2부: 미토콘드리아 병증 및 관련 병리에 대한 플라보노이드의 보호 효과: 예측적 접근 및 개별 예방에 초점
Mar 31, 2022
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4. 미토콘드리아병과 관련된 병리에 대한 플라보노이드의 보호 효과
플라보노이드를 정기적으로 섭취하면 암, 죽상동맥경화증과 같은 CVD, 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 장애를 포함한 여러 미토콘드리아병에 잠재적으로 활용될 수 있는 유익한 건강 효과를 발휘합니다[103,104].
4.1.전임상 연구
다양한 시험관 내 및 생체 내 연구에서 미토콘드리아 관련 손상 및/또는 질병에서 플라보노이드의 효능을 평가했습니다.
4.1.1.암
전임상 암 연구는플라보노이드특히 Warburg 표현형 및 고유 세포 사멸 경로와 관련된 신호 전달 캐스케이드에서 전 발암 성 미토콘드리아 기능 장애를 조절합니다. Apigenin(4',5,7-trihydroxyflavone)은 HCT116, HT29 및 DLD1 결장암 세포에서 종양 특이적 PKM2 활성과 발현을 억제하여 세포의 해당 작용을 차단합니다. 또한, 아피제닌 처리는 -catenin/c-Myc/PTBP1 신호전달 경로를 차단하여 PKM2/PKM1 비율을 감소시켰다[105]. 뿐만 아니라,케르세틴MCF-7 및 MDA-MB-231 인간 유방암 세포주에서 PKM2, 포도당 수송체 1(GLUT1) 및 젖산 탈수소효소 A(LDHA)를 하향 조절하여 해당 작용을 억제합니다. 또한, 케르세틴 처리는 쥐의 MCF{7}} 이종이식편에서 p-Akt/Akt를 억제하여 해당과정을 억제하고 자가포식을 유도했습니다[106]. 또한 shikonin 치료는 PKM2 활성을 감소시키고 결과적으로 Warburg 효과를 역전시킴으로써 루이스 폐 암종 및 B16 흑색종 세포에서 포도당 흡수, 젖산 생산 및 ATP 생산을 억제했습니다[107]. 또한, 효소 hexokinase 2(HK2)는 포도당 대사의 첫 번째 단계에서 포도당을 포도당{14}인산으로 전환하고[108] 암세포에서 Warburg 효과를 촉진합니다[109]. 그러나 크산토휴몰은 HK2와 해당과정을 하향조절하고 이후 사이토크롬 c 방출을 증가시켜 HT29, SW480, LOVO, HCT116, SW620 결장직장암 세포주에서 고유(미토콘드리아) 세포자멸사 경로를 활성화합니다[13]. 미토콘드리아 단백질인 세포자멸사 유도 인자(AF)는 핵으로의 전위 후 카스파제와 무관하게 프로그램된 세포 사멸과 관련이 있습니다[110]. 여러 생화학적 분석을 사용한 시험관 내 조사에서 크산토휴몰은 미토콘드리아 스트레스를 유발하여 AIF 경로 세포자멸사를 유도하는 메커니즘을 통해 쥐의 신경교종 C6 세포의 증식 억제 및 사멸(시간 및 용량 의존적 방식으로)을 일으키는 것으로 검출되었습니다[111 ]. 인상적으로, 피루브산 탈수소효소 키나제 1(PDK1)은 해당과정과 미토콘드리아 OXPHOS의 게이트키퍼입니다. 그것의 억제는 종양 세포의 Warburg 표현형을 역전시킬 수 있습니다[112]. Lic-chalcone A는 HCT116 결장직장암, H1299 비소세포폐암 및 H322 원발성 기관지폐포암 세포에서 HIF1, GLUT1 및 PDK1을 억제했습니다. 한편, licochalcone A 처리 후 미토콘드리아 호흡의 직접적인 억제로 인한 더 높은 세포 내 산소 함량이 관찰되었습니다 [113]. 또한 EGCG는 포도당, 젖산, ATP, HIF{45}} 및 GLUT1 수준의 감소를 통해 입증된 바와 같이 4T1 쥐 유방암 세포에서 미토콘드리아 탈분극을 촉진하고 해당 작용을 억제했습니다. EGCG는 또한 동일한 모델에서 HK, phosphofructokinase, LDH 및 PK를 포함한 여러 해당 효소를 억제했습니다[14]. 또한, benzofuran flavonoid인 Albano B는 A549, BZR, H1975, H226에서 mtROS 생산을 통해 세포자살을 유도하고 Akt와 세포외 신호 조절 키나아제 1/2(ERK1/2)의 인산화를 증가시켜 강력한 항암 효과를 나타냈습니다. 인간 폐암 세포주. Albano B의 항암 잠재력은 mtROS 생산을 통한 세포자멸사 유도 및 G2/M기 세포 주기 정지와 관련이 있었습니다[114]. Li/sionofus pauciflorus Maxim.