 영향을 나타냅니다. 결과는 고혈압이 있는 사람과 그렇지 않은 사람 사이에 다릅니다(보충 표 2).
흑인과 비흑인 재향 군인 사이에서 ACEI 또는 ARB 사용을 비교하는 추가 하위 그룹 분석이 수행되었습니다. 비흑인 퇴역군인 중 중첩 PS 가중 로지스틱 회귀 모델은 COVID{3}}양성 사례 날짜(OR [95% CI 0.82 ,0.72-0.92],p{10}}.0012)(보충 표 3). 흑인 재향 군인의 경우 모든 연관성이 무효였습니다. ACEI 또는 ARB 사용과 흑인 대 비흑인 그룹 간의 상호 작용에 대한 Wald의 테스트는 양성 사례 날짜로부터 60일 이내 사망에 대해 유의했습니다(p =0.0276)(보충 표 3).
3.3 코로나19 이후 사망 위험-19-ACEl 또는 ARB 사용 대 비사용의 양성 사례 날짜
Kaplan-Meier(보충 그림 1) 및 중첩 PS 가중치를 사용한 로그 순위 분석에서는 노출 그룹 간에 상당한 차이가 있음을 보여주었습니다(p =0.{{10}}027 ). 사망까지의 시간을 조사하는 Cox 비례 위험 모델에서 조정되지 않은 모델은 ACEI/ARB 사용과 모든 원인으로 인한 사망 위험 사이의 무효 연관성을 보여주었으며, 이는 공변량을 조정한 후에도 일관되게 유지되었습니다. 일대일 PS 매칭 후 ACEI 또는 ARB를 사용하는 사람은 COVID{8}} 진단 후 사망 위험이 더 낮았습니다(HR [95% CI {{20}}}.82({{ 28}}.74-0.91],p{15}}.{37}}002), PS(HR[95 퍼센트 CI0.87,0.{21}}.96],p=0.0075) 및 중첩 후 PS 가중치(HR [95% CI0.87, 0.{29} }.96],p=0.0051). ACEI 사용자와 비사용자 간의 사망까지의 시간을 비교할 때 사망 위험의 유의한 감소는 PS 일대일 대응 모델(HR [ 95% CI 0.83,0.73-0.94],p=0.0031). 조정된 모델인 PS 1-에서 ARB 사용자와 비사용자의 사망률이 유의하게 감소했습니다. 일대일 대응 모델, PS에 대한 공변량 조정이 있는 모델 및 중첩 PS 가중 모델(HR [95% CI 0.78,0.{51}}.91],p{53}}.001 )(표5).
4 토론
SARS-CoV2 감염 환자의 결과에 대한 ACEI/ARB 요법의 연관성을 조사한 최근의 수많은 후향적 연구[1,20,{4}}]에도 불구하고 SARS-CoV에 대한 위험이 있는 환자에서 이러한 약리학적 제제의 사용{ {6}} 합병증은 여전히 논란의 여지가 있습니다. 27,556명의 참전 용사를 대상으로 한 연구에 따르면 ACEI/ARB 요법이 COVID-19 환자에서 가장 불리한 결과의 더 높은 확률과 관련이 없었습니다. 사실, 우리의 PS 일치 모델은 ACEI/ARB 사용으로 사망률이 감소된 위험을 보여주었습니다. 그러나 ACEI의 사용은 코로나바이러스{11}} 환자의 패혈증 확률 증가와 관련이 있었습니다.
우리의 연구 결과는 ACEI/ARB[20-23,40-43]로 치료를 받고 있는 COVID{0}} 환자의 합병증 및 사망 위험이 감소한다는 이전 보고서와도 일치합니다. COVID 19 진단을 받은 성인 고혈압 환자 1128명을 대상으로 한 다기관 연구에서 ACEI/ARB를 사용하는 경우 비사용자에 비해 모든 원인으로 인한 사망 위험이 더 낮은 것으로 나타났습니다[20]. 일부 메타 분석에서는 ACEI/ARB 사용이 COVID{9}} 질병 및 사망률의 심각도 감소와 관련이 있는 것으로 나타났습니다[21-23, 40]. 예를 들어 ACEI/ARB 사용자 8,104명과 ACEI/ARB를 사용하지 않은 환자 8,203명을 대상으로 한 26개 연구에 대한 무작위 효과 메타 분석에서 ACEI/ARB 치료가 고혈압 COVID{18 }} 환자 [41].
