3부: 생물학적 활성을 향상시키기 위한 천연 페놀의 맞춤형 기능화

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5. 지질 페놀

지질페놀(또는 페놀 지질이라고도 함) 페놀 지질은 친유성 사슬로 치환된 페놀로, 분자에 양친매성 특성을 부여합니다. 중요한 페놀성 지질은 -tocoferol[330]입니다. 그러나 이 화합물만 검토할 가치가 있으므로 포함되지 않았습니다.

천연 지질 페놀의 중요성은 오랫동안 과소 평가되었습니다 [331]. 그러나 그들의 우수한항산화제, 항원 독성 및 세포 증식 억제 특성이 현재 확립되어 있으며 [332], 관련 생물학적 경로에 영향을 미치는 생물학적 활성과 함께알츠하이머병병인 333]. 캐슈넛(Anacardium occidentale)에서 추출한 지질 페놀에 대해서도 항염 및 항관절염 활성이 보고되었습니다[334].

이러한 종류의 화합물의 중요성 때문에 최근 수십 년 동안 생물학적 적용을 더욱 확장하기 위해 여러 합성 지질 페놀이 제안되었습니다.

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5.1. 지질 페놀의 생촉매 합성

리파아제는 기능적 또는 약학적 응용으로 변형 또는 합성 지질을 얻기 위해 에스테르 교환 반응을 수행하기 위해 선택되는 효소입니다[335,336]. 카테콜과 지방산으로부터 많은 수의 에스테르가 지방산의 에틸 에스테르에 있는 카테콜 현탁액을 교반하기 위해 준비되었습니다[337].

반합성 지질 페놀은 페놀산과 아마씨유[338,339], 올레인[340], 어간유[341], 크릴 오일[342]의 에스테르 교환 반응에 의해 제조되었습니다. 유기 용매 또는 무용매 시스템[343,344]에서 수행된 반응은 Candida Antarctica(Scheme 33)에 의해 분리된 Novozym 435에 의해 촉매되었습니다.

보다 최근에는 초임계 이산화탄소를 반응 매질로 사용하여 수율이 향상되었습니다[345]. 제조된 지질 페놀 혼합물의 항산화 활성을 테스트했습니다. 얻어진 라디칼 소거 활성은 보통에서 양호까지의 범위를 나타내었지만, α-tocopherol보다 항상 낮았다. 또한, 혼합물에서 얻은 결과는 단일 화합물에 기인할 수 없습니다.

반대로, 다양한 사슬 길이 지방산의 순수한 페놀성 지질은 페룰산으로 제조되었습니다[346]. 합성에는 생체 촉매 단계(Nosozyme에 의한)가 포함되었습니다(도식 34).

그만큼항산화 활성라디칼 소거 분석이 ferulic acid와 관련하여 개선되지 않은 반면 미셀 시스템에서 linoleic acid의 자동 산화는 용해도 증가로 인해 약간의 개선을 보였기 때문에 조사 결과 혼합 결과가 나타났습니다.

활성 유도체 중 하나인 1-(4-hydroxy-3,5-dimethoxy)를 사용하여 페놀산과 지방산을 함유하는 포스파티딜콜린의 화학 효소 합성이 보고되었습니다[347]. cinnamoyl-2-acyl-sn-glycerol-3-phosphocholine, 우수한 항산화 활성을 나타냅니다.

다른 접근 방식은 생체 촉매로 Candida Antarctica의 고정된 리파제를 사용하여 페놀과 유리 지방산 또는 상응하는 에스테르로부터 지질 페놀을 얻는 것이었습니다[348]. tyrosol의 항산화 활성은 acylation에 따라 증가하였지만, fatty acyl group의 이중결합 수와는 상관관계가 없었다(Scheme 35).

일부 에스테르는 부탄온-헥산 혼합물에서 Novozym 435(Candida Antarctica의 고정된 리파제 B)에 의해 촉매되는 반응에서 천연 페놀 및 -리포산으로부터 합성되었습니다[349]. 항산화 활성은 라디칼 소거 분석뿐만 아니라 참치 어유 에멀젼의 산화 억제를 측정하여 결정되었습니다. 티로솔 및 -리포산으로부터 얻은 에스테르 2-(3,{6}}디히드록시페닐)에틸-5-(1,{9}}디티올란{10}}일)펜타노에이트, 방향족 하이드록실화(Scheme 36)에 의해 두 테스트 모두에서 우수한 항산화 활성을 보여주었으며 저자에 따르면 가수분해 시 독성이 없거나 심지어 건강한 화합물을 방출하기 때문에 전구 약물로 사용될 수 있습니다.