의 생리활성 플라보노이드인 리시오노틴은 시험관 내(HepG2 및 SMMC{61}} 세포) 및 생체 내(HepG2 및 SMMC{63}}이종이식 종양 마우스 모델) 결합 실험에서 나타났습니다. caspase 매개 미토콘드리아 세포자멸사 경로를 유발하는 메커니즘을 통해 현저한 항간암 특성을 발휘하는 능력. 이 연구의 결과는 또한 리시오노틴이 핵인자 적혈구계 2-관련 인자 2(Nrf2) 신호 전달 경로를 조절하여 리시오노틴이 매개하는 미토콘드리아 세포 사멸에 관여하는 것으로 밝혀진 산화 스트레스를 조절할 수 있음을 보여주었습니다[115]. 프레닐화 플라보노이드(Amazon 식물 Brosimum acutifolium에서 분리)인 BAS{71}}는 미토콘드리아 막횡단 전위 손실 및 Akt 경로 파괴에 의해 매개되는 세포자멸사를 촉진하여 C6 신경교종 세포에 대한 항암 특성을 유발하는 것으로 관찰되었습니다[116]. 또한 생리활성 플라보놀인 이소퀘르시트린(25μM)을 처리하면 SK-Mel{77}} 인간 흑색종 세포에 대한 항암 효과가 나타났으며 그 기전은 미토콘드리아 매개 세포자멸사에 대한 효과와 관련이 있는 것으로 관찰되었습니다. 프로카스파제{79}} 및{80}}, Bcl{81}} 단백질 수준의 감소, 절단된 PARP 및 Bax 발현의 향상을 비롯한 다양한 메커니즘이 보고되었습니다. Caspase-independent mitochondrial-mediated apoptosis는 AIF 및 Endo G 단백질 발현의 증가와 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다. 게다가, 항증식 활성은 PI3K/Akt/mTOR 신호전달 경로의 하향조절과 관련이 있는 것으로 결정되었다[117]. 시험관 내(A549 세포) 및 in silico 분석을 사용한 역학 연구에서 플라보노이드 미리세틴(73ug/mL)은 세포 주기 정지 및 ROS 의존 미토콘드리아 촉진 세포자멸사를 촉진하여 폐암 세포에 대한 항암 특성을 유도하는 능력을 보여주었습니다[118 ]. 또한, 실리범 마리아눔(Silybum marianum)의 생리활성 물질인 플라보노이드 실리비닌(silibinin)은 SCC 인간 구강 편평암 세포에 대해 세포독성 효과를 발휘했습니다. 시험관 내 분석은 미토콘드리아 사이토크롬 c를 세포질로 방출한 후 카스파제-3 및 -9를 활성화함으로써 세포자멸사를 유도하는 작용 기전을 밝혔습니다.
위에서 논의한 전임상 연구에서 입증된 바와 같이, 플라보노이드는 미토콘드리아 호흡기 결함과 관련된 신호 분자를 표적으로 하여 바르부르크 효과를 역전시킬 가능성이 있습니다. 또한, 플라보노이드의 항-바르부르크 효과는 다음과 같이 곱해질 수 있습니다.항산화제, 항염증, ROS 소거, 면역조절, 항혈관신생 [82] 및 세포주기 정지, 세포자멸사 유도, 자가포식, 암세포 증식 및 침습 억제에 참여하는 것과 같은 기타 항암 활성 [83].
4.1.2. 심혈관 질환
플라보노이드는 CVD 관련 미토콘드리아 기능 장애와 관련된 복잡한 경로에 강력하게 영향을 미칩니다. 전사 인자인 핵인자-kB(NF-kB)는 면역, 염증 및 세포 생존을 포함한 많은 세포 과정을 조절합니다. 또한, NF-kB 신호전달은 생합성, 대사 및 세포자멸사와 같은 미토콘드리아 과정에도 필수적입니다[120]. 또한 NF-kB는 ROS가 활성을 조절할 수 있기 때문에 산화 환원에 민감한 전사 인자입니다. 폴리페놀, 특히 안토시아닌이 풍부한 아로니아 멜라노카르파 추출물은 인간 대동맥 내피 세포(HAEC)에서 ROS 생성에 의해 NF-kB를 활성화하여 잠재적인 심장 보호 효과를 나타냅니다[121]. 또한, 퍼옥시좀 증식 활성화 수용체(PPAR) 패밀리는 미토콘드리아 기능, 전환 및 에너지 대사를 조절합니다. 따라서 PPAR 활성은 손상된 미토콘드리아 기능을 회복시키는 치료 표적이 될 수 있습니다[122]. 안토시아닌, 페놀산, 플라보놀 및 이리도이드가 풍부한 산수유 열매는 간에서 혈청 중성지방 수치를 감소시키고 PPARa 단백질 발현을 증가시켜 고콜레스테롤혈증 토끼 모델에서 식이 유발 고중성지방혈증 및 죽상동맥경화증에 대한 보호 효과를 시사합니다. 더욱이, 간에서 PPAR의 증가된 발현은 증가된 지방산 이화작용으로부터 얻은 저지방혈증 효과를 나타내었고, 이는 결과적으로 트리글리세리드 수준을 감소시켰다[123].
