추상적인:

최근 연구에 따르면 plumbagin에는 항염증, 항알레르기, 항균 및 항암 활동이 있습니다. 그러나 플럼바진이 알파-멜라닌 세포 자극 호르몬(-MSH)에 의해 유도된 멜라닌 합성을 억제하여 과색소침착을 방지하는지 여부는 아직 밝혀지지 않았습니다. 이 연구에서 우리는 plumbagin이 B16F10 마우스 흑색종 세포에서 -MSH로 자극된 멜라닌 합성을 상당히 억제한다는 것을 입증했습니다. 멜라닌 합성에 대한 플럼바진의 억제 기전을 이해하기 위해 세포 또는 무세포 티로시나제 활성 분석을 수행하고 멜라닌 생성 관련 유전자 발현을 분석했습니다. 우리는 plumbagin이 미세안구증 관련 전사 인자(MITF), 티로시나제(TYR) 및 티로시나제 관련 단백질 1(TYRP1)을 포함하는 멜라닌 생성과 관련된 전사 기계와 독립적인 티로시나제 활성을 직접 억제한다는 것을 입증했습니다. 우리는 또한 플럼바긴이 스킨케어 화장품을 사용하여 손상될 수 있는 정상 인간 각질세포(HaCaT)와 수정체 상피 세포(B3)에 독성이 있는지 조사했습니다. 놀랍게도 낮은 플럼바진 농도(0.5–1 μM)는 멜라닌 합성 및 티로시나아제 활성을 효과적으로 억제했지만 케라티노사이트, 수정체 상피 세포 및 B16F10 마우스 흑색종 세포에 독성을 일으키지 않아 플럼바진이 피부 적용에 안전함을 시사합니다. 종합하면, 이러한 결과는 색소 침착에 대한 플럼바진의 억제 효과가 피부 미백에 사용되는 스킨 케어 화장품 제형에 사용하기에 적합하고 안전한 성분이 될 수 있음을 시사합니다.

관련 연구에 따르면,담배"생명을 연장하는 기적의 허브"로 알려진 일반적인 허브입니다. 주요 구성 요소는시스타노사이드등의 다양한 효과가 있습니다.산화 방지제, 항염증, 그리고면역 기능 촉진. cistanche와피부 미백cistanche의 항산화 효과에 있습니다배당체. 인간 피부의 멜라닌은 티로신의 산화에 의해 생성됩니다.티로시나아제, 산화 반응에는 산소의 참여가 필요하므로 체내의 산소가 없는 라디칼은 멜라닌 생성에 영향을 미치는 중요한 요인이 됩니다. Cistanche는 산화 방지제인 cistanoside를 함유하고 있으며 신체의 자유 라디칼 생성을 감소시킬 수 있습니다.멜라닌 생성 억제.

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키워드:플럼배진; 멜라닌 생성; 색소 침착; 티로시나아제

1. 소개

멜라닌은 자외선(UV) 방사선 손상으로부터 피부를 보호하는 데 중요한 역할을 하는 표피 멜라닌 세포에서 합성되는 색소 그룹으로 구성됩니다[1]. 멜라닌 생성의 증가 또는 감소인 비정상적인 멜라닌 생성은 흑색종 및 기미 및 주근깨와 같은 색소 침착 장애를 비롯한 여러 피부 질환과 밀접한 관련이 있습니다[2,3]. 멜라닌의 생합성은 자외선 조사, 염증성 사이토카인 및 호르몬 신호를 비롯한 여러 자극에 의해 시작됩니다. 구체적으로, UV에 노출된 각질세포에서 방출되는 -멜라닌세포 자극 호르몬(-MSH)은 cAMP-PKA-CREB(cyclic adenosine monophosphate-protein kinase A-cAMP 반응 요소 결합 단백질) 축을 활성화시켜 표피 멜라닌세포에서 멜라닌 생합성을 자극할 수 있습니다[3] . 활성화된 cAMP-PKA-CREB 축은 MITF(소안구증 관련 전사 인자)를 암호화하는 mRNA를 증가시킵니다. MITF는 멜라닌 세포에서 -MSH 자극 시 티로시나제(TYR), 티로시나제 관련 단백질 2(TYRP1) 및 티로시나제 관련 단백질 2(TYRP2)의 유전자 발현을 증가시킵니다[3,4]. 또한, MAPK(mitogen-activated protein kinase), ERK(extracellular response kinase) 및 AKT를 포함하여 세포 성장을 조절하는 많은 신호 전달 경로는 MITF 안정성 및 활성을 조절하여 멜라닌 생성에 필수적입니다[5].