나중에 2-S-lipoyl caffeic acid methyl ester가 인간 흑색종 세포의 티로시나아제 억제제라는 것이 밝혀졌습니다[350].

복잡한 혼합물의 번거로운 분리를 피하면서 단일 지질 페놀을 준비하려는 목표는 화학적 및 효소적 촉매 작용을 모두 포함하는 다단계 전략에 의해 달성되었습니다. Candida Antarctica(CAL-B)의 고정화 리파아제를 유기 배지에 사용했습니다(Scheme 37).

특성화 후 제조된 1-[11-(ferulyloxy)undecanoyl)glycerol은 항균, 항산화 및 세포독성 연구를 거쳤습니다. 항균 활성은 보통이었고 항산화 활성은 우수했으며 일부 암세포주에 대한 활성이 유망하여 저자는 잠재적인 미용 및 생물 의학 응용을 예측했습니다.

Candida Antarctica lipase B를 사용한 에스테르 교환 반응을 수행하여 4-hydroxyphenyl acetic acid를 triolein과 어유로 처리하여 항산화 및 항균 활성을 모두 갖는 합성 물질을 얻었다[352].

5.2. 지질 페놀의 화학 합성

지질 페놀은 장쇄 카르복실산이 있는 페놀 또는 페놀산으로부터 에스테르로 제조되었습니다. 합성 지질 페놀의 선택된 예는 표 1에 보고되어 있습니다.

Anacardium occidentale의 신선하고 건조한 캐슈넛에서 추출한 Anacardic acid는 Scheme 38과 같이 긴 사슬에 알코올(A) 또는 케토(K) 기능이 있는 isobenzofuranone으로 변형되었습니다[360].

이소벤조퓨라논 A와 K, 그리고 비고리형 전구체는 다양한 인간 암 세포주를 사용한 세포독성 스크리닝에서 중간 정도에서 상당히 활성이었습니다.

올리브 오일을 안정화하는 우수한 항산화 능력은 3,{1}디하이드록시 벤조일 알코올(프로토카테츄산 알코올) 또는 하이드록시티로솔 및 지방산으로 제조된 페놀성 지방산 에스테르 계열에서 관찰되었습니다. 반응은 카르보디이미드와 DMAP의 존재하에 무수 THF에서 수행되었다[361]. 20가지 화합물 모두 정제된 올리브 오일에서 잠재적인 항산화제로 조사되었습니다. 페닐 고리에 부착된 알킬 사슬의 길이가 활성에 영향을 미치는 것으로 보입니다.

머시룸 Merulius 화신에서 분리된 5-alkyl- 및 5-alkylresorcinol이 메티실린 내성 황색 포도구균[362]을 억제한다는 사실이 밝혀진 후, 이들은 쉽게 합성되지 않기 때문에 좋은 합성 방법이 필요했습니다. 사용 가능하지만 분석, 대사 및 생체 활성 연구에 중요합니다. 방향족 고리에 알킬 사슬이 도입되는 문제를 극복하기 위해 Wittig 반응에 기초한 일반적인 방법이 개발되었다[363]. 이 문제는 장쇄 알칸올(가능한 경우)을 반안정화된 벤질포스포늄일리드 또는 3,{10}디메톡시벤젠카브알데하이드와 알킬 포스포늄일리드와 반응시켜 해결되었습니다. 이 절차는 최대 25개의 탄소 원자를 가진 5-알킬 사슬을 가진 알킬레조르시놀을 전달했습니다. 반응은 MW 조사와 함께 물 또는 물-DMSO 혼합물에서 가압되거나 개방된 용기에서 수행되었습니다. 각 경로에 대한 한 가지 예가 Scheme 39에 나와 있습니다.

1,{1}}디부타노일옥시-2-(4-하이드록시{4}}메톡시페닐)에틸 부타노에이트, 페룰산에서 얻은 지질성 페놀에 의해 중간에서 우수한 시험관 내 항산화 활성이 나타났습니다. [354] .

2-메틸{1}}[(2Z)-논-2-엔{5}}일]벤젠{6}}디올 및 5-[(2Z)-논{ {10}}엔{11}}일]벤젠{12}},2,{14}}트리올은 천연{15}}[(2Z)-논{18} }엔{19}}일]벤젠{20}},{21}}디올(climacostol), 원생동물 Climacostomum virens[355]의 방어 화학물질. 방향족 고리(각각 메틸 및 히드록실기)의 구조적 변형은 독성을 증가시켰다.