흥미롭게도, 미토콘드리아 기능 장애는 심근 허혈 재관류 유도 심근 세포 세포 사멸에 기여합니다. Yu et al. 최근에 나린제닌이 미토콘드리아 산화 스트레스 손상, 시토크롬 C 방출 및 산화 표지자를 감소시켜 심근 허혈 재관류 손상을 완화할 수 있다고 보고했습니다. 또한, 미토콘드리아 생합성은 시험관내(H9c2 심근모세포) 및 생체내(쥐) 모델[15]에서 증가된 핵 호흡 인자 1(NRF1), TFAM 및 OXPHOS I, IIII 및 IV 소단위 복합체에 의해 유지되었습니다.
더욱이, 미토콘드리아 기능 장애는 과당 유발 심장 비대의 발병기전에 중요한 역할을 합니다. bioflavonoid naringin은 mtROS 생성을 억제하여 과당 노출 및 고과당 유발 심장 비대 후 H9c2 쥐의 근모세포에서 미토콘드리아 기능 장애를 완화했습니다. 실제로, naringin에 의한 심근세포 비대의 억제는 AMPK(AMP-activated protein kinase)의 하향 조절을 통해 매개됩니다. 이는 rapamycin(mTOR) 신호 축의 기계적 표적입니다[124]. 또한, mitofusin 2(Mfn2), mitochondrial dynamin-like GTPase(OPA1), dynamin-related protein 1(Drp1), fiss{15}}를 포함한 미토콘드리아 역학에 관여하는 단백질은 스트레스를 받는 상태에서 미토콘드리아 항상성을 조절합니다. 조건[125]. 7,{18}}디하이드록시플라본(7,{20}}DHF)으로 심근 허혈 마우스를 치료하면 Fis의 단백질 수준 감소로 입증된 바와 같이 미토콘드리아 분열 억제를 통해 심장 기능 장애 및 심근 세포 이상 역전{21}} . 또한7,{23}}DHF는 미토콘드리아 막 전위를 개선하고 과산화수소(H2O2) 처리된 H9c2 쥐 근육모세포에서 미토콘드리아 과산화물 수준을 감소시켰습니다.7,{30}}DHF는 또한 OPA1의 단백질 분해 절단을 억제하여 미토콘드리아 분열을 방지합니다. H9c2 세포에서 [126]. 유사하게, 7,{36}}DHF는 쿤밍 마우스 및 H9c2 세포에서 독소루비신 유도 심장독성에서 OPA1 단백질 발현, Akt 활성화, OXPHOS 및 미토콘드리아 막 전위 조절 장애 증가에 의해 매개되는 심장 기능을 개선하고 심장 손상을 억제했습니다[127].
많은 경우에 당뇨병성 심근병증은 심부전을 유발합니다. 디히드로미리세틴은 ATP 함량, 시트르산 합성 효소 활성 및 복합체 I, II, I, IV 및 V 활성의 증가에 의해 입증된 바와 같이 스트렙토조토신 유도 당뇨병 마우스에서 미토콘드리아 기능을 증가시켰습니다[128]. 또한, 케르세틴은 이소프로테레놀로 유발된 생쥐의 심장 비대 후 세포 산화 환원 균형을 회복하여 미토콘드리아를 보호했습니다. 케르세틴은 동일한 모델에서 설프히드릴 그룹 가용성과 미토콘드리아 과산화물 디스뮤타제 활성을 증가시키고 미토콘드리아 투과성 전이 기공 개방을 감소시켜 심장 비대를 약화시켰습니다[129]. 인상적으로, lipopolysaccharide에 의해 유발된 심근 손상이 있는 쥐에 루테올린을 복강 내 주사하면 패혈성 심장 조직에서 AMPK인산화를 감소시키고 미토콘드리아 막 전위를 안정화시켜 미토콘드리아 손상과 산화 스트레스를 완화했습니다. 요약하면, 루테올린은 세포자살을 억제하고 AMPK 신호전달의 조절을 통해 자가포식을 강화함으로써 마우스의 미토콘드리아 손상과 관련된 지질다당류로 인한 심근 손상을 약화시킵니다[16]. 또한, prenylated flavonol glycoside인 icariin은 ROS를 제거하고 ERK 경로 인산화를 촉진하여 산화 스트레스로부터 H9C2 심근세포를 보호했습니다. Icarian은 또한 Ca2와 항상성 및 미토콘드리아 막 전위 안정성을 보존했습니다[130]. 