위의 연구에서는 ACEI/ARB를 사용하는 코로나바이러스{0}} 환자의 사망률이 감소하는 것으로 나타났지만 다른 연구에서는 이러한 변수 사이에 연관성이 없음을 발견했습니다[35,37,44,45]. Khera 등은 고혈압 병력이 있고 SARS-CoV{8}} 검사가 양성인 PS 일치 외래 환자 집단에서 ACEI/ARB 사용이 입원 또는 입원 환자 사망 위험 증가와 관련이 없음을 보여주었습니다. 및 7,933명의 입원 환자 코호트(입원 코로나바이러스{10}} 환자[44]). 또한 중국 우한에서 1,178명의 코로나바이러스{14}} 입원 환자를 대상으로 한 단일 센터 사례 연구에 따르면 고혈압 환자 362명 중 115명의 ACEI/ARB 사용이 코로나{17}} 중증도 또는 사망률과 관련이 없었습니다. [37]. 우리의 발견과 이러한 보고서 사이의 불일치는 상대적으로 작은 표본 크기와 ACEI/ARB를 사용하는 환자의 수가 적기 때문일 수 있습니다. 재향 군인으로 구성된 대규모 연구 집단에는 ~60%의 고혈압 환자와 26%의 ACEI/ARB 사용자가 포함되었습니다. 이 연구는 중복 PS 가중 로지스틱 회귀 모델에서 ACEI/ARB 사용이 ICUevent 및 사망률의 확률을 감소시켰음을 보여주었습니다.
우리의 연구 코호트는 다른 인종 그룹에 비해 COVID{1}} 발병률과 관련 사망률이 더 높은 26%의 흑인 환자로 구성되었습니다[46,47]. ACEI/ARB를 사용하면 코로나바이러스에 감염된 비흑인 퇴역군인의 사망률이 감소했지만{5}} 흑인 퇴역군인에서는 그렇지 않은 것으로 나타났습니다. 흑인은 고혈압, 심혈관 질환, 당뇨병, 신장 질환의 위험이 증가하고 치료에 대한 반응에 차이가 있습니다[48-57]. 이 집단에서 동반질환의 중증도가 더 높고 ACEI/ARB에 대한 반응 감소는 ACEI/ARBuse로 인한 사망 위험의 흑인 환자와 비흑인 환자 사이의 차이를 설명할 수 있습니다. 그러나 이러한 결과를 추가로 확인하려면 향후 연구가 필요할 것입니다.
우리 연구에서 SARS-CoV{1}}양성 ACEI/ARB 사용자의 평균 연령은 68세였습니다. 이 환자들 중 다수는 고혈압(62%), 당뇨병(37%), 심혈관 질환(33%), 만성 폐(16%) 및 신장 질환(15%)과 같은 다른 동반 질환을 갖고 있었습니다. 코로나바이러스{9}} 관련 합병증 및 사망률의 위험을 높입니다[46,{11}}]. 그러나 우리 연구에 따르면 COVID{12}} 환자의 ACEI/ARB 사용은 질병 결과에 부정적인 영향을 미치지 않으며 실제로 비흑인의{13}}COVID 관련 사망률 감소에 기여할 수 있습니다. 이러한 발견은 노인 환자와 일반 미국 인구에서 만성 동반 질환이 있는 환자에게 중요한 직접적인 영향을 미칠 수 있습니다.
우리 연구의 흥미로운 관찰은 ACEIuse가 COVID{0}} 환자의 패혈증 확률 증가와 관련이 있다는 것입니다. 이러한 결과는 ACEI/ARBuse와 패혈증 사이의 연관성을 발견한 스웨덴에서 2008년 1월부터 2015년 12월 사이에 ICU에 입원한 2,700명의 환자에 대한 최근 연구와 일치합니다[64]. ARB 단독 사용과 패혈증 사이의 연관성은 찾지 못했습니다. COPD 및 고혈압 환자에 대한 이전 연구에서는 ACEI 사용자가 ARB 사용자보다 패혈증 위험이 더 높은 것으로 나타났습니다[65,66]. ARB가 염증을 개선하는 것으로 나타났으므로 패혈증의 위험을 줄일 수 있습니다[67-70]. ACEI와 달리 ARB는 염증 조절에 이중 역할을 합니다(그림 2). ARB는 AT, 수용체 활성화를 차단하여 지오텐신 II의 혈관수축 및 전염증 효과를 억제하고, 반면에 AT, 수용체 및 Mas 수용체의 활성화에 의해 혈관확장 및 항염증 효과를 매개한다[25,71, 72] . 후자의 시나리오에서 ARB는 AT, 수용체에 직접 결합하거나 ACE2에 의해 Mas 수용체에 결합하고 혈관 확장 및 항-혈관 확장을 매개할 수 있는 안지오텐신({15}})으로 전환될 수 있는 안지오텐신 II의 피드백 증가를 유발합니다. 염증 효과 [25,71, 72]. 이러한 발견에 대한 기본 메커니즘을 확인하고 조사하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다.