Long-chain alkyl hydroxycinnamates were prepared from the corresponding monoesters of malonic acid and benzaldehyde derivatives by Knoevenagel condensation [364]. The observed antioxidant activity followed the order caffeic esters > sinapic esters >페룰산 에스테르.

12-하이드록시{1}}옥타데칸산(리시놀레산)은 (Z)-메틸-12-아미노옥타데카{4}}에노에이트로 변환된 다음 페놀산과 반응하여 해당 아미드를 형성합니다. [356 ]. 조사된 항산화 활성은 친유성 부분을 갖는 페놀산의 변형이 항산화 및 항암 특성을 향상시키는 것으로 나타났습니다.

개념적으로 다른 유형의 지질 페놀, 즉 카페인 및 기타 페놀산의 페닐 설포닐 푸록산 유도체에 신호를 보낼 가치가 있습니다[357]. 생체 내에서 우수한 항산화 활성 외에도, 이들 화합물은 NO 방출 능력에 기인하는 항응고 및 혈관 확장 효과를 나타냈다.

Caffeic 또는 3,{1}}디메틸카페인산은 말산과 반응한 다음 8개에서 18개 C 원자 범위의 사슬 길이를 갖는 지방산의 모노글리세라이드와 결합됩니다[359]. 페놀산과 지방산의 조합은 활성에 대해 테스트된 일련의 6가지 양친매성 화합물을 제공했습니다. 저자에 따르면 그들은 독성이 없는 것으로 판명되었으며 식품, 제약 및 화장품 산업 응용 분야에 대한 잠재력이 있는 안정적인 수중유 에멀젼을 제공했습니다.

6. 폴리페놀

자연스러운폴리페놀심혈관 보호에서 암 예방에 이르기까지 다양한 생리 활성을 가진 식용 식물에 광범위하게 분포된 수많은 생리 활성 분자 그룹을 구성합니다[365-368].

폴리페놀은 pyrene 또는 Pyridium 유형의 benzo-fused heteroaromatic ring의 존재를 특징으로 합니다. 그것들은 일반적으로 모 헤테로사이클을 기반으로 하는 반체계적 명명법으로 명명됩니다. 따라서, 페닐 치환기가 있는 벤조피렌 유도체는 플라본으로 명명되고, 페놀 치환된 벤조페논은 플라본으로 표시된다. 모화합물과 그 페닐 유도체의 구조는 그림 9에 정리되어 있다.

천연 및 반합성 고도로 산화된 생리활성 물질의 합성폴리페놀진보와 도전에 대해 논의하면서 2008년에 검토되었습니다[369]. 또는 2018년에 검토된 바와 같이 미생물 세포 공장에서 보다 효율적이고 지속 가능한 생산이 이루어질 수 있습니다[370].

생물학적 활성에 기초한 구조적 특징이 이해된다면 천연 페놀의 화학적 변형은 보다 효과적인 종으로 이어질 수 있습니다. 따라서 대표적인 폴리페놀에 대한 화학적 변형 결과는 다음과 같다.

6.1.Chroman의 페놀

카테킨은 녹차에서 발견할 수 있는 플라바놀 계열의 폴리페놀입니다. 그림 10에 보고된 유도체는 라세미 카테킨(tetra methoxy, pentaacetoxy, cyclic)으로부터 제조되었습니다[371]. 카테킨과 그 유도체는 뿌리에 서식하는 진균에 대한 항균 활성을 테스트했으며, 이는 덜 극성인 화합물에서도 낮은 효율로 유지되었습니다.

갈비녹실 라디칼에 대해 조사된 ( 플러스 )-카테킨의 항산화 라디칼 소거는 닌히드린과의 반응에 의해 향상됩니다 [374].

미생물의 내성 증가 문제를 해결하기 위해 카테킨의 합성 유도체를 제조하고 테스트하는 것이 연구 목표였습니다. 길이가 다른 선형 알킬 사슬 또는 치환된 벤질 기로 3-하이드록실 그룹의 체계적인 에테르화는 항진균 활성을 테스트하는 데 사용된 3-카테킨의 O-알킬 유사체[372] 라이브러리를 제공했습니다. 구조의 함수로. 더 긴 사슬(C14-C16)을 가진 화합물은 C8-C12 사슬을 가진 화합물보다 더 약한 활성을 나타냅니다.

더욱이, 3, 12개의 (-)-카테킨 유도체에서 -OH 작용기를 변화시켜 제조하였다[373]. 세 가지 화합물만이 표준 약물(네오마이신 및 미코나졸)보다 높은 항균 및 항진균 활성을 나타냈다. 분자 도킹 연구는 실험 결과와 일치했습니다.