또한 안토시아닌 색소인 cyanidin은 관련 인자 Opal과 항산화 유전자인 thioredoxin-1(Trx1)[131]을 통해 산화 손상을 줄임으로써 지질다당류로 인한 심근 손상이 있는 쥐의 미토콘드리아 기능을 개선했습니다. 천연 플라보노이드 배당체인 틸리아닌은 심근 허혈/재관류 손상(MIRI)에 대한 심장 보호 효과로 알려져 있습니다. 포괄적인 전임상 연구에서 이 화합물의 작용 기전은 Ca2 + /calmodulin 의존성 단백질 키나제 II를 저해함으로써 결정되었습니다. (CaMKII) 매개 미토콘드리아 세포자멸사 및 c-Jun N-말단 키나제(JNK)/NF-kBinflammation [132]. 또한, 천연 플라보노이드인 fisetin의 심장 보호 효과는 복합 실험(in vitro, in vivo, in silico)에서 종합적으로 조사되었습니다. 결과는 fisetin을 사용한 치료가 미토콘드리아 산화 스트레스와 미토콘드리아 기능 장애를 억제하고 GSK3(글리코겐 합성 효소 키나제 3) 활성을 억제할 수 있음을 보여주었으며, 여기서 유도된 효과는 가능한 작용 기전으로 보고되었습니다[133]. 다른 동물 연구에서, fisetin(20mg/kg)의 투여는 허혈/재관류 손상을 받은 쥐 심장의 혈청/관류액에서 심근경색 크기, 세포자멸사, 젖산 탈수소효소 및 크레아틴 키나아제를 약화시켰습니다. 결과는 포스포이노시티드 3-키나제(PI3K) 활성화가 쥐 심장의 허혈/재관류 손상에 대한 피세틴 관련 심장 보호를 매개하는 데 필요하다고 결론지었습니다[134]. 또한, 세린 616에서 Drpl의 인산화는 결과적으로 세포 사멸에 기여하는 증가된 Drpl 효소 활성과 관련이 있습니다. 심정지(CA) 후 심근 손상은 심각한 심근 기능 장애 및
미토콘드리아 기능 장애를 포함한 사망. 이와 관련하여 천연 플라보노이드 분자인 바이칼린(baicalin)은 미토콘드리아 기능 장애를 조절함으로써 CA 유발 손상에 대한 심장 보호에 대해 생체 내에서 연구되었습니다. 수컷 Sprague-Dawley 쥐에게 바이칼린(100mg/kg, 4주 동안 1일 1회 위내 투여)을 투여한 결과 이 화합물이 미토콘드리아 기능 장애를 강력하게 감소시키고 CA 후 세린에서 인산화를 억제하는 메커니즘에 의해 심장 보호 효과를 나타냄이 입증되었습니다. 616 및 Drp1의 전위 및 미토콘드리아의 과도한 분열. 결론적으로 Drp{6}}의 억제는 미토콘드리아 분열을 매개하여 CA로 인한 심근 손상을 예방하는 바이칼린의 가능한 기전일 수 있습니다[135].
여러 전임상(시험관 및 생체 내) 연구에서는 플라보노이드가 다양한 분자 및 신호 전달 경로를 표적으로 하여 CVD 관련 미토콘드리아 병증을 역전시킬 수 있음을 나타냅니다.
4.1.3. 신경퇴행성 장애
신경독성물질인 알루미늄은 알츠하이머병과 같은 다양한 신경퇴행성 질환에서 관찰되는 바와 같이 산화적 손상을 유발합니다[136]. 그러나 naringin은 쥐에서 알루미늄의 신경독성 효과를 감소시켰습니다. 더 높은 용량의 naringin(80 mg/kg)을 투여하면 대조군에 비해 인지 능력이 크게 향상되고 미토콘드리아 산화 손상이 감소했으며 NADH 탈수소효소, 숙시네이트 탈수소효소, 시토크롬 산화효소를 포함한 특정 미토콘드리아 효소가 하향조절되었습니다[137 . APP 및 A는 미토콘드리아에서 공동 국소화됩니다. A는 호흡 사슬을 억제하고 미토콘드리아 기능의 변화는 APP의 변화와 아밀로이드 생성 유도체 생산의 궁극적인 변화를 초래할 수 있습니다[138]. 그럼에도 불구하고, 케르세틴은 쥐의 삼중 형질전환 AD 모델(3xTg-AD)[139]에서 A 및 BACE{6}}매개된 APP 절단을 감소시켰습니다. 케르세틴 치료는 또한 H2O 유도 신경 독성에 의해 영향을 받는 해마 뉴런에서 ROS 수준을 감소시키고 정상적인 미토콘드리아 형태를 회복했으며 A-유도 신경변성은 케르세틴이 신경 미토콘드리아 기능 장애를 예방할 수 있음을 시사합니다[140].