효소 티로시나아제는 다기능 구리 함유 산화효소로 L-티로신이 L-디하이드록시페닐알라닌(L-DOPA)으로 수산화되고 L-DOPA가 o-퀴논(도파퀴논)으로 산화되는 반응을 촉매함으로써 멜라닌 생합성에 필수적인 역할을 합니다. ) [5,6]. 따라서 일부 tyrosinase 억제제는 멜라닌 생합성을 억제하기도 하며, 여기에는 resveratrol, arbutin 및 honokiol이 포함되며 모두 피부 미백 화장품에 사용되었습니다[7].

Plumbagin은 단순한 하이드록실-나프토퀴논으로, 식물의 Plumbago 속의 뿌리에서 처음 추출되었으며 놀라운 약효가 있는 것으로 나타났습니다[8]. plumbagin의 항염증, 항암, 항알레르기, 항균 활성이 보고되었다[8,9]. 실제로, 플럼바긴이 토포이소머라제-II를 억제함으로써 호중구 활성화, 혈관신생 및 콜라게나제 발현을 억제한다는 보고가 있어, 류마티스 관절염 치료에서 플럼바진의 잠재적인 약물 사용을 시사합니다[10]. 또한 여러 보고서에 따르면 플럼바긴은 유방암[11], 전립선[12], 난소[13], 폐[14], 피부암[15], 간암 등 여러 유형의 암에서 항암 활성을 나타냅니다. [16]. 플럼바진이 다양한 인간 질병 치료에 치료적 개입으로 유용할 수 있다는 것이 분명해지고 있지만, 과색소침착과 관련된 멜라닌 생성에 대한 플럼바진의 억제 효과는 보고된 적이 없습니다.

본 연구에서는 -MSH에 의해 자극된 멜라닌 생성에 대한 plumbagin의 억제 효과를 평가하였다. 여기서 우리는 plumbagin이 티로시나제 활성을 억제함으로써 B16F10 마우스 흑색종 세포에서 -MSH로 유도된 멜라닌 생합성을 상당히 억제하지만 멜라닌 생성과 관련된 MITF 매개 유전자 발현을 억제하지 않는다는 것을 보여줍니다.

2. 결과

2.1. B16F10 마우스 흑색종 세포에서 Plumbagin의 화학구조 및 세포독성 효과

plumbagin의 항 멜라닌 생성 효과를 연구하기 전에 먼저 멜라닌 생성 B16F10 마우스 흑색 종 세포에서 독성을 평가했습니다. plumbagin의 화학 구조는 그림 1A에 나와 있습니다. 5 μM 미만의 plumbagin 농도가 B16F10 세포의 세포 생존력에 영향을 미치지 않는 세포 독성 분석 결과는 그림 1B에 나와 있습니다.

2.2. Plumbagin은 B16F10 마우스 흑색종 세포에서 -MSH로 유도된 멜라닌 합성을 억제합니다

우리는 다음으로 B16F10 세포에서 멜라닌 세포 자극 호르몬(-MSH) 유도 멜라닌 합성에 대한 plumbagin의 억제 효과를 조사했습니다. 우리는 plumbagin이 B16F10 세포의 배양 배지에서 -MSH로 유발된 멜라닌 축적을 강력하게 억제한다는 것을 입증했습니다(그림 2A). -MSH로 유도된 멜라닌 합성에 대한 플럼바진의 억제 효과를 확인하기 위해 -MSH로 자극된 B16F10 세포에서 플럼바진의 존재 유무에 따른 세포외 또는 세포내 멜라닌 함량을 측정하였다. 그림 2B 및 C는 plumbagin이 세포외 및 세포내 멜라닌 함량을 유의하게 감소시킨다는 것을 보여줍니다.