브라질린 및 산화된 유사 브라질인(그림 11)은 항염증 특성으로 알려진 식물(Caesalpinia sappan L.)에서 발견되는 크로만 유도체입니다. 새로운 합성 유도체는 항종양 활성을 조사하기 위해 준비되었습니다. 브라질인[375]의 합성은 1,3-디하이드록시벤젠(레조르시놀) 및 3-클로로프로판산으로부터 시작하여 주요 중간체 7-하이드록시-4-크로마논의 형성으로 이루어졌습니다. . 합성된 브라질인(그림 1l)은 다수의 인간 암 세포주에 대한 항염증 효과에 대해 테스트되었지만 합성 유도체 중 일부만이 비치환된 brazilein과 관련하여 약간의 개선을 보였습니다.

6.2. 크로멘의 페놀

크로멘의 가장 흔한 유도체인 쿠마린(2H-chromen-2-one)과 치환된 쿠마린은 녹색 식물에서 발견되며 서로 다른 작용을 합니다[377].

쿠마린 헤테로사이클 시스템[378]으로 이어지는 반응의 다양성을 고려하여, 많은 치환된 쿠마린이 합성되었으며 4-hydroxycoumarins(Scheme 40)[379]에서 합성된 쿠마린 융합 14A-티아제핀으로 유망한 활성이 발견되었습니다.

7-또는 8- 위치에 수산기로 치환된 쿠마린과 벤조쿠마린을 준비하고 여러 생물학적 활성에 대해 시험관 내에서 테스트했습니다[380]. 일반적으로 강력한 슈퍼옥사이드 음이온 제거제를 전달하고 시험관 내 지질 과산화를 억제했습니다. 한편, 유의한 lipoxygenase 억제 활성을 나타내지 않았다.

6.3.Chromon의 페놀

케르세틴(3,3'4',5,7-펜타하이드록시플라본)은 식물, 식품 및 음료에 주로 존재하는 플라보놀이며, 종종 피세틴(3,3'4',7-테트라하이드록시플라본)과 함께 사용됩니다. .

케르세틴에 대한 관심은 항암, 항염 및 항산화 역할에 의해 촉발되었습니다. 항고혈압 효과[381]가 특히 관련이 있습니다. 케르세틴 문제(i) 낮은 물 용해도, (ii) 낮은 생체이용률, (ii) 빠른 분해를 극복할 수 있는 항암 후보물질을 얻기 위한 목적으로 많은 합성 유도체가 준비되었습니다. 생물학적 활성에 대한 연구는 이러한 유도체의 실제 효과를 평가하기에 충분하지 않았지만 일부는 유망해 보였습니다[382]. 한편, Cu(I)와의 단순한 착물화는 유리 케르세틴에 비해 항산화 특성이 강화된 Cu(케르세틴)(비피) 착물을 제공하였다[383].

케르세틴 및 유도체의 치료 특성에 대한 관심은 2010년과 2015년 사이에 보고된 특허 수에서 볼 수 있듯이 세포 독성에만 국한되지 않습니다[384]. 선택된 의미 있는 예는 표 2에 수집되어 있습니다.

이러한 유도체의 대부분은 모든 수산기에서 변형을 수반하며, C{0}}수산기의 변형은 항암 활성을 향상시킵니다. 또한, 나노 기술에 의해 생체 활성이 크게 증가했습니다.

물에 대한 용해도가 부족한 문제플라보노이드폴리페놀은 황산염과 같은 친수성 치환기가 있는 유도체를 고려하여 해결되었습니다[385].

다른 접근법은 플라보노이드가 글라이콘인 당의 접합체를 제조하는 것이었습니다. 글루코오스, 갈락토오스 및 람노오스가 특히 사용되었다.

효소 합성은 의약[386] 또는 약용[387] 응용 프로그램에서 더 가용성일 뿐만 아니라 더 효율적인 종을 생성하는 천연 화합물을 변형하는 데 성공했습니다.

흥미롭게도 루틴(2-(3,4-디하이드록시페닐)-5,7-디하이드록시-3-[ -L-rhamnopyranosyl-(1→6){ {11}}D-글루코피라노실옥시]{13}}H-크로멘{15}}온은 효소적 에스테르 교환 반응에 의해 항산화 특성을 유지하는 등의 모노- 및 디-아세테이트 유도체로 추가 변형되었습니다(반응식 41). 쥐 대식세포의 세포막을 관통하는 효율적인 능력 [388]. 더욱이, 아세톡시로 치환된 루틴은 포유류 세포에 독성이 없었고 효소를 재사용할 수 있었습니다.