또한, 케르세틴은 뮤린 MN9D에서 단백질 키나제 D1(PKD1), Akt, cAMP 반응-요소 결합 단백질(CREB) 및 CREB 표적 유전자 BDNF(모두 신경퇴행성 장애와 관련된 미토콘드리아 기능 장애와 관련이 있음)를 상향 조절했습니다. 도파민성 세포. 게다가 케르세틴은 미토콘드리아의 생체 에너지 능력을 증가시키고 MN9D 세포를 6-하이드록시도파민(6-OHDA) 유도 신경독성으로부터 보호합니다[143]. 흥미롭게도 아세틸콜린에스테라아제 활성은 미토콘드리아 손상을 유발합니다. 그러나 콜린에스테라제 억제제는 해마에서 AMP 활성화 PK를 통해 미토콘드리아 생합성을 증가시킵니다[144]. 미토콘드리아 y-secretase는 미토콘드리아 관련 APP의 대사에 참여합니다[145]. 이와 관련하여 알츠하이머병 동물 모델에 대한 17건의 전임상 연구에 대한 메타 분석은 EGCG가 아세틸콜린에스테라제 활성을 감소시키고, -, - 및 y-세크레타제 활성을 향상시키고, A 42 수준과 타우 인산화를 감소시키고, 항- 산화, 항염, 항세포자멸 과정[146]. 또한, 플라보노이드 이소퀘르시트린은 미토콘드리아 막 전위 손실을 약화시키고, 미토콘드리아 외부 막 전압 의존성 음이온 채널(VDAC)을 하향 조절하고, 쥐과 뉴로에서 스트렙토조토신 유도 알츠하이머병 모델에서 mtROS 축적을 방지함으로써 미토콘드리아 기능을 향상시켰습니다.{29}}a 신경모세포종 세포[18]. 다른 두 가지 플라보노이드인 mangiferin과 morin은 호흡 능력 감소, 미토콘드리아 막 탈분극 및 AD 모델의 피질 뉴런에서 시토크롬 c 방출과 같은 A 유도 미토콘드리아 장애를 완화했습니다.
케르세틴은 미토콘드리아 복합체 I 활성을 증가시켜(NADH 산화 증가로 입증됨) PD의 로테논 유도 쥐 모델에서 mtROS 생산을 제한합니다[17]. 최근, 케르세틴의 신경보호 효과가 6-OHDA 처리된 PC12 쥐 갈색세포종 세포와 6-하이드록시도파민(6-OHDA) 병변이 있는 PD의 쥐 모델에서 조사되었습니다. 시험관 내 분석 결과 케르세틴(20uM) 처리가 미토콘드리아 품질 관리를 촉진하고 산화 스트레스를 감소시키며 미토파지 마커(Parkin 및 PINK1)의 수준을 높이고 OHDA에서 -syn 단백질 발현을 낮추는 것으로 나타났습니다. -처리된 PC12 세포. 또한, 생체 내 테스트 결과 PD 쥐에게 2주 동안 케르세틴(10mg/kg/day 및 30mg/kg/day)을 경구 위관 영양법으로 투여하면 PD와 같은 운동 행동이 진행되고 신경 세포를 경감시키는 것으로 나타났습니다. 죽음, 미토콘드리아 손상 및 -syn 축적을 줄입니다. 모든 실험 결과는 퀘르세틴의 신경 보호 효과가 PINK1과 Parkin의 녹다운에 의해 패배했다고 가정했습니다[148]. 또한 PC12 쥐의 부신 세포에서 자연적으로 발생하는 하이드록시 플라보노이드 미리시트린은 쥐의 뇌 미토콘드리아에서 감소된 ROS 생성과 지질 과산화에 의해 입증된 바와 같이 미토콘드리아 산화 억제를 통해 6-OHDA 유도 미토콘드리아 손상을 개선했습니다[149]. 미리시트린은 또한 1-메틸-4-페닐피리디늄 유도 미토콘드리아 기능장애가 있는 SN4741 흑질 도파민성 세포에서 DJ{24}} 활성을 증가시켜 미토콘드리아 기능장애를 완화했습니다[150]. 또 다른 연구에서는 감귤류 플라바놀인 헤스페리딘이 PD의 SK-N-SH 신경모세포종 세포 모델에서 로테논에 의해 유도된 세포자멸사에 대한 미토콘드리아 기능을 유지함으로써 항산화 및 항세포자멸 특성을 발휘하는 것으로 밝혀졌습니다[151].