2.3. Plumbagin은 MSH로 유도된 멜라닌 생성 유전자 발현 및 신호 전달 캐스케이드를 조절하지 않습니다.

Microphthalmia-associated transcription factor (MITF)는 -MSH-PKA-CREB 축을 통해 멜라닌 생성 관련 유전자 발현을 조절하는 필수 전사 인자이기 때문에 plumbagin이 멜라닌 생성과 관련된 MITF 매개 유전자 발현을 조절할 수 있는지 조사했습니다. 먼저, -MSH 자극 하에서 MITF, TYR(tyrosinase) 및 TYRP1(tyrosinase-related protein 1)에 대한 최대 멜라닌 생성 유전자 발현 시점을 결정하였다. MITF는 2시간 동안 -MSH 처리 후 강력하게 상향 조절됩니다(그림 3A). TYR 및 TYRP1은 48시간의 -MSH 처리 후 극적으로 상향조절되었습니다(그림 3A). MITF 및 티로시나아제 단백질 수준은 -MSH 처리에 대한 반응으로 증가했으며 플럼바긴 처리에 의해 억제되지 않았습니다(그림 3B). 일관되게, plumbagin은 -MSH 자극 후 MITF, TYR 및 TYRP1 mRNA 수준을 억제하지 않았으며, 이는 plumbagin이 B16F10 세포에서 멜라닌 생성 유전자 발현과 관련된 전사 기계를 조절하지 않는다는 것을 시사합니다(그림 3C). AKT, ERK1/2 및 CREB(멜라닌 생성을 조절하는 주요 신호 전달 캐스케이드)의 인산화 및 활성화가 멜라닌 생성에 필요하기 때문에 [3], 우리는 플럼바진이 이러한 멜라닌 생성 관련 신호 전달 경로를 조절하는지 여부를 추가로 조사했습니다. 그림 3D에 설명된 우리의 결과는 plumbagin이 -MSH 처리 후 AKT, ERK1/2 또는 CREB 신호를 변경하지 않는다는 것을 보여줍니다.

2.4. Plumbagin은 Tyrosinase 활성을 억제합니다.

티로시나제를 직접 또는 간접적으로 억제하는 천연물이 피부 미백 화장품 개발에 유용할 수 있기 때문에 다음으로 타이로시나제 효소 활성에 대한 플럼바긴의 억제 효과를 조사하였다. 이 연구에서 우리는 plumbagin이 B16F10 세포에서 -MSH로 유도된 세포 티로시나제 효소 활성을 상당히 억제한다는 것을 입증했습니다(그림 4A). plumbagin이 티로시나제 활성을 직접적으로 또는 간접적으로 억제하는지 여부를 이해하기 위해 무세포 티로시나제 활성을 측정했습니다. Plumbagin은 버섯 유래 티로시나아제의 L-DOPA 산화 활성도 강력하게 억제하며, 이는 플럼바진이 티로시나아제 활성을 직접 억제하여 멜라닌 생성을 억제함을 시사합니다(그림 4B). 또한, DPPH(1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl(DPPH) 분석을 사용한 라디칼 소거 활동의 현저한 증가는 0.1 ~ 5mg/mL. 결과적으로, 5mg/mL의 플럼바긴은 0.1mg/mL의 비타민 C와 유사한 라디칼 소거 활성 효과를 나타냈습니다(그림 4C).

2.5. Plumbagin은 정상적인 각질 세포와 수정체 상피 세포에서 독성이 없습니다.

스킨크림과 같은 화장품은 외용이고 세포독성이 피부 트러블을 유발할 수 있기 때문에 플럼바진이 정상각화세포(HaCaT)와 수정체상피세포(B3)에 독성이 있는지, 피부 미백 발달에 도움이 될 수 있는지 추가로 조사했다. 화장품. 결과적으로 우리는 낮은 plumbagin 농도(1–5 μM)가 HaCaT 및 B3 세포에 독성을 일으키지 않지만 멜라닌 합성 억제에 효과적이라는 것을 발견했습니다(그림 5A). 또한 플럼바긴은 DNA 손상 관련 H2AX를 유도하지 않았고 HaCaT 및 B3 세포에서 세포 사멸 관련 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제(PARP) 및 카스파제-3 단백질을 감소시키지 않았습니다(그림 5B). 피부 독성을 나타내지 않고 피부 미백 제품에 사용할 수 있습니다.

3. 토론

Plumbagin은 식물 유래 2차 대사산물이며 항염증, 항암, 항알레르기 및 항균 활성을 포함한 여러 생물학적 기능을 나타냅니다[8,9]. 그러나 플럼바진이 과색소침착 및 흑색종과 관련된 멜라닌 생성에 억제 효과가 있는지는 알려지지 않았습니다. 본 연구에서는 플럼바진이 B16F10 흑색종 세포의 멜라닌 생성을 강력하게 억제함을 입증하였으며, 플럼바진의 항염증, 항알레르기, 항균, 항멜라닌 생성 활성을 기반으로 한 스킨케어 화장품 개발의 기회를 제공할 수 있을 것입니다.