당 치환 플라보노이드의 중요성은 미리시트린(myricetin-3-O- -L-rhamnopyranoside)으로 예시되며, 항산화 활성은 DNA 손상에 대한 보호 효과가 있습니다[389].

새로운 플라보노이드 스캐폴드는 플라보노이드에 살리실레이트와 트리메톡시벤젠 그룹을 도입하기 위해 준비되었습니다[390]. 모든 화합물은 중간 내지 양호한 활성을 나타내는 3개의 인간 종양 세포에 대한 항증식 활성에 대해 평가되었다.

6.4.2,{3}}디하이드로크로몬의 페놀

플라바논 중 식물의 2차 대사산물로서 광범위한 생물학적 활성을 갖는 핀스트라이핑(5-하이드록시{1}}메톡시-플라바논)은 핑거루트(Kaempferia pandurata)의 뿌리줄기의 주요 성분이기 때문에 관심을 받았습니다. 동남아 요리에 사용되며 여러 약리학적 활성이 있는 것으로 알려져 있으며 그 중 항균성이 유망합니다.

MW 조사(Mitsunobu 및 복분해 반응, Claisen 및 Cope 재배열)(Scheme 42)를 사용하여 피노스트로빈의 알릴화 및 프레닐화를 수행하여 여러 암 세포주에 대해 테스트된 화합물을 제공했습니다[391]. 유도체는 피노스트로빈보다 반응성이 높으며, 그 결과 저자는 알케닐 치환체에 의해 제공되는 친유성 증가로 인해 생물학적 표적과의 더 나은 상호 작용에 기인합니다.

피노스트리빈은 단순한 SN2 조건(도식 43)에서 프레닐화되어 생성물의 혼합물을 얻었고, 대부분이 플라바논 구조를 잃었다. 그것들을 분리하여 항균 활성 [392]에 대해 테스트했으며 중간 정도의 효과를 보였습니다. 흥미롭게도 몇 가지 프레닐화된 쿠마린과 케르세틴이 Broussonefia papyrifera의 뿌리 껍질에서 대사 산물로 분리되었으며 일부 경우에는 세포 독성 활성이 있었습니다[393].

플라바놀 텍시폴린의 당 유도체인 아스틸빈은 한약재에서 일반적으로 사용되는 약초에서 추출됩니다. 그러나 가능한 약학적 사용을 위해 추출에서 얻을 수 있는 아스틸빈으로는 충분하지 않습니다. 텍시폴린에서 아스틸빈을 얻는 효율적인 과정은 유전자 조작된 대장균에서 미생물 발효에 의존했습니다(Scheme 44) [394].

계단식 생촉매 시스템은 포도와 오렌지에서 발견되는 여러 생리 활성 효과를 갖는 플라보노이드인 나린제닌(5,{4}}디하이드록시 플라바논)의 4'-O-글루코시드 유도체를 제조하기 위해 개발되었습니다[395]. 이 방법은 자당에서 uridine diphosphate를 재생하고 재사용하며 예비 규모 생산을 수행하는 데 의존합니다. 같은 방법으로 quercetin 7-OaL-rhamnoside를 얻었다.

흥미롭게도, 강력한 천연 제초제인 Cynara cardunculus의 추출물에 존재하는 myricitrin(myricetin-3-O{1}}L-rhamnopyranoside)[389]과 naringenin은 Trifolium incarnatum의 잎에 식물 독성 효과를 나타내어 일반적으로 사용되는 잡초에 대한 저항성 증가로 인해 점점 더 중요해지는 분야[396].

7. 커큐민과 커큐미노이드

커큐민, [1,7-비스(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-1,6-헵타디엔-3,5-디오넬, 강황(Curcuma longa Linn)에서 분리된 노란색 색소는 적어도 지난 20년간의 문헌을 읽어보면 암과 알츠하이머를 포함한 현대 사회의 모든 질병에 대한 일종의 만병통치약으로 보이는 다기능 화합물입니다. 페놀-OH 그룹은 항산화 특성을 보장하는 반면 케토에놀 평형으로 인한 광범위한 접합(도식 45)은 광역학적 활성의 기초입니다.

최근 여러 리뷰에서 커큐민 및 유도체의 생물학적 활성[397-400] 및 가능한 의학적 응용[70,292,401-404] 측면에 대해 논의했습니다. 새로운 전달 방법 및 다른 화합물과의 시너지 효과와 같은 중요한 측면도 작용 메커니즘과 함께 논의되었습니다[405]. 신경퇴행성 질환[406], 특히 알츠하이머[407]와 암[408]에 대한 커큐민 기반 약물에 대한 관심이 증가하고 있습니다.