OGD(oxygen-glucose deprivation) 프로토콜을 사용하여 대뇌 허혈에 대한 Italiani의 신경 보호 효과 메커니즘이 자세히 설명되었으며, 여기서 Italiani는 CaMKII 의존성 미토콘드리아 매개 세포자멸사 및 MAPK/NF-kB 염증 활성화를 완화하여 미토콘드리아 기능과 염증에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌습니다. 세포 OGD 손상에 이어 [152]. 중국 전통 의학에서 히드록시 홍화황색소 A(HSYA, 플라보노이드 계열에 속하는 C-글루코실퀴노칼콘)는 허혈/재관류 손상에 대한 보호제로 널리 사용되었습니다. 이 화합물은 또한 ROS 수준을 낮추고 세포 사멸을 억제하는 것으로 나타났습니다. 기계 연구에서 HSYA는 미토콘드리아 분열 단백질 Drp1의 상향 조절을 통해 페닐알라닌 수치를 감소시키고 미토콘드리아 기능을 촉진하여 대뇌 허혈/재관류 손상에 대한 신경 보호 효과를 유발하는 것으로 밝혀졌습니다[153]. 수컷 Sprague Dawley 쥐를 사용한 최근 생체 내 연구는 뇌허혈/재관류 손상 및 그 메커니즘에 대한 HSYA 매개 미토콘드리아 투과성 전이 공극(mPTP)의 보호 효과를 평가하기 위해 설계되었습니다. 얻어진 결과는 HSYA 치료가 뇌 미세혈관 내피세포(BMEC)의 생존력을 현저하게 향상시켰고, ROS의 생성, mPTP의 개방 및 사이토크롬 c의 전위를 낮추었음을 나타내었다. HSYA는 또한 MEK를 강화하고 BMEC에서 ERK 발현의 인산화를 촉진하고, 미토콘드리아에 의해 매개되는 세포자멸사를 방해하고, 사이클로필린 D(CypD)를 억제하는 것으로 검출되었습니다. 흥미롭게도 HSYA는 동물 모델에서 경색 크기를 줄이는 것으로 밝혀졌습니다[154]. 폴리메톡실화 플라보노이드인 Nobiletin은 감귤류 속에서 흔히 검출됩니다. 여러 생화학적 조사에서, 노비레틴은 순수한 미토콘드리아와 쥐의 피질 뉴런에서 복합체 및 IIII를 방해함으로써 ETC 시스템 하향 조절에 의해 매개되는 미토콘드리아 기능 장애를 조절하는 것으로 밝혀졌습니다. 마이크로몰 범위의 다양한 농도에서 이 분자는 미토콘드리아 ROS 생산을 강력하게 감소시키고, 세포자멸사 신호를 재스트레인하며, ATP 생산을 개선하고, 복합 I 억제 조건에서 신경 생존성을 향상시키는 것으로 나타났습니다. 유도된 효과는 AI의 전위 하향조절, complex I 활성의 상향조절, Nrf2 및 heme oxygenase 1(HO{14}})과 같은 항산화 인자의 발현과 관련이 있었다. 획득된 데이터를 기반으로 이 연구는 nobiletin이 AD 및 PD와 같은 신경 퇴행성 질환에 대해 유망한 신경 보호 작용을 할 수 있음을 시사했습니다[155].
위에서 논의한 바와 같이 플라보노이드는 주로 미토콘드리아 기능을 유지하는 ROSor를 감소시켜 미토콘드리아 손상을 완화할 수 있습니다. 이러한 능력은 가장 흔한 두 가지 신경퇴행성 질환인 AD 및 PD와 관련된 인지 기능을 향상시킬 수 있습니다(표 1).
4.2.임상 데이터
전임상 연구 외에도 임상 연구는 암, CVD 및 신경 퇴행성 장애를 포함한 미토콘드리아 병증의 병인학에서 플라보노이드의 효능을 강조합니다.
4.2.1.암
전임상에서 밝혀진 플라보노이드의 유익한 효과에도 불구하고암연구에 따르면 현재까지 미토콘드리아 손상에 대한 플라보노이드의 기계적 효과에 직접 초점을 맞춘 임상 연구는 없습니다. Otto Warburg는 미토콘드리아 기능장애가 미토콘드리아 호흡과 대조적으로 감소된 해당 에너지 생산을 특징으로 하는 암 형성을 시작한다고 가정했습니다[156]. Warburg 효과에 대한 플라보노이드를 사용한 표적 요법은 미래의 암 관리에 중요한 응용이 될 수 있습니다[157]. 플라보노이드 보충제는 특히 고위험군에서 암 예방을 지원할 수 있습니다. 주요 위험 요소로는 비만(낮은 신체 활동 및/또는 좌식 생활 방식으로 인한)[158,159], 스트레스 노출[160], Flammer 증후군[161], 노화 과정 가속화[162], 만성 염증[163]이 있습니다. 또한, 유전적 소인[164], 미토콘드리아 손상의 조기 발견[156], 전이 가능성이 있는 암의 탐지[165]는 암 관리에서 매우 예측 가능합니다. 따라서 개별화된 환자 프로파일링은 암 소인 및 조기 진단에 필수적인 도구입니다[166]. 환자 계층화 및 개별화된 치료에서 플라보노이드의 적용을 평가할 때 미토콘드리아 손상과 관련된 암이 핵 돌연변이와 관련된 암과 다를 수 있으므로 암의 기저에 있는 다양한 기전을 고려하는 것이 필수적입니다[{13}}].