ACEI/ARB는 고혈압, 심혈관 질환 및 당뇨병성 신병증의 치료에 널리 사용됩니다. 초약학적 투여량의 ACEI/ARB[3-8]로 치료하여 설치류의 혈관계에서 ACE2의 상향 조절이 입증된 이전 연구에 기초하여 ACEI/ARB 사용이 COVID{{3 }} 환자의 심각도. 그러나 인간 및 동물 모델에 대한 몇 가지 최근 연구에서는 ACEI/ARB[13-15]를 사용한 ACE2 상향 조절을 발견하지 못했습니다. Ramchand 등은 관상 동맥 질환 환자에서 순환 ACE2 수치의 역할과 주요 심혈관 사건을 조사하는 동안 ACEI/ARB 사용이 순환 ACE2 수치를 증가시키지 않는다는 것을 발견했습니다[13]. Burrell 등은 쥐에서 MI 후 ACE2 발현을 조사했으며 ACEI'ramipril'이 심장 ACE2 mRNA 발현에 영향을 미치지 않는다는 것을 보여주었습니다[14]. 쥐 모델에 대한 최근 연구에 따르면 ACEI 'captopril과 ARB 'telmisartan은 SARS-CoV{14}} 감염의 표적 부위인 폐 또는 신장 상피에서 ACE2를 증가시키지 않는 것으로 나타났습니다[15]. 이러한 연구는 ACEI/ARB의 사용이 부작용의 위험을 증가시키지 않는다는 우리의 연구 결과를 뒷받침합니다. 또한 SARS-CoV 감염 모델을 포함하여 급성 폐 손상의 실험 모델에 대한 최근 연구에 따르면 ARB가 차단을 통해 Ang II 매개 급성 폐 손상을 약화시켜 COVID{18}} 합병증을 완화할 수 있다고 제안했습니다. AT1R [73]. 다음은 분석에서 ACEI/ARB 사용자에게서 관찰된 감소된 COVID{22}} 사망률의 기초가 될 수 있는 몇 가지 잠재적 메커니즘입니다. 또한 스타틴은 콜레스테롤 저하 효과, 항염증, 면역 조절 및 항바이러스 특성이 단독으로 또는 ACEI/ARB와 함께 COVID{25}} 사망률을 조절할 수 있습니다[{26}}].
이 연구의 강점에는 대규모 표본 크기, VA Observational Medical Outcomes Partnership 데이터 사용 및 여러 통계 모델에 대한 강력한 결과가 포함됩니다. ACEI/ARB 사용과 코로나{0}}결과의 연관성을 조사한 이전 연구는 코호트 크기가 상당히 작아 제한적이었습니다. 이 연구에는 27,556명의 환자로 구성된 대규모 표본 크기가 포함되었으며 교란 요인에 대한 광범위한 조정이 포함되었습니다. 다수의 동반 질환을 가진 노인 환자의 상당수를 포함하는 VA 환자 집단은 또한 COVID-19에 대해 가장 취약한 고위험군에서 ACEI/ARB의 영향을 조사하는 데 적합합니다. 그러나 저자는 이 연구의 몇 가지 제한점도 지적하고자 합니다. 이 관찰 코호트 연구에서 변수에 대한 광범위한 조정에도 불구하고 우리는 잔류 교란을 배제하거나 인과 관계를 추론할 수 없습니다. 염증성 사이토카인과 같은 COVID{5}} 질병 중증도의 마커를 포함하여 다른 잠재적인 교란 요인을 조정할 수 없었습니다. 노출 및 결과 데이터의 출처는 행정 전자 의료 기록이었고 노출 또는 결과 오분류 가능성이 남아 있습니다. 마지막으로, 우리의 코호트가 주로 노인인 VA 환자로 구성되어 있다는 점을 감안할 때 우리의 결과를 일반 인구에 일반화할 수 없습니다.
결론 5
우리의 연구는 ACEI와 ARB가 심혈관 질환의 예방 및 치료뿐만 아니라 항염증제 및 면역 조절제로서 강력한 이중 효과를 부여한다고 제안합니다[78]. 우리의 연구 결과는 심혈관 질환이 있는 환자의 위험이 증가한다는 점을 고려하여 현재 이러한 제제를 처방받고 있는 환자에게 ACEI 및 ARB의 지속을 지지하는 여러 전문 학회 및 NIH COVID{2}} 치료 지침의 권장 사항과 일치합니다. 심각한 COVID-19 [79]. 임상 시험은 또한 ACEI/ARB 사용이 COVID 환자의 임상 결과에 미치는 영향을 조사하는 데 중요할 것입니다. COVID{5}} 환자에 대한 새로운 ACEI/ARB 사용의 효과도 추가 연구의 가치가 있습니다.
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