새로운 curcumin 유도체에 대한 탐구는 (i) 재료 가용성 증가의 필요성 및 (i) 수용액에서의 용해도 개선의 필요성에 의해 동기가 부여됩니다.

특히, curcumin을 Cu(II)로 처리하는 것만으로도 Cu(curcumin)(bipy) 복합체가 분리되었으며 항진균 특성을 기준으로 유리 curcumin에 비해 독성이 적으면서 항산화 및 DNA 결합이 더 우수했습니다[383] . 또한 초음파화학법으로 제조된 은-커큐민 나노접합체를 피부 세포주에서 시험하고 대장균에 대한 항균 활성을 시험한 것으로 보고되었습니다. 결과는 은 나노입자가 커큐민에 의해 생체적합성이 되게 하는 반면, 커큐민은 더 광안정하고 항균제로서 더 활성이 되도록 만드는 것으로 나타났습니다[409].

구조적 변화에 따른 커큐민 유도체에 대해 논의합니다.

7.1. 사소한 구조 변경

작은 구조적 변화는 효율성을 바꿀 수 있습니다.커큐민생체 활성. 예를 들어, 2번 위치에 1개의 메틸 그룹 또는 2개의 메틸 그룹을 도입하면 27-디메틸쿠르쿠민, 항혈관신생 활성 및 종양 성장 억제[410] 증가와 함께 항염증 활성[411 ] 및 효소 환원에 대한 안정성 [412], 커큐민과 관련하여.

모 화합물의 아세틸화에 의해 쉽게 제조되는 디아세틸쿠르쿠민은 우수한 항균 활성을 보였고[413], 마우스에서 항관절염 활성에 효과적이었다(표 3)[414].

curcumin의 항산화 활성은 dimethoxy 대사 산물 및 수소화 유도체의 항산화 활성과 비교되었습니다[415]. 결과는 포화된 유도체(tetrahydro-, hexahydro- 및 octahedron-coumarin)가 쿠마린에 대해 증가된 항산화 활성을 갖는 것으로 나타났습니다(표 3).

두 방향족 고리에 프레닐 치환체를 도입하여 얻은 유도체를 산화 스트레스에 대해 테스트한 결과(표 3), 커큐민과 동등하거나 더 나은 항산화 특성을 나타냈습니다.

전자를 끄는 치환기를 벤젠 고리에 도입하거나 심지어 헤테로사이클을 축합하는 보다 과감한 치환이 수행되었습니다(표 3)[417].

7.2. UI불포화 사슬의 대체 물질

대부분의 합성 유도체는 4번 위치에 치환기가 도입되어 커큐민 호변이성질체 평형에 영향을 미칩니다. 케토-에놀 평형과 관련된 중요한 생체 활성은 알츠하이머병에 존재하는 아밀로이드(A) 응집과의 상호작용입니다. 대체된 커큐민의 케토-에놀 호변이성질체 평형에 대한 광범위한 조사가 수행되었습니다[432-434]. 최근에 4,{5}}이치환된 커큐민(그림 12)에서 케토 형태가 유일하게 가능한 것으로 보고되었으며, 이는 비원섬유형 가용성 A 올리고머에 결합하여 저자가 말한 것처럼 "1세대 화합물 표적화 A 올리고머"[435].

불소화된 커큐민 유도체는 여러 질병과 관련된 티오레독신 상호작용 단백질(TXNIP)의 상당한 억제를 보여주었습니다[418].

4번 위치에서 산 또는 에스테르기로 치환된 다수의 커큐민 유도체가 제조되었다[436](그림 13). 구조와 활성 사이의 관계를 평가하기 위해 산도, 친유성 및 운동 안정성을 자유 라디칼 소거 활성과 함께 결정했습니다. 에스테르 유도체는 결장암 세포에 대해 선택성을 나타내었는데, 아마도 커큐민 덕분에 더 높은 친유성의 결과일 것입니다.

다른 접근 방식은 벤젠카브알데하이드,4-하이드록시벤즈알데하이드 및 4-하이드록시-3-메톡시-벤즈알데하이드(바닐린)419와 Knovenagel 반응에 의해 위치 4에 불포화 부분을 도입하는 것입니다(표 3). ]. 얻은 유도체를 P. falciparum에 대한 항말라리아 활성에 대해 테스트한 결과, 바닐린 유도체는 상당히 강력했습니다.{8}} 2-하이드록시벤젠카브알데하이드[420] 및 4-벤질리덴커큐민으로 제조된 벤질리덴 커큐민은 항산화제로 조사되었으며 둘 다 배양된 쥐 렌즈에서 백내장을 약화시키는 데 효과적이었습니다.