결국, 플라보노이드와 같은 식물 유래 천연 물질을 단독으로 또는 항암제와 함께 적용하는 것은 3PM 프레임워크 내에서 Warburg 표현형에 대한 유망한 전략을 구성할 수 있습니다.
4.2.2.심혈관 질환
미토콘드리아는 다양한 CVD의 발병기전에 중요한 역할을 합니다. 그러나 CVD에 적용할 수 있는 새로운 분자를 찾는 것을 목표로 하는 현재 임상 연구는 미토콘드리아 손상에 대한 직접적인 영향보다는 플라보노이드의 일반적인 보호 특성에 주로 초점을 맞추고 있습니다.
12주 동안의 이소플라본 치료는 임상적으로 나타난 죽상동맥경화증 및 과거 허혈성 뇌졸중 환자에서 혈청 고감도(hs)-C-반응성 단백질(CRP) 수준을 감소시키고 상완 혈류 매개 확장을 개선했습니다[170]. 또한, 플라보노이드가 풍부한 식품의 식이 섭취는 CVD와 관련된 미토콘드리아 병증을 예방할 수 있습니다. 플라보놀, 플라본, 플라바논, 안토시아니딘, 프로안토시아니딘을 포함한 플라보노이드는 CVD 사망 위험을 유의하게 감소시켰습니다[171]. 흥미롭게도 블랙, 그린, 허브, 베리 티의 플라보노이드는 뇌졸중, 심근경색, 관상동맥 심장질환을 포함한 다양한 CVD에 대한 보호 효과가 있습니다[172].
또한, 트랜스티레틴 아밀로이드증은 좌심실 벽 두께의 증가와 확장기 기능 장애를 특징으로 하는 드문 진행성 전신 질환입니다. 많은 경우 이 질환은 아밀로이드성 트랜스티레틴 미토콘드리아 심근병증을 유발합니다[173]. EGCG가 풍부한 녹차와 그 추출물로 12개월간 치료한 후 심장초음파검사에서 심장벽 두께와 종괴 진행에 변화가 없었으며, 이는 녹차가 아밀로이드성 트랜스티레틴 미토콘드리아 심근병증에 대한 보호 효과가 있음을 시사합니다[174]. 또한 여성의 폐경은 종종 노화 과정과 관련이 있으며 미토콘드리아 연결 가능성이 있는 CVD 위험이 더 높습니다[175,176]. 조기 폐경 여성의 경우 대두 단백질과 이소플라본을 보충하면 다양한 CVD 위험 지표가 유의하게 감소했습니다[177].
또한, 변경된 미토콘드리아 기능은 또한 고인슐린혈증, 포도당 불내성, 이상지질혈증, 비만 및 대사 증후군으로 알려진 상승된 혈압을 유발합니다[178]. 플라보노이드가 풍부한 블루베리는 대사 증후군 환자의 혈장 산화 저밀도 지단백질(LDL), 혈청 말론디알데히드 및 히드록시노네날 농도를 감소시켰습니다. 이러한 결과는 블루베리가 심장 보호 효과가 있고 대사 증후군을 완화한다는 것을 시사합니다[179]. 또한 플라보노이드와 엘라그산을 포함한 폴리페놀이 풍부한 크랜베리(Vaccinium macrocarpon Ait.)는 대사 증후군이 있는 여성에서 산화된 LDL과 말론디알데히드를 감소시켜 혈장 항산화 능력을 증가시키고 지질 산화를 감소시킵니다[180].
또한, 미토콘드리아 구조 및/또는 기능 변경은 허혈성 심근병증, 심부전 및 뇌졸중을 비롯한 다양한 CVD의 더 높은 위험과 관련이 있습니다[53]. 따라서, 특히 안토시아닌이 풍부한(cyanidin, delphinidin, malvidin, pelargonidin, petunidin, peonidin) 및 flavanone이 풍부한(eriodictyol, hesperetin, naringenin) 식품을 통한 과일 기반 플라보노이드의 더 많은 섭취는 비치명적 심근경색의 위험을 감소시키고 남성의 뇌졸중 [181]. 플라보노이드는 또한 허혈성 심장 질환의 2차 예방에 잠재력이 있습니다. 초크베리(Aronia melanocarpa) 추출물의 플라보노이드는 심근경색에서 살아남은 환자의 혈청 8-이소프로스탄, 산화된 LDL, hsCRP 및 단핵구 화학 유인 단백질-1(MCP{7}}) 수치를 감소시키고 아디포넥틴 수치를 증가시켰습니다. 그리고 스타틴 요법을 받았다[182]. 결론적으로, 현재의 임상 연구는 미토콘드리아 기능과 관련된 정확한 메커니즘보다는 CVD에 대한 플라보노이드의 효능에 대한 일반적인 데이터를 주로 제공합니다.