멜라닌 생성의 상향 조절은 혈액 및 종양 조직에서 과발현된 티로시나제 수준을 갖는 악성 흑색종에서 종종 관찰되기 때문에 멜라닌 생성이 악성 흑색종의 화학 요법에 대한 잠재적인 표적임이 명백합니다[1]. 현재 연구에서 우리는 plumbagin이 멜라닌 생성과 관련된 전사 기계와 독립적으로 티로시나제 활성을 직접적으로 억제한다는 것을 발견했습니다(그림 6). 따라서, 우리의 결과는 plumbagin이 악성 흑색종 관리를 위한 예방 및 치료 전략의 잠재적 구성 요소일 수 있음을 시사합니다. 실제로, 흑색종 치료에 대한 플럼바긴의 항흑색종, 화학감작 및 방사선감작 효과가 보고되었습니다[17-21].

플럼바진의 항암 및 항염증 효과를 다룬 이전 연구에서는 약 5–10 µM의 플럼바진(본 연구에서 사용된 농도보다 높음)이 체외 모델에 사용되었습니다[17,22 ,23]. 따라서 스킨케어 화장품에 의해 손상될 수 있는 정상각화세포(HaCaT)와 수정체상피세포(B3)를 포함한 증식세포에서 플럼바진의 독성 영향을 조사하였다. 우리의 결과는 낮은 농도, 약 0.5–1 μM의 plumbagin이 정상적인 각질 세포와 수정체 상피 세포에 독성이 없지만 티로시나제 활성과 멜라닌 합성을 감소시키기에 충분히 효과적이라는 것을 보여주었습니다. 또한 플럼바긴이 피부 미백제로 잘 알려진 1mM 알부틴이나 0.2mM 코직산보다 멜라닌 생성을 더 효과적으로 억제한다는 사실도 발견했습니다. 이러한 결과는 플럼바진이 미백화장품 개발의 성분으로 사용하기에 안전함을 시사한다.

4. 재료 및 방법

4.1. 시약 및 항체

4.2. 세포 배양 및 세포 생존능 분석

4.3. 면역 블로팅

배양된 세포는 1% IGEPAL(octylphenoxypolyethoxyethanol), 150mM NaCl, 50mM Tris-HCl(pH 7.9), 10mM NaF 및 프로테아제 억제제 칵테일을 용해 완충액에서 사용하여 용해되었습니다. SDS-PAGE(sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis)를 통해 단백질 시료를 분리한 후, 분리된 단백질을 polyvinylidene difluoride(PVDF) 막(Millipore, Billerica, MA, USA)으로 옮겼다. 멤브레인은 4oC에서 1차 항체(1:1000)와 밤새 배양한 다음 HRP가 접합된 2차 항체(1:10,000)와 실온에서 1시간 동안 배양했습니다. ECL Prime 키트(GE Healthcare, Pittsburgh, PA, USA)를 사용하여 단백질을 시각화했습니다.

4.4. 세포내 및 세포외 멜라닌 함량 측정

멜라닌 함량은 이전에 설명한 방법을 약간 수정하여 결정하고 정량화했습니다[2,24]. 멜라닌 함량 분석을 위해 B16F10 세포를 10% 태아 소 혈청을 포함하는 페놀 레드가 없는 DMEM에서 배양했습니다. B16F10 세포를 플럼바긴의 부재 또는 존재 하에 -MSH 처리와 함께 3일 또는 4일 동안 배양하였다. 배양된 세포 또는 배지를 수확하고 펠렛을 10% DMSO를 함유한 1N NaOH에 80℃에서 1시간 동안 용해시켰다. 멜라닌 함량은 흡광도 판독기를 사용하여 475nm(OD475)에서 측정한 다음 멜라닌 함량을 세포 단백질 농도로 정규화했습니다.

4.5. RNA 분리 및 정량적 RT-PCR

4.6. 세포 티로시나제 활성 분석

세포 티로시나제 활성은 수정된 이전에 기술된 방법을 사용하여 결정되었다[25,26]. 배양된 B16F10 세포를 플럼바긴의 부재 또는 존재 하에 -MSH와 함께 인큐베이션한 다음, 세포를 세척하고 1% 데옥시콜산나트륨 및 0.5% 트리톤 X{{8} }. 단백질 농도를 결정한 후, 단백질 50 μg을 2.0mM L-DOPA 및 0.1M PBS(pH 6.8)와 함께 37℃에서 1시간 동안 배양하였다. L-DOPA의 산화는 흡광도 판독기를 사용하여 475nm(OD475)에서 측정되었습니다. 활성은 다음 공식을 사용하여 측정되었습니다: 티로시나제 활성(백분율) =(시료의 OD475/대조군의 OD475) × 100.

4.7. 무세포 티로시나아제 활성 분석

4.8. DPPH 라디칼 소거 활성 검정

4.9. 통계 분석

5. 결론

참조

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