7.3. -디카르보닐 모이어티의 변형

18개의 새로운 유도체는 여전히 커큐민의 헵타{0}},6-디엔{2}},{3}}디온 구조를 특징으로 하지만 카르보닐기 중 하나가 시클로헵타논 부분에 통합되어 있습니다. 다재다능한 합성 전략에 의해 합성됨 [421]. 치환된 트로피논의 한 예가 표 3에 보고되어 있습니다. 저자는 단순 모노카르보닐트로파논이 유방암 세포에 대해 세포독성을 나타내기 때문에 트로판 고리가 있는 디카르보닐 커큐민 계열이 중요한 활성을 가질 것이라고 확신합니다.

curcumin 유도체의 라이브러리는 sulfonamides(sulfa 약물 중에서 선택) 1 또는 2 당량과 반응하여 얻어졌습니다(Scheme 46)[437]. 그람 양성균과 그람 음성균에 대한 항균 및 항진균 활성을 평가하였고 좋은 결과를 얻었다.

3,4-디하이드로피리미딘-2(1H)-온 및 커큐민의 티온 유사체(표 3)는 MW 조사하에서 1포트 다성분 고리 축합에 의해 우수한 수율로 합성되었습니다[425]. 항균 및 항산화 연구는 전자의 경우 "보통"이고 후자의 경우 "우수"한 결과로 시험관 내에서 수행되었습니다.

curcumin의 pyrazole 유도체는 curcumin과 소행성 유사 화합물(cyclohexyl bisphenol A)의 구조적 특징을 동일한 분자에 통합하기 위해 준비되었습니다[422]. 이 화합물은 세포 배양 분석에서 세포 내 및 세포 외 아밀로이드에 대해서도 신경 보호적인 것으로 밝혀졌습니다. 또한 쥐 개체 인식 테스트에서 기억력 향상 특성이 있는 것으로 밝혀졌습니다[423].

7.4. α-디카르보닐 모이어티의 부분적 대체

커큐민의 α-디카르보닐 부분을 부분적으로 대체하는 것은 불만족스러운 안정성 문제를 극복하는 데 유용한 것으로 간주되었습니다. 적절하게 치환된 벤즈알데히드와 시클로알칸 [438-440]에서 합성된 일련의 curcumin 모노-카르보닐 유사체. 치환된 시클로펜타논 및 시클로헥사논의 안정성은 시험관 내에서 향상되었습니다. 세포독성 활성은 또한 치환체 전자 효과의 현저한 중요성과 함께 사이클로헥사논에서 더 높았다(도식 47).

아미노카르보닐 커큐민 유사체는 전염증성 사이토카인에 대해 테스트되었으며, 이는 커큐민보다 더 강력한 억제 능력을 나타냅니다.

대칭적인 비스(아릴리덴)케톤은 산 촉매 알돌릭 축합에서 사이클로알카논과 치환된 벤즈알데하이드를 반응시켜 제조되었습니다. 합성된 화합물의 대부분은 시스플라틴에 내성이 있는 세포에서도 난소암 세포 성장을 억제하는 것으로 나타났습니다[441].

여러 합성 아미노카르보닐 커큐민 유사체가 Trichomonas vaginalis("세계에서 가장 흔한 비바이러스성 성병"으로 간주됨)[442];15-diphenylpenta-1,4-diene{ {5}}원,{6}}비스(2-클로로페닐)펜타-1.{9}}디엔{10}}원 및 2,{12}}비스({ {13}}클로로벤질리덴)시클로헥사논은 커큐민보다 낮은 유효 농도에서 유의한 구충 활성을 나타냈습니다.

보다 최근에는 (2E,6E)-2,6-비스(2(트리플루오로메틸)벤질리덴)시클로헥사논을 사용하여 최초의 매우 유망한 결과를 얻었으며, 이는 당뇨병성 상처를 치유하는 것으로 밝혀졌습니다. 마우스[426](표 3).

12가지 커큐민 아미노카보닐 유사체가 합성되어 화학적 안정성이 증가하고 궁극적으로 일부 인간 암세포에 대해 더 나은 항암 활성을 갖는 화합물을 발견했습니다[427]. 그 중 2개(표 3)는 요구 사항을 충족했으며 흑색종 세포에 대해 연속적으로 테스트되어 선택적으로 독성이 나타났습니다428].