4.2.3. 신경퇴행성 장애
신경퇴행성 장애는 미토콘드리아 탈조절과 밀접한 관련이 있습니다[69]. 플라보노이드는 전임상 연구에서 나타난 바와 같이 신경퇴행성 질환의 발병기전에 대한 미토콘드리아 기능 장애의 부정적인 영향을 강력하게 약화시킬 수 있습니다.
그러나 현재의 임상 연구는 주로 신경 퇴행성 질환에 대한 플라보노이드의 일반적인 효과를 다루는 결과를 제공합니다. 증가된 세포 산화 스트레스는 -syn 축적을 유발하고 결과적으로 미토콘드리아 기능 장애를 유발합니다[183]. 플라보노이드 EGCG는 -syn 응집을 억제하고 관련 독성을 감소시킵니다. 따라서 EGCG 치료는 신경퇴행성 장애와 관련된 다양한 미토콘드리아 병증을 잠재적으로 지연시키거나 예방할 수 있습니다[184]. 그러나, EGCG 치료는 뉴런 및 희돌기아교세포에서 -syn 응집과 관련된 신경퇴행성 질환인 다계통 위축의 진행을 수정하지 않았습니다. 또한, 고용량(1200 mg)은 몇몇 환자에서 간독성 효과와 관련이 있었습니다[185].
또한, 미토콘드리아 기능 장애는 손상된 호모시스테인 대사와 관련되어 노화 조직 퇴화를 초래합니다[186]. 따라서 혈장 호모시스테인 수치의 상승은 초기 및 대조군의 알츠하이머병 환자에 비해 중등도의 알츠하이머병 환자에서 전형적입니다. 폴리페놀이 풍부한 항산화 음료는 특히 중등도의 알츠하이머병 환자에서 혈장 총 호모시스테인 수치를 감소시켰습니다[187]. 플라보노이드가 풍부한 은행나무 추출물(EGb 761)은 미토콘드리아 손상과 관련된 단순 AD 또는 다발성 경색 치매 환자의 인지, 일상 생활 및 사회적 행동을 개선했습니다[188]. 또한 환자에게 EGCG를 투여하면 다계통 위축 관련 장애의 진행이 지연됩니다. |189].
언급된 임상 연구에서 플라보노이드의 유익한 효과가 관찰되었지만 미토콘드리아 손상에 관한 자세한 메커니즘은 평가되지 않았습니다. 따라서 현재의 임상 연구는 신경 퇴행성 질환에 대한 플라보노이드의 상당한 긍정적 효과를 나타내지만 미토콘드리아 기능에 대한 플라보노이드의 직접적인 영향은 아직 명확하지 않습니다. 표 2는 암, CVD 및 신경퇴행성 장애를 포함한 미토콘드리아 병증의 병인학에서 플라보노이드의 역할에 대해 논의된 임상 연구에 대한 자세한 개요를 제공합니다.
5. 결론
3P 의학의 최근 발전은 환자 계층화 및 개별화된 환자 프로파일링이 비용 효율적인 표적 예방 및 개인에 맞는 치료에 중요하다는 것을 보여줍니다[4,5,7,9]. 미토콘드리아 손상[190,191]의 개별 평가는 암, CVD 및 신경퇴행성 장애[192-194]를 포함하되 이에 국한되지 않는 미토콘드리아 병증 및 관련 병리와 관련된 위험 평가에 필수적입니다. 미토콘드리아 항상성을 표적으로 하는 것은 전반적인 치료 전략에서 유망한 혁신입니다.
미토콘드리아 병증 환자의 질병 치료 및 예방은 현재 연구, 새로운 치료 전략에서 많은 관심을 끌고 있습니다. 맥락적으로, 플라보노이드, 자연적으로 발생하는 폴리페놀 화합물은 스트레스 과부하, 유전독성, 미토콘드리아 기능 장애 및 관련 병리로부터 보호하는 1차, 2차 및 3차 치료에서 상당한 건강상의 이점을 발휘하는 특히 관심이 있습니다[{0}}].
전임상 및 임상 연구 모두 플라보노이드가 미토콘드리아 손상을 감소시키고 관련 병리의 위험을 완화하는 고도로 보호적인 제제임을 보여줍니다. 개별 결과를 개선하고 비용 효율성을 높이기 위해 3PM 접근 방식은 특히 스트레스 관련 장애, 종양학, 심장학 및 신경학의 예방 및 치료를 위한 새로운 기회를 제공하는 의료 분야에서 이러한 이점을 구현하는 것이 좋습니다[4,5, 7,9,200,201].