4H-피란 헤테로사이클을 포함하는 새로운 커큐미노이드는 프로파노디니트릴 및 치환된 벤젠카브알데히드와 커큐민의 원-포트 축합에 의해 제조되었습니다(Scheme 48)[443]. 결과적으로 α-디카르보닐 부분의 변형은 탄수화물 가수분해 및 이에 따른 식후 고혈당을 담당하는 효소 중 하나인 α-글루코시다아제의 억제를 개선했습니다. 이 기능은 항산화 활성과 함께 당뇨병에 대해 유익한 결과를 가져올 수 있습니다. 특히 일반적인 인간 장내 미생물총에 대한 독성 효과가 관찰되지 않았기 때문입니다.

7.5. 불포화 사슬의 길이 줄이기

커큐민 유사체 5-(3,4-디히드록시페닐)-3-히드록시-1-(2-히드록시페닐)펜타-2,4- diene{8}} 하나는 마우스에서 항염증 활성을 나타냈습니다(표 3)[429]. 동일한 골격을 가진 유사한 화합물이 종양 형성 억제에서 활성 산소 종 상향 조절의 중요성을 확립하는 데 사용되었습니다[444]. 저자에 따르면 이러한 화합물은 부작용이 거의 없는 항암제의 개발에 유망합니다.

유사하지만 더 짧은 화합물인 (Z)-3-히드록시{1}}(2-히드록시페닐)-3-페닐 프로프-2-엔{5}}온을 제조했습니다. 2-히드록시페닐 메틸 케톤 및 벤조일에서 시작

염화물(반응식 49). 생성된 분자는 유방암 MCF{1}} 세포[445], 인간 결장암 세포주[446] 및 인간 골육종 세포[447]에서 선택적 세포독성을 나타냈다.

7.6. 커큐민 구조의 "절반"만 포함된 변형

저자가 레트로-커큐미노이드(retro-curcuminoids)라고 명명한 화합물 계열은 curcumin 구조의 "절반"만 유지하도록 준비되었습니다(Scheme 50). 왜냐하면 -dicarbonyl 부분이 curcumin 부족 안정성에 대한 책임이 있는 것으로 간주되었기 때문입니다[448]. 생성된 화합물은 인간 암 세포주에 대해 적절한 세포독성 활성을 나타내었지만 건강한 세포를 손상시키지는 않았습니다.

합성 아미드 유사체는 항산화 및 항염증 특성을 나타냈다. 비만 유발 마우스에서 간 지방증에 대해 좋은 결과를 테스트했습니다[430](표 3).

커큐민-레스베라트롤 하이브리드 라이브러리는 치환된 신남산의 히드라지드 유도체와 일련의 치환된 벤즈알데히드로부터 시작하여 합성되었습니다[449]. 반응식 51에 예시된 예는 항종양 다중 표적 제제로서 가장 유망한 하이브리드를 나타낸다.

7.7. 감광제

커큐민은 생체적합성이 좋기 때문에 우수한 감광제일 수 있지만 낮은 안정성과 물에 대한 용해도가 낮아 실제 사용에 큰 제약이 있습니다. 양이온 치환체를 갖는 커큐민 유도체를 제조하는 용액을 검색하였다[450](그림 14).

모든 유도체는 pH와 온도에서 높은 안정성을 보였다. 광역학적 특성과 관련하여, 그들은 E.coli의 광역학적 비활성화를 촉진할 수 있었으며, Hexa-양이온 종이 가장 효과적인데, 아마도 높은 친수성 때문일 것입니다.

조직 침투를 증가시키고 최대 흡수를 증가시키기 위해 임시로 합성된 다양한 커큐민 유도체에 대한 비교 연구가 수행되었습니다. 따라서 1,{1}}디페닐-1,3,8,10-운데카테트라엔{6}}디온 및 1,{8}}비스(4'-디메틸아미노페닐){11 }},{12}}헵타디에닐{13}},{14}}디온은 활성 산소종 생성 측면에서 유망한 특성을 나타내므로 광역학 요법에서 효능이 있습니다[431]. 8. 결론

생물학적 활성을 갖는 천연 페놀 및 그 유도체는 현재 및 미래의 많은 응용 분야에서 빠르게 성장하는 연구 주제를 구성합니다. 그들의 구조적 다양성은 천연 페놀의 단점을 극복하기 위한 화학적 변형의 많은 가능성을 제공합니다. 그러나 생체 활성 화합물의 안정성 및 생체 이용률 개선 필요성과 같은 수많은 간행물에서 나온 일부 지침을 제외하고는 생체 내 및 현장 응용 프로그램 최적화의 관점에서 구조적 요구 사항에 대한 그림이 아직 완전하지 않습니다. .